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80 | La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XII - n° 3 - mai-juin 2009
DOSSIER THÉMATIQUE
Foie métabolique
L
a stéatose hépatique non alcoolique, ou
non alcoholic fatty liver disease (NAFLD) dans
le vocabulaire anglo-saxon, est devenue une
cause très fréquente de maladie chronique du foie
compte tenu de la prévalence croissante du surpoids
et de l’obésité dans le monde. Survenant le plus
souvent chez des malades souffrant de syndrome
métabolique en dehors de toute consommation
excessive d’alcool, la stéatose non alcoolique,
également appelée stéatopathie dysmétabolique,
est désormais considérée comme la manifestation
de ce syndrome. Elle existe principalement sous
deux formes : la stéatose pure, souvent bénigne, et
la stéatohépatite, ou nonalcoholic steatohepatitis
(NASH), qui est une cause de plus en plus fréquente
de fi brose, de cirrhose et d’hépatocarcinome. En
pratique clinique, il est important de diagnostiquer
les malades à risque de stéatose dysmétabolique, et
plus encore de distinguer les patients ayant une stéa-
tose simple de ceux ayant une stéatohépatite avec
des lésions de fi brose qui conditionnent le pronostic.
Le diagnostic de stéatopathie dysmétabolique ainsi
que l’évaluation de sa sévérité sont histologiques
et reposent donc sur la biopsie du foie. Toutefois,
cet examen est invasif et onéreux, ce qui justifi e la
recherche de méthodes diagnostiques non invasives.
Celles-ci n’ont pas la précision d’une analyse histo-
logique, mais pourraient aider à mieux sélectionner
les patients candidats à la biopsie.
Pourquoi faire le diagnostic
de stéatopathie métabolique ?
La NAFLD occupe une place de plus en plus impor-
tante dans l’activité des services d’hépatogastro-
entérologie, en raison de la forte augmentation du
nombre de sujets obèses au cours des vingt dernières
années et de la mise en évidence du rôle délétère du
syndrome d’insulinorésistance sur les tissus périphé-
riques, dont le foie. Elle est devenue, dans certains
pays occidentalisés, la première cause de maladie
chronique du foie. Aux États-Unis, sa prévalence est
estimée entre 20 et 30 % dans la population géné-
rale, avec une prévalence de la NASH évaluée à 5 %
(1). Elle est également en augmentation chez l’enfant
et chez l’adolescent. Chez les patients ayant une
surcharge pondérale modérée ou sévère, la préva-
lence de la NASH histologiquement prouvée serait de
42 %. Dans une série de 195 patients obèses, Abrams
et al. ont montré que la prévalence de la NASH était
de 36,4 % et que, parmi ces derniers patients, 12 %
avaient des lésions de fi brose sévère (2).
Fréquemment associée à une insulinorésistance indé-
pendamment du surpoids, la stéatose hépatique non
alcoolique est considérée comme la manifestation
hépatique du syndrome métabolique. Celui-ci est
défi ni par l’association d’une obésité centrale, d’une
hypertension artérielle, d’une hypertriglycéridémie,
d’un HDL-cholestérol bas et d’une intolérance au
glucose, voire d’un diabète de type 2 (tableau). Le
syndrome métabolique touche environ 25 % de la
population aux États-Unis, avec des chiffres presque
similaires en France selon l’âge, le sexe et l’origine
géographique.
Alors que la stéatose pure est une lésion bénigne, son
association à des lésions infl ammatoires, défi nissant
la NASH, peut évoluer vers la cirrhose dans 10 à
15 % des cas, avec un risque de complications, et
en particulier d’hépatocarcinome. Plusieurs études
épidémiologiques ont suggéré un lien entre insuli-
norésistance, cirrhose et carcinome hépatocellu-
Stéatohépatite métabolique :
comment la diagnostiquer ?
How to diagnose the nonalcoholic fatty liver disease?
