de presse R e v u e

R evue
de presse
Les cardiomyocytes
capables
de se régénérer
n croyait que les cellules contracO
tiles du cœur ainsi que les vaisseaux
coronaires étaient incapables de se régénérer. Des suspicions sur la régénération
cardiaque existaient déjà, car des malades
porteurs de cardiomyopathies sévères
pouvaient évoluer vers une amélioration
fonctionnelle et hémodynamique, leur
permettant ainsi de sortir des listes d’attente pour une transplantation cardiaque.
Une étude immunopathologique a été réalisée au New York Medical College, portant sur 8 malades ayant bénéficié d’une
transplantation cardiaque et décédés entre
4 et 552 jours après la greffe. Les receveurs (tous des hommes) avaient reçu des
greffons provenant de femmes. Des
recherches du chromosome Y ont été réalisées sur des échantillons des oreillettes
et des ventricules du cœur greffé, ainsi que
sur les oreillettes de celui du receveur. Les
résultats ont été surprenants, car des cellules portant le chromosome Y ont été
trouvées dans le myocarde ainsi que dans
la paroi des artères coronaires et capillaires de tous les cœurs greffés. Les cellules des receveurs représentaient 10 à
20 % de l’ensemble, tant dans le muscle
cardiaque lui-même que dans les artérioles et capillaires environnants. Grâce à
des marqueurs, il a été possible de démontrer qu’il s’agissait de précurseurs de
cellules cardiaques contractiles (myocytes) ou d’angioblastes.
Des questions demeurent quant à l’origine des cellules : ces cellules souches se
développent-elles localement à partir de
résidus du cœur du malade, arrivent-elles
par le sang à partir de la moelle osseuse,
ou font-elles partie du contingent des
cellules hématopoïétiques circulantes ?
Le fameux dogme selon lequel les cellules contractiles du cœur ne peuvent
se régénérer est sur le point de tomber,
car les cellules souches de la personne
greffée peuvent coloniser le nouveau
cœur, se mêlant à celles du donneur et
constituant ainsi une “chimère”.
J.C. Chachques
Quaini F, Urbanek K, Beltrami AP et al. Chimerism
of the transplanted heart. N Engl J Med 2002 ; 346 :
5-15.
ICOS-B7RP-1 :
une nouvelle cible
pour l’induction
de tolérance
activation complète des lymphoL’
cytes T nécessite l’intervention de
plusieurs signaux de nature différente. Le
signal 1 est donné par la reconnaissance
de l’antigène présenté par les molécules
d’histocompatibilité au récepteur T. Le
signal 2, appelé signal de costimulation,
vient de la liaison de ligands et de leurs
récepteurs situés sur la cellule présentant
l’antigène et sur le lymphocyte T. Enfin,
le signal 3 est un signal de prolifération
qui vient de la liaison des cytokines à
leurs récepteurs. Le blocage des signaux
de costimulation a un intérêt tout particulier en transplantation, car il pourrait
permettre l’obtention d’un état de tolérance immunitaire. Les couples ligandrécepteurs de costimulation les plus étudiés sont B7-CD28 et CD40-CD154.
Leur blocage permet en effet de prolonger la survie des greffons dans certains
modèles animaux. Cependant, le blocage
de B7-CD28 et de CD40-CD154 ne
permet pas toujours d’induire un état de
tolérance complet, suggérant que d’autres
ligands sont impliqués dans la costimulation. Cela semble être le cas pour
le couple de ligand-récepteur ICOSB7RP-1, qui paraît avoir un rôle déterminant dans la réaction d’allogreffe, et
dont le blocage pourrait permettre d’induire un état de tolérance immunitaire.
