Dossier thématique Récidive de la néphropathie initiale après transplantation rénale sur le greffon Récidive de la néphropathie cristalline après transplantation rénale : le déficit en adénine phosphoribosyltransférase Recurrence of cristalline nephropathy after renal transplantation: APRT deficiency Guillaume Bollée* une maladie héréditaire rare, entraînant la formation de calculs urinaires et, parfois, une insuffisance rénale sévère par précipitation de cristaux dans le parenchyme rénal. Le déficit en APRT persiste après une transplantation rénale, et la récidive de la néphropathie cristalline peut mettre rapidement en péril la survie du greffon rénal. La disponibilité de différents outils rend le diagnostic aisé dès lors qu’il est évoqué. Il est crucial de ne pas méconnaître le déficit en APRT chez le transplanté rénal afin de commencer le plus tôt possible le traitement par allopurinol et de préserver la fonction du greffon. Summary Résumé »»Le déficit en adénine phosphoribosyltransférase (APRT) est Mots-clés : APRT – Dihydroxyadénine – Cristaux – Transplantation. U * Association pour l’utilisation du rein artificiel, Paris ; Inserm U970, Paris. 186 ne grande variété de contextes cliniques peuvent s’associer à l’accumulation dans l’urine d’une substance au-delà de son seuil de solubilité, entraînant la formation, l’agrégation et la croissance de cristaux. Ce processus aboutit fréquemment à la formation de calculs urinaires, dont la nature est très variable en fonction du contexte métabolique et clinique (oxalate ou phosphate de calcium, acide urique, cystine, médicament, etc.) [1]. Cependant, la survenue de calculs n’est pas la seule conséquence pathologique de la cristallogenèse. Dans certaines situations, les cristaux peuvent précipiter dans le parenchyme rénal, causant des lésions tubulo-interstitielles sévères et, parfois même, une insuffisance rénale terminale. Le déficit complet en adénine phosphoribosyltransférase (APRT) [2] est une maladie héréditaire caractérisée par l’accumulation et la précipitation dans l’urine de 2,8-dihydroxyadénine (DHA), pouvant causer une néphropathie sévère évoluant vers l’insuffisance rénale terminale. L’anomalie métabolique n’étant pas corrigée par la transplantation rénale, la récidive de la néphropathie cristalline sur le greffon est habituelle en l’absence de traitement adéquat. Adenine phosphoribosyltransferase (APRT) deficiency is a rare hereditary disease causing urolithiasis and, sometimes, severe renal dysfunction secondary to precipitation of crystals in renal parenchyma. APRT deficiency persists after renal transplantation and crystalline nephropathy may recur and lead to loss of graft function. Several diagnostic tools available make the diagnosis fairly easy to confirm. It is of crucial importance not to dismiss the possibility of APRT deficiency in renal transplant recipients, in order to implement allopurinol therapy early and preserve graft function. Keywords: APRT – Dihydroxyadenine – Crystals – Transplantation. Dans le contexte de la transplantation rénale, il est donc crucial de ne pas méconnaître cette maladie et de prendre le plus tôt possible les mesures à même d’assurer la meilleure survie rénale après la greffe. Le but de cet article est de proposer une synthèse sur le déficit en APRT, en insistant sur les aspects les plus importants pour la prise en charge des patients en attente de greffe ou transplantés rénaux. Physiopathologie du déficit en APRT L’APRT est une enzyme ubiquitaire, qui joue un rôle clé dans le métabolisme des purines en catalysant la transformation de l’adénine. Ainsi, l’adénine n’est présente qu’à faible concentration dans le sang et l’urine dans les conditions physiologiques. Chez les individus atteints d’un déficit complet en APRT, l’adénine s’accumule et est convertie par la xanthine oxydase en 8-hydroxyadénine puis en 2,8-DHA (2). La DHA est éliminée dans l’urine, où elle précipite en raison de sa faible solubilité, formant ainsi des cristaux. Ces cristaux de DHA peuvent croître et donner naissance à des calculs, ou bien précipiter dans le parenchyme rénal et causer une néphropathie cristalline (3, 4). Le Courrier de la Transplantation - Vol. XII - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2012 Récidive de la néphropathie cristalline En