MISE AU POINT Usage hors AMM d’un médicament en gynécologie obstétrique : l’exemple du misoprostol Off-label use of misoprostol in obstetrics and gynecology: what could we do? H. Marret*, E. Simon* Création d’une commission au sein du CNGOF * Service de gynécologie-obstétrique et médecine fœtale, hôpital Bretonneau, CHRU de Tours ; UMR INSERM 930, Tours ; université FrançoisRabelais, Tours. La prescription d’un médicament en dehors de son autorisation de mise sur le marché (AMM) est une situation délicate, bien qu’assez répandue et souvent nécessaire dans certaines circonstances médicales, particulièrement en gynécologie-obstétrique. Comme toute prescription médicamenteuse, elle doit se justifier, d’autant plus qu’elle n’est pas protégée par une AMM. C’est pourquoi cette situation nécessitait une règle d’utilisation du fait de la loi de 2011. Depuis quelque temps, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), les centres de pharmacovigilance et la Haute Autorité de santé (HAS) alertent sur l’utilisation de médicaments en dehors de leur AMM ou sur les complications survenant après utilisation de médicaments. Pour éviter de nous retrouver dans des situations pénalisantes, il fallait anticiper. L’un des rôles du Collège national des gynécologues et obstétriciens français (CNGOF) est d’aider les gynécologues par l’élaboration de règles visant à améliorer et à uniformiser les pratiques cliniques, comme celui de l’ANSM est de nous alerter sur les risques liés aux médicaments. La constitution d’un dossier d’AMM permet de justifier scientifiquement une indication, une posologie et une voie de prescription protégeant le prescripteur. Néanmoins, l’AMM répond à la volonté d’un laboratoire de commercialiser un produit, puis ensuite de solliciter son éventuel remboursement par la Sécurité sociale. Toutefois, la prescription d’un médicament 38 | La Lettre du Gynécologue • n° 389 - mars-avril 2014 s’oriente souvent parallèlement vers de nouvelles indications, soit dans des situations proches mais différentes de l’étude initiale, soit avec une nouvelle posologie ou une nouvelle voie d’administration, soit dans une indication différente correspondant à un effet pharmacologique différent. Certains de ces médicaments sont prescrits depuis de nombreuses années, et les praticiens n’ignorent pas le caractère “hors AMM” de leurs prescriptions. Il y a parfois une argumentation et des études pour justifier cette utilisation hors AMM, mais ce n’est pas toujours le cas, et la banalisation des prescriptions risquerait de conduire à un usage inapproprié de ces médicaments dans des situations non ou insuffisamment évaluées. Si l’AMM garantit la bonne évaluation du médicament, du moins à court et à moyen termes, le défaut d’AMM ne signifie pas pour autant l’absence de données scientifiques favorables. En effet, les médecins, par la recherche clinique, ont souvent effectué les études nécessaires justifiant la prescription. Mais, il est possible qu’un laboratoire n’ait pas d’intérêt à commercialiser un produit dans une autre indication ni à demander une nouvelle AMM, soit pour des raisons commerciales, soit pour des raisons politiques. C’est pourquoi le CNGOF a mis en place en décembre 2012 une “commission hors AMM”, qui a pour vocation d’étudier la littérature pour les médicaments en question et de produire une synthèse argumentée sur chacun des usages hors AMM. De la même façon que le CNGOF élabore des recommandations pour la pratique clinique, il peut produire des guides qui, sans avoir la puissance Résumé Face à la loi de 2011 qui répondait au stress de l’affaire du Médiator®, il fallait pouvoir nous protéger vis-à-vis de la prescription du misoprostol hors AMM, l’un des médicaments les plus utilisés à l’heure actuelle, en raison, notamment, de son très faible coût. Cet état des lieux de la littérature nous permet de sélectionner les bonnes indications du misoprostol et de pouvoir justifier son utilisation en gynécologie obstétrique. d’une recommandation, permettent de justifier des pratiques et des prescriptions, afin d’éviter aux praticiens de se retrouver dans des situations délicates. La commission a été créée dans ce contexte, pour permettre de justifier par la médecine fondée sur les preuves (Evidence-based medicine [EBM]) une prescription hors AMM. Elle essaie de répondre à la pratique courante d’utilisation du médicament hors AMM dans le but d’améliorer la prise en charge des patientes. Elle a aussi pour objectif d’envisager des études complémentaires afin de pouvoir solliciter une demande