La molécule de coactivation ICOS est
présente à la surface des lymphocytes T
activés et se lie à B7RP-1, localisé sur les
cellules présentant l’antigène. Dans une
étude récente, Özkaynak et al. ont montré que l’expression d’ICOS à la surface
des lymphocytes augmente au cours du
rejet de cœur chez la souris. De plus, le
blocage de la liaison d’ICOS à son ligand
par un anticorps monoclonal ou par la
molécule de fusion ICOS-Ig prolonge de
façon significative la survie du greffon
cardiaque. Ce traitement diminue non
35
seulement l’infiltration du greffon par les
cellules CD4 et CD8, les macrophages et
les cellules exprimant le récepteur de
l’IL-2 de l’hôte, mais aussi la sécrétion
de cytokines et de chémokines impliquées dans la réaction de rejet. Par
ailleurs, le traitement des souris par l’association d’un anticorps anti-CD154 et
de l’anticorps anti-ICOS permet la survie prolongée d’une allogreffe de cœur
sans survenue de rejet chronique, contrairement au traitement par anti-CD154, où
un rejet chronique se développe 30 jours
après la transplantation. Enfin, un traitement de quelques jours par l’association
d’anticorps anti-ICOS et ciclosporine
permet la survie prolongée de greffons
cardiaques à plus de 100 jours sans
survenue de lésions de rejet chronique.
Cette étude montre que le blocage
simultané de plusieurs molécules de
costimulation permet d’obtenir la survie
prolongée d’allogreffe cardiaque sans
rejet chronique chez la souris, et fait
du couple ICOS-B7RP-1 une nouvelle
cible pour l’induction de tolérance
immunitaire.
E. Morelon
Özkaynak E. et al. Importance of ICOS-B7RP-1
costimulation in acute and chronic allograft rejection. Nature Immunol 2001 ; 2, 7 : 591-6.
Profil d’absorption
de la ciclosporine
en microémulsion (Néoral®)
durant les deux premières
semaines après transplantation
rénale
es caractéristiques pharmacologiques
L
des traitements immunosuppresseurs
sont des données indispensables pour le
suivi et l’adaptation de ces traitements,
en particulier pour les médicaments ayant
un faible index thérapeutique (rapport
dose efficace/dose toxique), comme la
ciclosporine. L’étalon pour les mesures
pharmacocinétiques est l’aire sous la
courbe (ASC), mais celle-ci est de réalisation pratique difficile en raison des
contraintes imposées aux patients. D’un
autre côté, les concentrations résiduelles
Le Courrier de la Transplantation - Volume II - n o 1 - janvier-février-mars 2002
R evue
de presse
ne reflètent qu’imparfaitement l’ASC.
Enfin, il existe de forts arguments montrant que les concentrations obtenues
durant la période précoce après la transplantation sont importantes pour le devenir clinique.
Les auteurs rapportent l’expérience de six
centres de transplantation canadiens.
Dans ces centres, une pharmacocinétique
complète (8 points) a été réalisée chez
16 patients. Les temps des prélèvements
étaient C0 (avant la prise de médicament), puis 1, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8 et 12 heures
après la prise. Cette mesure a été réalisée
à J3, J7 et J14 après la transplantation.
Il n’existe qu’une corrélation faible (r2 à
0,5) entre les C0 et l’ASC entre 0 et 12
heures (ASC[0-12]). En revanche, une
AUC abrégée entre 0 et 4 heures après la
prise ([ASC[0-4]) est bien corrélée à
l’ASC[0-12] (coefficients de corrélation
supérieurs à 0,9 à J7 et J14).
Aucune mesure isolée ne permet d’obtenir un coefficient supérieur à 0,9. Cependant, le C2 permet une corrélation
correcte avec l’ASC[0-12] avec un coefficient supérieur à 0,80. Les corrélations
cliniques montrent qu’une ASC[0-4] supérieure à 4 500 µg.h.l-1 ou un C2 supérieur
à 1 500 µgl-1 sont associés à une diminution significative de survenue d’un épisode de rejet aigu (pour le C2 à J7, sensibilité 100 %, spécificité 75 %, valeur
prédictive positive 58 % et valeur prédictive négative 100 %). Il n’existe pas de
corrélation avec l’exposition à la ciclosporine et le risque de néphrotoxicité.
Ces résultats montrent que le C0 n’est
qu’un piètre marqueur pharmacocinétique
et clinique. L’utilisation d’un marqueur
unique tel que le C2 en période précoce
après la transplantation améliore nettement
le rôle des données pharmacocinétiques
pour l’optimisation des résultats cliniques
après transplantation rénale.
E. Thervet
Canadian Neoral® Renal Transplantation Study
Group. Absorption profiling of cyclosporine microemulsion (Neoral®) during the first 2 weeks after renal
transplantation. Transplantation 2001 ; 72 : 1024-32.