Maud Lemoine, Lawrence Serfaty*
* Service d’hépatologie, hôpital Saint-
Antoine, Paris.

La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XII - n° 3 - mai-juin 2009 | 81
Points forts
La stéatose hépatique non alcoolique, ou stéatopathie dysmétabolique, existe sous deux formes : la stéa- »
tose simple, d’évolution bénigne, et la stéatohépatite (NASH), qui peut se compliquer d’une fibrose, d’une
cirrhose et d’un cancer.
Seule la biopsie hépatique permet de distinguer les patients ayant des lésions de stéatohépatite de »
ceux ayant une stéatose simple. Il n’existe pas encore de recommandations quant à ses indications. Elle
paraît justifiée en l’absence d’amélioration des anomalies biologiques hépatiques malgré les mesures
hygiénodiététiques et le contrôle des perturbations métaboliques.
La place des tests non invasifs (élastométrie hépatique, NashTest »
®
et FibroTest
®
) pour le diagnostic et
l’évaluation de la sévérité de la stéatohépatite reste à définir.
Mots-clés
Stéatopathie
dysmétabolique
Biopsie hépatique
Marqueurs non
invasifs de fi brose
Keywords
Nonalcoholic fatty liver
disease
Liver biopsy
Non invasive markers
laire. La prévalence du carcinome hépatocellulaire
est plus élevée chez les patients obèses et chez
les diabétiques de type 2 que dans la population
générale. Plusieurs études ont également montré
que les patients ayant une NASH avaient un taux
de survie plus faible (3). Le travail de Ong et al.
basé sur les données de la NHANES III a montré
une mortalité globale et une mortalité d’origine
hépatique plus élevées chez les patients ayant une
stéatopathie dysmétabolique que chez ceux n’ayant
pas de maladie du foie (4). Aussi, l’indication de
transplantation hépatique pour cirrhose d’origine
dysmétabolique est en augmentation en France et
aux États-Unis (10 % des indications de transplan-
tation aux États-Unis).
Au regard des données épidémiologiques et des
risques évolutifs liés à cette hépatopathie, poser
le diagnostic de NAFLD, et en particulier celui de
NASH, est important en termes de santé publique. Ce
diagnostic permet la mise en œuvre de règles hygié-
nodiététiques et thérapeutiques pour le contrôle
non seulement de la maladie hépatique mais aussi
des comorbidités qui lui sont associées.
Quand doit être évoqué
le diagnostic ?
Le diagnostic est le plus souvent posé à l’occasion de
l’exploration d’anomalies chroniques de la biologie
hépatique, ou lors de la découverte fortuite d’une
hépatomégalie hyperéchogène chez des patients
ayant un surpoids ou un authentique syndrome méta-
bolique sans consommation excessive d’alcool et sans
autres causes de maladie chronique du foie. En dehors
de la cirrhose, aucun symptôme n’est relevé, l’hépa-
tomégalie est inconstante et les seules anomalies
cliniques sont en général celles du syndrome méta-
bolique (HTA, obésité abdominale). Bien plus que le
surpoids estimé par l’indice de masse corporelle, c’est
l’épaisseur de la graisse abdominale, métabolique-
ment active, qui doit sensibiliser le clinicien.
D’un point de vue biologique, le diagnostic doit être
évoqué devant des anomalies persistantes des tests
hépatiques, après avoir éliminé toutes les autres
causes d’hépatopathie chronique, en particulier
si ces anomalies sont associées à des troubles du
métabolisme glucidique et/ou lipidique et/ou à une
insulinorésistance. Il s’agit le plus souvent d’une
augmentation modérée des transaminases et/ou
d’une élévation isolée de la γGT.