d’extension d’AMM ou une recommandation temporaire d’utilisation. Nous avons décidé d’étudier prioritairement l’usage du misoprostol en gynécologie-obstétrique, car ce médicament possède une AMM très restrictive, mais de nombreuses utilisations en dehors de celle-ci. Choix du misoprostol Le 25 février 2013, l’ANSM a publié un communiqué dans lequel elle mettait en garde les professionnels de santé contre les risques potentiels liés à l’utilisation hors AMM du misoprostol dans le déclenchement artificiel de l’accouchement. L’Agence rappelait que l’AMM du misoprostol, obtenue en 1986, concerne le traitement de l’ulcère gastrique ou duodénal évolutif, les lésions gastroduodénales induites par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou, à titre préventif, les lésions gastriques et duodénales et les complications graves induites par les AINS. Le misoprostol n’a pas d’AMM pour le déclenchement artificiel du travail d’accouchement, ni en gynécologie obstétrique de manière générale. Le communiqué met en avant les risques de rupture utérine, d’hémorragie maternelle ou d’anomalies du rythme cardiaque fœtal. L’ANSM rappelle que le déclenchement artificiel du travail peut être obtenu par le décollement des membranes ou par d’autres médicaments ayant l’AMM dans cette indication, notamment ceux contenant du dinoprostone. La mise en garde de l’ANSM dans l’usage du Gymiso® renvoie aux recommandations de la Haute Autorité de santé (HAS) sur le déclenchement artificiel du travail. Par ailleurs, l’Agence rappelle qu’elle avait diffusé en 2005 une information sur les conditions d’utilisation et les règles de bon usage de l’association mifépristone/misoprostol dans l’interruption volontaire de grossesse (IVG), des cas mortels étant survenus aux États-Unis après utilisation hors AMM du misoprostol par voie vaginale lors d’IVG. Toutefois, les effets secondaires attribués au misoprostol dans le déclenchement du travail (rupture utérine, hémorragie ou anomalies du rythme cardiaque fœtal) peuvent être observés au cours de tout déclenchement et sont liés à la contractilité utérine ainsi induite. Dès lors, ces événements indésirables peuvent être le fait d’un mauvais usage du médicament (dose inappropriée, contexte obstétrical inadapté), et non d’une dangerosité intrinsèque du médicament. C’est la raison pour laquelle une revue de littérature sur cette question était nécessaire. Dans ce contexte de vigilance accrue à l’égard de la prescription hors AMM du misoprostol, il était utile et urgent que le CNGOF produise une synthèse des données scientifiques sur cette utilisation, dont l’usage hors AMM est jugé utile par la plupart des gynécologues obstétriciens. Mots-clés Prescription hors AMM Misoprostol Summary Given the law passed in 2011 in response to the stress caused by the Médiator® affair, we had to set in place adequate protection as far as the offlabel prescription of misoprostol. Misoprostol is one of the most widely used drugs today, due, essentially, to its very low cost. This review of the literature allows us to select the appropriate indications of the drug and to justify its use in obstetrics and gyneacology. Keywords Prescription without marketing authorization Misoprostol La prescription hors AMM en France Il convient, en premier lieu, de définir ce qu’est une prescription hors AMM. Celle-ci concerne les médicaments disposant d’une AMM européenne ou nationale, à l’exclusion des traitements en cours d’évaluation dans les essais cliniques. Par ailleurs, la non-conformité à l’AMM concerne tous les usages non prévus du médicament, mais également les conditions d’utilisation inhabituelle du produit, même lorsque la situation justifiant la prescription est conforme à l’AMM. La liberté de prescription est un principe solidement ancré en France. Si certaines prescriptions font l’objet de restrictions spécifiques (médicaments réservés à l’usage hospitalier, médicaments à prescription hospitalière, médicaments à prescription initiale hospitalière, prescriptions réservées à certains spécialistes ou justifiant une surveillance particulière), le recours au médicament hors AMM constitue toutefois une situation originale. Soulignons d’emblée que la prescription hors AMM n’est pas interdite en France, le La Lettre du Gynécologue • n° 389 - mars-avril 2014 | 39 MISE AU POINT Usage hors AMM d’un médicament en gynécologie obstétrique : l’exemple du misoprostol Code de déontologie garantissant la liberté de prescription dans la limite des compétences du médecin. Un cadre juridique plus