fonction du niveau d’activité enzymatique mesuré in vitro dans les extraits cellulaires, 2 types de déficit en APRT peuvent être distingués. Le déficit de type I, caractérisé par une activité enzymatique nulle in vitro, a été décrit dans différents groupes ethniques et correspond au déficit observé dans la population caucasienne (3). Le déficit de type II, dû à une affinité réduite de l’APRT pour le cofacteur 5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate, est caractérisé par une activité résiduelle in vitro et n’a été décrit presque que dans la population japonaise (5). En réalité, la distinction entre le type I et le type II est sans conséquence clinique, l’enzyme APRT étant totalement inactive dans les cellules en culture et probablement in vivo, les individus atteints développant des manifestations cliniques similaires (3, 5-7). Le déficit en APRT est une maladie autosomique récessive, et les individus atteints sont donc porteurs d’une mutation dans les 2 copies du gène APRT. Dans le déficit de type I, des mutations variées ont été identifiées, regroupées sous le terme générique APRT*Q0 (3). Le déficit de type II est lié à une mutation particulière appelée APRT*J, et les sujets atteints ont le génotype APRT*J/APRT*J ou, plus rarement, APRT*J/APRT*Q0 (5). En pratique, il est utile de comprendre cette distinction entre le type I et le type II pour bien interpréter le niveau d’activité enzymatique mesuré sur les lysats cellulaires. Ainsi, une activité APRT nulle signe un déficit complet, mais une activité enzymatique diminuée peut correspondre soit à un déficit partiel (sujet hétérozygote sain), soit à un déficit complet in vivo (sujet homozygote APRT*Q0 atteint). Cette dernière éventualité, fréquente dans la population japonaise, semble exceptionnelle dans les autres groupes ethniques. Prévalence du déficit en APRT La prévalence exacte du déficit en APRT est inconnue et varie probablement selon les pays. Les cas rapportés proviennent du Japon et, plus rarement, d’autres pays, notamment l’Islande et la France (3, 6). Au Japon, la fréquence du déficit complet en APRT a été estimée à 1/27 000, et 1,2 % de la population seraient porteurs d’une mutation à l’état hétérozygote (5). Dans les populations caucasiennes, la fréquence des hétérozygotes a été estimée entre 0,4 et 1,2 % à partir de mesures de l’activité APRT chez des sujets sains (8). Ainsi, la fréquence des mutations homozygotes serait de 1/50 000 à 1/100 000, ce qui est bien supérieur au petit nombre de sujets identifiés et suggère que la maladie pourrait être sous-diagnostiquée. Du fait de la fréquence particulière de certaines mutations dans une population donnée, la fréquence du déficit en APRT paraît particulièrement élevée dans certains pays, comme le Japon, la France et l’Islande (3, 5, 6). Cependant, une étude française a permis d’identifier le déficit en APRT chez des individus issus de groupes ethniques variés (3). Présentation clinique du déficit en APRT La présentation clinique et le mode de révélation du déficit en APRT varient beaucoup. Les 2 types de manifestations de la maladie, à savoir la lithiase urinaire et la néphropathie cristalline, peuvent être associés ou non, et l’âge au début des symptômes est très variable. Dans la cohorte française diagnostiquée à l’hôpital Necker, l’âge de survenue du premier épisode de lithiase variait entre 0,5 et 51 ans (moyenne : 19 ans) [3]. Une telle variabilité a également été observée dans d’autres populations (5, 6). Il est donc possible de faire le diagnostic de déficit en APRT aussi bien chez l’enfant que chez le sujet âgé, parfois après 70 ans (3, 5, 6). Les calculs de DHA sont pour la grande majorité radiotransparents, mais peuvent être radio-opaques lorsqu’ils sont calcifiés (9). En l’absence de diagnostic et de traitement précoce, de nombreux patients développent une néphropathie cristalline, due à la précipitation intratubulaire et interstitielle des cristaux de DHA. L’étude des cas français a montré que 1/3 des patients présentaient une insuffisance rénale chronique au moment du diagnostic (3). La principale raison en est que le déficit en APRT est souvent reconnu très tardivement, des années, voire des décennies après l’apparition des symptômes (2, 3). Parfois, la néphropathie cristalline survient chez des