Dans une étude prospective française incluant
272 patients ayant une élévation chronique des
transaminases, des lésions de stéatose non alcoo-
lique étaient retrouvées dans près de 60 % des cas
(26,8 % avaient des lésions de stéatose et 32,7 %
une NASH) [5]. Les transaminases dépassent excep-
tionnellement cinq fois la normale. La normalité
des transaminases n’élimine pas le diagnostic, en
particulier pour les patients hypertendus et insulino-
résistants, chez qui une NAFLD est retrouvée dans
un tiers des cas malgré des transaminases normales
(6). D’autres études ont montré que la normalité
des transaminases ne garantissait pas l’absence de
lésions hépatiques.
En l’absence de syndrome métabolique, les anoma-
lies lipidiques et/ou glucidiques favorisent la stéa-
tose. Dans une étude récente incluant 1 909 patients
hyperlipémiques et 925 donneurs de sang, il a été
montré, à partir de marqueurs non invasifs, que 30 %
des patients hyperlipémiques avaient une stéatose,
7 % une NASH et 3 % des lésions de fi brose (7).
Dans cette même étude, la prévalence de ces lésions
hépatiques était plus élevée chez les patients ayant
au moins deux critères du syndrome métabolique et,
en particulier, chez les sujets diabétiques et hyper-
lipémiques, pour qui la prévalence de la stéatose
était estimée à 66 %, celle de la NASH à 24 % et
celle de la fi brose avancée à 6 %.
Tableau. Défi nition du syndrome métabolique selon la Fédération internationale du diabète
(2005).
Il existe un syndrome métabolique en cas de présence d’au moins trois des cinq critères suivants
Obésité abdominale évaluée par le tour de taille
Hommes
Femmes
≥ 94 cm
≥ 80 cm
Pression artérielle
ou HTA traitée
≥ 130 / ≥ 85 mmHg
Glycémie à jeun
ou diabète de type 2 traité
≥ 5,6 mmol/l
Triglycérides ≥ 1,7 mmol/l
HDL-cholestérol
Hommes
Femmes
≤ 1 mmol/l
≤ 1,3 mmol/l

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DOSSIER THÉMATIQUE
Foie métabolique Stéatohépatite métabolique : comment la diagnostiquer ?
La résistance à l’insuline est considérée comme
l’élément central dans le développement de la
stéatose. Indépendamment du surpoids ou du
syndrome métabolique, l’insulinorésistance peut
être à l’origine d’une stéatose. Ainsi, l’insulinoré-
sistance représente un élément important pour le
diagnostic de stéatose dysmétabolique. Elle peut se
mesurer simplement par l’index de HOMA (Homeos-
tasis Model Assessment), obtenu à partir d’un relevé
à jeun de l’insulinémie et de la glycémie (insulinémie
x glycémie/22,5). Un index supérieur à 3 signe l’exis-
tence d’une insulinorésistance.
La découverte d’un foie hyperéchogène sur des
examens d’imagerie doit également faire évoquer
le diagnostic. La stéatose pouvant être observée
dans beaucoup de maladies chroniques du foie, et en
particulier celles liées à une consommation abusive
d’alcool. Il est essentiel d’éliminer toutes les autres
causes d’hépatopathie chronique et d’évaluer avec
précision la consommation quotidienne d’alcool. On
rappelle que, selon l’Organisation mondiale de la
santé, une consommation d’alcool est à faible risque
si elle reste inférieure à 10 g/j chez les femmes et à
20 g/j chez les hommes.
Le diagnostic de stéatose hépatique non alcoolique
sera donc évoqué en cas d’anomalies persistantes
des tests hépatiques chez des patients ayant un
ou plusieurs critères du syndrome métabolique
ou chez des patients ayant une insulinorésis-
tance. Une fois le diagnostic de NAFLD évoqué, il
est diffi cile en pratique clinique de distinguer les
patients ayant une stéatose isolée de ceux ayant
des lésions de stéatofi brose. Seule la biopsie peut
formellement différencier ces deux sous-groupes
pathologiques.