Régression complète
d’un syndrome
lymphoprolifératif
post-transplantation
en utilisant des cellules T
cytotoxiques spécifiques
du virus Epstein-Barr
partiellement HLA-compatibles
es lymphomes après transplantation
L
d’organe sont des complications rares
mais gravissimes qui peuvent survenir
précocement après la transplantation. Ces
lymphomes précoces sont souvent associés à une réplication du virus EpsteinBarr (EBV) qui infecte plus de 90 % de
la population adulte. Les traitements de
ces syndromes sont variables. Les traitements curatifs comprennent une baisse,
voire un arrêt si possible de l’immunosuppression, une chimiothérapie et/ou
une radiothérapie ou, plus récemment,
l’utilisation d’anticorps monoclonaux
anti-lymphocytes B.
L’utilisation d’une thérapie cellulaire
comportant des lymphocytes T cytotoxiques du receveur ou du donneur a
été rapportée. En ce qui concerne les
lymphocytes du donneur, ces essais se
heurtent à l’impossibilité d’obtenir ces
cellules en cas de donneur cadavérique.
D’un autre côté, pour le receveur, la lymphopénie fréquente observée après transplantation rend aléatoire le recueil d’un
nombre suffisant de lymphocytes après la
greffe.
Les auteurs rapportent l’observation
d’un enfant âgé de 9 mois ayant reçu une
transplantation intestinale et hépatique
combinée en raison d’une maladie de
Hirschsprung. Il développe 9 mois après la
transplantation un syndrome lymphoprolifératif ganglionnaire. Les marqueurs pour
les ARN du virus EBV (EBER) sont positifs par hybridation in situ. À partir d’une
banque de lignées de cellules T cytotoxiques (CTL) EBV spécifiques obtenues
à partir de donneurs de sang, les auteurs ont
choisi la lignée la plus proche du receveur
en termes de compatibilité HLA. Après perfusion de ces cellules (106/kg), ils notent,
au bout d’une semaine, une régression du
syndrome tumoral associée à la disparition
36
de la réplication virale dans le sang périphérique. Cette perfusion ne s’est accompagnée d’aucune toxicité décelable.
Ce premier résultat est encourageant en
ce qui concerne l’utilisation d’une thérapie cellulaire pour le traitement des syndromes lymphoprolifératifs EBV induits
après transplantation, en évitant l’écueil
du recueil difficile de la population cellulaire chez le donneur ou le receveur.
E. Thervet
Haque T et al. Complete regression of posttransplant
lymphoproliferative disease using partially HLAmatched Epstein-Barr virus-specific cytotoxic T cells.
Transplantation 2001 ; 72 : 1399-402.
Le GM-CSF et l’IL-2
induisent une immunité
cellulaire spécifique
et permettent
une protection contre
les désordres lymphoprolifératifs
du virus Epstein-Barr
es lymphomes observés à la période
L
précoce après transplantation d’organe ou après greffe de moelle sont souvent induits par le virus Epstein-Barr
(EBV). La compréhension des mécanismes de surveillance immunologique
et de contrôle de l’infection à EBV est
donc importante pour mieux prendre en
charge cette complication.
Les auteurs utilisent un modèle de tumeur
humaine induite chez la souris. Des souris présentant un déficit immunitaire combiné sévère (souris SCID) ont été greffées
avec des lymphocytes humains provenant
de donneurs EBV séropositifs. Les souris
ont alors développé un syndrome lymphoprolifératif de cellules humaines B qui
ressemble à un syndrome prolifératif posttransplantation (PTLD). Grâce à ce
modèle, les auteurs ont pu disséquer les
intervenants de la réponse immunitaire et
le rôle des différentes sous-populations.
L’administration d’IL-2 à faible dose prévient la survenue d’un PTLD chez 100 %
des souris. Après déplétion des cellules
natural killer (NK), l’injection d’IL-2 ou
de GM-CSF ne prévient plus le PTLD.