patients n’ayant développé que quelques calculs, ce qui rend le diagnostic difficile. L’évolution de la néphropathie est le plus souvent subaiguë ou chronique, mais une insuffisance rénale aiguë peut survenir, notamment à l’occasion d’une déshydratation entraînant une oligurie et la précipitation massive des cristaux. Outils diagnostiques Le diagnostic de déficit en APRT repose sur la mise en évidence de DHA par l’étude des cristaux dans les urines (parfois sur une biopsie rénale) ou par l’analyse d’un calcul (2). L’analyse morphologique et constitutionnelle par spectroscopie infrarouge d’un calcul, même ancien, permet d’identifier la DHA dans tous les cas (10). L’étude de la cristallurie en microscopie optique (1) a une sensibilité et une spécificité proches de 100 % pour mettre en évidence les cristaux de DHA (figure, A et B, p. 188), qui ont, en lumière polarisée, un aspect caractéristique en croix de Malte (figure, B, p. 188). L’analyse des cristaux est complétée par la spectrophotométrie infrarouge Le Courrier de la Transplantation - Vol. XII - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2012 187 Récidive de la néphropathie initiale après transplantation rénale sur le greffon Dossier thématique pour confirmer l’identification de DHA. La biopsie rénale, quoique théoriquement non nécessaire au diagnostic, peut montrer des lésions tubulo-interstitielles sévères et la précipitation de cristaux (figure, C). Il est essentiel de savoir que l’aspect des cristaux visualisés sur la biopsie rénale est généralement peu spécifique, et l’absence d’aspect en croix de Malte n’écarte pas le diagnostic. La présence de cristaux sur une biopsie rénale ne doit jamais être négligée, et il est nécessaire de les caractériser par l’étude de la cristallurie ou, directement sur la biopsie rénale, par analyse infrarouge. Bien que la présence de DHA soit pathognomonique d’un déficit complet en APRT, le diagnostic peut être confirmé par la mesure de l’activité enzymatique sur lysats érythrocytaires à partir d’un simple prélèvement sanguin, ce qui est relativement simple et représente l’examen de référence. En France, cet examen peut être réalisé dans le laboratoire de biochimie métabolique de l’hôpital Necker à Paris (Dr Irène Ceballos-Picot). La mesure de l’activité enzymatique est également utile en première intention, lorsque l’analyse d’un calcul ou de la cristallurie est impossible, chez le patient anurique notamment. Dans le déficit de type I (population non japonaise), l’activité APRT mesurée par cette technique est nulle, alors qu’une activité résiduelle, correspondant à 15 à 30 % des valeurs normales, est retrouvée dans le type II (population japonaise) [5]. Très exceptionnellement, il est toutefois possible d’observer un déficit complet et une activité résiduelle sur les lysats érythrocytaires dans la population caucasienne, comme cela A B a été rapporté dans une famille (11). Environ 90 % des mutations en cause peuvent être mises en évidence par le séquençage du gène APRT, mais l’étude génétique n’est pas nécessaire au diagnostic (3). Diagnostic du déficit en APRT chez le patient en attente de greffe ou le transplanté rénal Après une transplantation rénale, le déficit enzymatique persiste, et la récidive de la néphropathie cristalline sur le greffon rénal est habituelle. Cela peut aboutir à la perte irréversible de la fonction du greffon en quelques semaines en l’absence de traitement adéquat (4, 9, 12-14). Chez le patient en attente d’une greffe rénale et le transplanté, le déficit en APRT pose avant tout un problème diagnostique. En effet, il n’est pas exceptionnel que la maladie ne soit identifiée qu’après la récidive de la néphropathie cristalline sur le greffon ; ce cas de figure représentait même récemment 15 % des cas de déficit en APRT diagnostiqués en France (3). Compte tenu de la sévérité de la récidive après une transplantation, il est essentiel d’évoquer la possibilité d’un déficit en APRT chez tous les patients en attente de greffe lorsque la nature de la néphropathie est incertaine et de rechercher la notion d’épisodes lithiasiques, même peu nombreux et anciens. Au moindre doute, l’étude de la cristallurie ou la mesure de l’activité APRT sur un prélèvement sanguin doit être réalisée. Malheureusement, C Figure. Cristallurie de 