De la stéatose pure
à la stéatohépatite :
un diagnostic histologique
La stéatose hépatique non alcoolique désigne un
spectre d’entités histologiques allant de la stéatose
simple à la stéatohépatite avec ou sans fi brose. Les
lésions histologiques sont très proches de celles
observées au cours de la maladie alcoolique du foie.
Cependant, au cours de la stéatose métabolique,
l’activité nécrotico-infl ammatoire et la fi brose sont
moins intenses, les corps de Mallory plus rares et les
noyaux glycogéniques plus fréquents. La stéatose
hépatique est habituellement macrovacuolaire, sous
forme de larges gouttelettes lipidiques de triglycé-
rides refoulant le noyau en périphérie (fi gure 1).
Elle est quantifi ée en pourcentage. Une stéatose
pure touchant entre 1 et 5 % des hépatocytes est
en général considérée comme physiologique. La
NASH se défi nit par l’association d’une stéatose
et de lésions nécrotico-infl ammatoires associées à
une ballonisation hépatocytaire (8). L’infl ammation
est souvent mixte, faite d’un infi ltrat lymphocy-
taire ou neutrophile. Les corps de Mallory, agrégats
de cytokératine dans le cytoplasme, ne sont pas
constamment observés.
La biopsie est donc le gold-standard pour le
diagnostic de NAFLD. Elle est cependant associée
à des risques de complications et à des erreurs
d’échantillonnage. La valeur prédictive négative
de la biopsie pour le diagnostic de NASH est estimée
à 74 % (9).
Quand doit être envisagée
la biopsie ?
L’intérêt de la biopsie hépatique reste débattu,
car il s’agit d’un examen invasif et cher pour le
diagnostic d’une maladie vis-à-vis de laquelle les
moyens thérapeutiques restent encore limités et
peu effi caces aux yeux de beaucoup de praticiens.
Bien que rares, les complications attribuées à la
Figure 1. La stéatose est le critère histologique essentiel au diagnostic. La stéatose
hépatique non alcoolique, ou NAFLD, regroupe deux entités : la stéatose pure et la stéato-
hépatite, défi nie par l’association d’une stéatose et de lésions infl ammatoires.
La fi brose est une complication
de la stéatose hépatique non alcoolique,
mais elle n’est pas un critère diagnostique.
Stéatose hépatique non alcoolique
ou stéatopathie métabolique
(nonalcoholic fatty liver disease)
Stéatohépatite non alcoolique
(nonalcoholic steatohepatitis)
NASH
Stéatose
+ lésions infl ammatoires
+ souffrance hépatocytaire :
– ballonisation hépatocytaire
– infi ltrat infl ammatoire
– nécrose hépatocytaire
Stéatose pure

La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XII - n° 3 - mai-juin 2009 | 83
DOSSIER THÉMATIQUE
biopsie limitent sa réalisation et son acceptation
aussi bien par le malade que par le médecin. La litté-
rature rapporte en effet une morbidité de 1/1 000
et une mortalité de 1/10 000. Dans tous les cas, il
semble légitime de proposer une biopsie hépatique
aux patients dont les tests hépatiques révèlent des
anomalies inexpliquées. La biopsie est sujette à
discussion lorsque le diagnostic de stéatopathie
dysmétabolique apparaît évident chez un patient
présentant les anomalies métaboliques décrites
précédemment et une perturbation des tests hépa-
tiques. Dans ce cas, l’indication de la biopsie peut
être rediscutée en l’absence d’amélioration de la
biologie hépatique ou de correction des anomalies
métaboliques après initiation de règles hygiéno-
diététiques. Aucune recommandation n’est défi nie
en matière de diagnostic non invasif au cours de la
stéatose métabolique.