Le Courrier de la Transplantation - Volume II - n o 1 - janvier-février-mars 2002
R evue
de presse
L’association de ces deux cytokines
retarde le développement du PTLD
même en cas de déplétion des cellules
NK. En déplétant les différentes souspopulations cellulaires, les auteurs montrent que les cellules NK, les cellules T
CD8+ et les monocytes interviennent
dans l’action protectrice de l’IL-2 et du
GM-CSF. Le traitement par IL-2 et GMCSF entraîne l’expansion d’une popula-
N OUVELLES
tion de lymphocytes CD3+ CD8+ qui se
fixent spécifiquement sur des tétramères
HLA complexés avec des peptides dérivés de l’EBV.
IL-2 à faible dose et GM-CSF ouvre la
voie à de nouvelles avancées thérapeutiques pour cette complication grave survenant après transplantation.
E. Thervet
Cette étude montre que les cellules
CD8+, ce qui était déjà connu, mais aussi
les cellules NK sont nécessaires à l’immunosurveillance des infections à EBV.
De plus, l’efficacité de la combinaison
Baiocchi RA et al. GM-CSF and IL-2 induce specific cellular immunity and provide protection against
Epstein-Barr virus lymphoproliferative disorder.
J Clin Invest 2001; 108 : 887-94.
D E L’ I N D U S T R I E P H A R M AC E U T I Q U E
Communiqués des conférences de presse, symposiums, manifestations organisés par l’industrie pharmaceutique
Nouvel engagement
de Roche-Pharma
Roche-Pharma a annoncé, le 6 décembre
2001, qu’elle allait renouveler son soutien à la Roche Organ Transplantation
Research Foundation (ROTRF) pour trois
ans, soit jusqu’en 2006. La dotation
annuelle de cinq millions de francs
suisses à cette fondation indépendante de
recherche avait été instituée en 1998 pour
une période initiale de cinq ans. Cette
extension témoigne d’un engagement à
long terme en matière de recherche,
visant à améliorer la vie quotidienne des
milliers de patients bénéficiant chaque
année d’une greffe d’organe.
La ROTRF est un organisme autonome à
but non lucratif ayant pour vocation de
soutenir directement des projets de
recherche innovants en attirant des chercheurs aux idées scientifiques novatrices,
dans le but de pourvoir à des besoins
médicaux non satisfaits dans le domaine
des greffes d’organes solides.
Le Pr P. Halloran, président du conseil
d’administration de la fondation, a
déclaré : “Nous sommes profondément
reconnaissants à Roche d’avoir réaffirmé
son engagement en faveur de la fondation. Grâce à cette nouvelle dotation, la
ROTRF va pouvoir continuer à financer
et promouvoir des travaux de recherche
dans de nombreux pays, pour le plus
grand bénéfice des patients greffés. De
plus, les connaissances générées par
cette recherche spécifique auront des
retombées favorables sur les travaux
menés dans d’autres disciplines”.
W.M. Burns, chef de la division Pharma
de Roche, a ajouté : “Roche a été très
impressionnée par l’envergure des études
financées par la ROTRF, et sa décision
de prolonger son soutien à la fondation
témoigne de son engagement en faveur
des patients greffés. Nous sommes fiers
de notre association avec cette remarquable fondation”.
À ce jour, Nantes (trois fois) et Bordeaux
(une fois) ont déjà fait partie des lauréats. !
A genda-congrès
! American Transplant Congress 2002
! XIXe Congrès de “The Transplanta-
du 26 avril au 1 mai 2002, Washington,
États-Unis
Renseignements : Meeting office, 17000,
Commerce Parkway, Suite C, Mt Laurel,
NJ, 08054 États-Unis
Tél. : 856 439 0880
Fax : 856 439 1972
E-mail : [email protected]
tion Society”, du 25 au 30 août 2002,
Miami, États-Unis
Renseignements : Central Business
Office, The Transplantation Society, 205,
Viger Avenue West, suite 201, Montreal,
QC, Canada H2Z 1G2
Tél. : 514 874 1998
Fax : 514 874 1580
er
37
E-mail : [email protected]
http://www.TxMiami2002.com
! Congrès de la Société francophone
de transplantation, du 24 au 27 octobre
2002, Montréal, Canada
Renseignements :
http://www.SocfrancoTx2002.com
Le Courrier de la Transplantation - Volume II - n o 1 - janvier-février-mars 2002