2,8-dihydroxyadénine (DHA) et néphropathie cristalline. A) Étude de la cristallurie en microscopie montrant des cristaux de DHA arrondis, de couleur rouille (flèches). B) Aspect typique des cristaux de DHA dans l’urine avec une polarisation caractéristique en croix de Malte (flèches). C) Étude en microscopie optique avec polarisation d’une biopsie de greffon rénal, montrant la précipitation de cristaux dans les tubules (flèches) [trichrome de Masson, × 400]. L’analyse par spectrophotométrie infrarouge des cristaux dans l’urine ou sur la biopsie rénale permet de confirmer leur nature. (Remerciements au Dr L.H. Noël et au Dr M. Daudon, hôpital Necker, Paris, pour les clichés.) 188 Le Courrier de la Transplantation - Vol. XII - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2012 Récidive de la néphropathie cristalline il arrive que la transplantation soit réalisée sans que la possibilité d’un déficit en APRT ait été écartée au préalable. Le diagnostic doit alors impérativement être évoqué devant la présence de cristaux sur une biopsie du greffon rénal, même s’ils ne présentent pas de prime abord l’aspect caractéristique en croix de Malte. Dans une telle situation, l’étude soigneuse des cristaux en microscopie à polarisation doit impérativement être complétée par la spectrophotométrie infrarouge, qui précisera la nature des cristaux. La recherche de cristaux de DHA dans l’urine permet également de faire le diagnostic dès les premiers jours après la greffe. Une fois le diagnostic posé, une enquête familiale doit être réalisée afin de rechercher d’autres sujets atteints, parfois asymptomatiques (3, 6). Traitement du déficit en APRT Le traitement du déficit en APRT repose sur l’allopurinol, qui inhibe la formation de la DHA en bloquant la xanthine oxydase, et sur des apports hydriques élevés (au moins 2,5 l/j chez l’adulte) associés à un régime limité en purines. L’alcalinisation des urines est inefficace et n’est pas recommandée. La dose habituellement efficace d’allopurinol est de 200 à 300 mg/j chez l’adulte et de 5 à 10 mg/kg/j chez l’enfant. La posologie doit être adaptée en cas d’insuffisance rénale. Ce traitement permet habituellement d’obtenir une forte diminution, voire la disparition des cristaux dans l’urine ainsi que l’amélioration ou la stabilisation de la fonction rénale (3). La surveillance de la cristallurie permet de s’assurer de l’efficacité du traitement, et la persistance d’une cristallurie abondante doit faire suspecter un défaut d’observance ou une dose d’allopurinol insuffisante. Bien que le nombre de patients suivis sur le long terme soit limité, le traitement semble aussi efficace chez le transplanté rénal et permet de prévenir la récidive de la néphropathie cristalline sur le greffon. La bonne tolérance et l’efficacité de l’allopurinol à long terme ont été montrées chez l’enfant (15). En cas d’intolérance à l’allopurinol, le fébuxostat, un autre inhibiteur de la xanthine oxydase, pourrait représenter une alternative thérapeutique, même si son utilisation n’a pas été rapportée dans le contexte du déficit en APRT. Conclusion Le déficit en APRT représente un cas de figure unique, où une maladie évoluant fréquemment vers l’insuffisance rénale terminale peut être traitée au moyen d’un seul comprimé par jour. En effet, l’allopurinol permet de bloquer la formation des cristaux de DHA à l’origine des lithiases et de la néphropathie. Malheureusement, le déficit en APRT est souvent diagnostiqué tardivement et il arrive même que la maladie ne soit pas reconnue avant le stade d’insuffisance rénale terminale. Compte tenu du risque élevé de récidive de la néphropathie cristalline après la transplantation, il est essentiel de penser à la possibilité d’un déficit en APRT chez les patients en attente de greffe, lorsque la nature de la néphropathie initiale est incertaine et qu’il y a des antécédents lithiasiques, même peu nombreux. Tout retard diagnostique et thérapeutique après la transplantation risque d’entraîner la perte irrémédiable de la fonction du greffon rénal. ■ Références bibliographiques 1. Daudon M, Jungers P. Clinical value of crystalluria and 6. Edvardsson V, Palsson R, Olafsson I, Hjaltadottir G, Laxdal T. quantitative morphoconstitutional analysis of urinary calculi. 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