Place des examens non invasifs
pour le diagnostic
et l’évaluation de la sévérité
de la stéatose hépatique
non alcoolique
Imagerie : échographie, scanner
Dans une petite série de malades ayant subi simul-
tanément une biopsie hépatique, une échogra-
phie, un scanner et une imagerie par résonance
magnétique (IRM), Saadeh et al. ont évalué les
performances de ces examens radiologiques pour
le diagnostic de stéatose hépatique, et plus parti-
culièrement leur capacité à discriminer stéatose
pure et NASH (10). Dans cette étude, l’échogra-
phie et le scanner avaient une excellente sensi-
bilité pour le diagnostic de stéatose supérieure à
33 % (respectivement 100 % et 93 %), avec des
valeurs prédictives positives respectivement de
62 % et 72 %. Cependant, aucun de ces examens
n’était capable de distinguer la NASH de la stéatose
pure. Ainsi, on retiendra qu’une imagerie hépatique
normale n’élimine pas le diagnostic de stéatose
métabolique dans la mesure où ces examens sont
performants pour des lésions de stéatose de plus
de 33 %. À ce jour, l’imagerie permet seulement
une orientation diagnostique. D’autres techniques
non validées, comme l’IRM de diffusion, pourraient
être prometteuses pour l’évaluation radiologique
de la fibrose.
Facteurs cliniques et biologiques
prédictifs de NASH et de fi brose
Plusieurs études ont tenté d’identifi er des facteurs
prédictifs de stéatohépatite et de fi brose. Ces études
ont montré qu’un âge ≥ 50 ans, un indice de masse
corporelle ≥ 30 kg/m2, l’existence d’un diabète, un
rapport ASAT/ALAT ≥ 1, une hypertriglycéridémie
≥ 1,7 mmol/l et une HTA étaient prédictifs de fi brose.
Dans l’étude de Abrams et al., l’hypertriglycéridémie
et l’existence d’un diabète étaient étroitement asso-
ciées à la présence et à la sévérité des lésions de
fi brose. Cependant, la valeur prédictive médiocre
de ces paramètres incite à rechercher d’autres
marqueurs. Certaines cytokines pro-inflamma-
toires (TNFα, IL-8) ou certaines adipokines, cyto-
kines produites par le tissu adipeux (adiponectine,
leptine, IL-6), ont été proposées comme marqueurs
de sévérité hépatique, compte tenu de leurs effets
sur l’insulinosensibilité, l’infl ammation et peut-être
la fi brose. Au cours de l’obésité, du diabète ou de
l’insulinorésistance, les taux sanguins d’adiponectine
sont diminués, alors que ceux de leptine et de TNFα
sont augmentés. Une étude australienne a suggéré
que la baisse des taux circulants d’adiponectine
était prédictive de NASH chez les patients ayant
une stéatose dysmétabolique. Selon un travail réalisé
par notre équipe, le HOMA > 3 associé à un rapport
adiponectine/leptine < 1,4 permettrait de discri-
miner les patients ayant une NASH de ceux ayant
une stéatose pure (11). Cependant, ces molécules
ne peuvent pas être dosées en routine, ce qui limite
leur utilisation comme marqueur diagnostique ou
pronostique. Le dosage de l’acide hyaluronique et
celui du collagène IV restent des outils biochimi-
ques intéressants en tant que marqueurs indirects
de fi brose.
Place de l’élastométrie (FibroScan®)
pour le diagnostic de fi brose
au cours de la NAFLD
Mesure non invasive de la fibrose hépatique, le
FibroScan
®
(fi gure 2) a été évalué pour le diagnostic
de fi brose au cours de la NASH. Peu de travaux sont
disponibles (5, 12), et un seul est actuellement publié
(12). Ce travail a été réalisé par une équipe japonaise
chez 97 patients ayant une stéatose hépatique non
alcoolique histologiquement prouvée. Les valeurs
d’élastométrie étaient associées au stade de fi brose
selon la classifi cation de Brunt. Pour le diagnostic
de fi brose signifi cative, la valeur seuil était de 8 kPa

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DOSSIER THÉMATIQUE
Foie métabolique Stéatohépatite métabolique : comment la diagnostiquer ?
(fi gure 3). L’étude prospective espagnole de Marin
et al., incluant 110 malades avec NAFLD, montre
de bonnes performances du FibroScan
®
pour le
diagnostic de fi brose, avec une AUROC à 0,97 pour
le diagnostic de cirrhose. D’autres études non encore
publiées retrouvent des résultats analogues (de
Lédinghen et al., AGA, 2006). L’étude de Mahmoudi
et al. menée à l’hôpital Jean-Verdier (Bondy) sur une
série de 92 patients a retrouvé également de bonnes
performances du FibroScan
®
pour le diagnostic de
fi brose au cours de la NASH. L’inconvénient prin-
cipal du FibroScan® est son taux d’échec plus élevé
chez les malades obèses (entre 5 et 30 % selon les
séries). Une sonde spéciale pour les patients obèses
est à l’étude.
FibroTest®, ActiTest®, NashTest®
L’étude de Poynard et al. a évalué la valeur diagnos-
tique de marqueurs biochimiques (NashTest®) pour
le diagnostic de NASH au cours de la stéatose non
alcoolique (13). Il s’agit d’une combinaison de dix
marqueurs (α2-macroglobuline, haptoglobine,
apolipoprotéine A1, bilirubine totale, γGT, ASAT,
ALAT, glycémie à jeun, triglycérides, cholestérol)
ajustés sur l’âge, le sexe, le poids et la taille du
patient (www.biopredictive.com/services/tests/
nashtest). Le diagnostic est exprimé en trois classes :
N0, pas de NASH ; N1, NASH possible ; N2, NASH
certaine (fi gure 5). Ce test n’est pas réalisable en
cas d’hémolyse, d’hépatite aiguë, d’infl ammation
aiguë ou de cholestase, et il n’est pas validé chez
les patients transplantés. Pour évaluer l’existence
et l’intensité des lésions de stéatose, le SteatoTest
®
(Biopredictive) a également été validé au cours de
la stéatose non alcoolique. La sévérité de la stéa-
tose est exprimée en quatre classes (S0-S4), les
classes S3 et S4 correspondant à une stéatose de
plus de 33 %, c’est-à-dire un seuil à partir duquel
l’échographie dépiste aussi la stéatose avec une
excellente sensibilité. Le FibroTest
®
a également
été validé pour le diagnostic de fi brose au cours
de la stéatose hépatique non alcoolique avec de
bonnes performances diagnostiques, en particulier
pour le diagnostic de fi brose en pont ou de cirrhose
(fi gure 4) [14].
Quand surseoir à la biopsie ?
Beaucoup de raisons conduisent à éviter la biopsie.
Outre son caractère invasif et ses complications
potentielles, c’est un examen cher, limité par le
risque d’erreurs d’échantillonnage (9). Au cours
de l’hépatite C, Poynard et al. ont suggéré que les
marqueurs biochimiques seraient moins souvent
source d’erreurs qu’une biopsie de petite taille ou
fragmentée pour l’évaluation de la fibrose. Pour
ces différentes raisons, beaucoup de marqueurs
indirects ont été proposés pour le diagnostic de
NASH afin de discriminer les patients ayant une
stéatose pure des autres ayant une NASH, candi-
Figure 2. Mesure non invasive de la fi brose hépatique par élastométrie : FibroScan®
(Echosens, Paris).
Figure 3. Valeurs d’élastométrie en fonction de la sévérité de la fi brose chez 97 patients
ayant une NAFLD histologiquement prouvée (d’après Yoneda et al. Gut 2007).
Élasticité (kPa) IC95
F0 4,850 ± 0,893 4,406-5,294
F1 7,382 ± 2,432 6,439-8,325
F2 9,283 ± 3,492 7,809-10,758
F3 13,333 ± 4,712 10,990-15,677
F4 25,344 ± 6,058 20,687-30,001
F0 F1 F2 F3 F4
Stade de fibrose
Élasticité (kPa)
0
30
20
10
40