contraignant a été mis en place avec la loi Bertrand du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé. La prescription d’un médicament hors AMM est ainsi possible, à condition de respecter 3 conditions : ➤ qu’il n’existe pas d’alternative thérapeutique avec un médicament ayant une AMM ou une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) ; ➤ que l’usage du médicament hors AMM ait fait l’objet d’une recommandation temporaire d’utilisation (RTU), établie par l’ANSM pour 3 ans maximum ; ➤ que le recours au médicament hors AMM soit indispensable pour améliorer ou stabiliser l’état clinique du patient au regard des données scientifiques actuelles. Ces données doivent être publiées. La présomption d’efficacité ne suffit pas à justifier de telles prescriptions. Si la 3e condition est remplie, la 2e condition n’est pas exigible. On estime que l’utilisation de médicaments hors AMM représenterait 15 à 20 % de l’ensemble des prescriptions. Il est clair que, pour le misoprostol, l’utilisation hors AMM constitue la majorité des prescriptions, l’AMM étant très restrictive. La prescription hors AMM concerne : ➤ la préparation du col utérin avant une interruption chirurgicale de grossesse au cours du premier trimestre ; ➤ l’interruption médicale de grossesse intra-utérine, en association à la mifépristone, au plus tard au 49e jour d’aménorrhée. L’administration se fait per os. Le misoprostol est actuellement utilisé hors AMM dans de nombreuses indications allant de l’IVG à tout terme, de la fausse couche ou de l’interruption médicale de grossesse, au déclenchement du travail et au traitement de l’hémorragie de la délivrance pour les indications obstétricales. La voie d’abord préférentielle des gynécologues est la voie vaginale. Il a donc semblé évident, au sein de la commission, de débuter par le misoprostol afin de définir pour chaque indication la balance bénéfice/risque justifiant l’utilisation hors AMM. Dans l’hypothèse d’un contentieux engagé après la survenue d’une complication, la responsabilité directe du praticien peut être mise en cause si un risque injustifié a été pris impliquant le misoprostol (notamment si la littérature ne montre aucun bénéfice vis-à-vis du risque encouru). En principe, la responsabilité du praticien n’est engagée que s’il existe 40 | La Lettre du Gynécologue • n° 389 - mars-avril 2014 une faute ou un défaut d’information (le médecin a l’obligation d’informer la patiente de l’utilisation hors AMM du produit). Sa responsabilité ne sera donc pas engagée sur le seul argument de la prescription hors AMM. Tout praticien doit pouvoir justifier que sa prescription allait dans l’intérêt du patient, et que la prise de risque était légitime. Utilisation hors AMM du misoprostol : les données de l’EBM Le groupe de travail a donc recensé toutes les utilisations hors AMM du misoprostol et analysé la littérature et les essais publiés. L’analyse de ces essais a permis de retenir certaines situations pour lesquelles le misoprostol est une alternative nécessaire ou possible ; il peut alors être proposée à la patiente dans la mesure où son utilisation est raisonnable (EBM) en termes d’efficacité, de balance bénéfice/risque, de tolérance et de satisfaction des patientes. Ainsi, les voies vaginale et sublinguale sont plus efficaces que la voie orale pour la dilatation du col au premier trimestre. L’administration de misoprostol par voie vaginale à la dose de 800 μg, éventuellement renouvelée au bout de 24 ou 48 heures, est une alternative possible pour l’évacuation des grossesses arrêtées. En revanche, pour l’évacuation d’une fausse couche incomplète, il n’a pas été montré de bénéfice autre que pour la dilatation du col avant l’aspiration. Le schéma thérapeutique associant mifépristone 200 mg par voie orale suivi, dans les 24 à 48 heures, d’une dose de 800 μg de misoprostol par voie vaginale, sublinguale ou buccale (éventuellement complétée d’une nouvelle dose de 400 μg après 3 à 4 heures) est une alternative à l’aspiration, moins efficace mais moins agressive, pour les IVG ou les interruptions médicales de grossesse (IMG) du premier trimestre ; cette alternative perd de son efficacité au fur et à mesure que l’âge gestationnel augmente. Au deuxième trimestre, précédé d’une posologie de mifépristone de 200 mg au moins et après un délai de 24 à 48 heures, le misoprostol par voie vaginale à la dose de 800 à 2 400 μg/24 h est une alternative à la chirurgie, au sulprostone et au géméprost. Peu de données documentent son utilisation au troisième trimestre. Le misoprostol par voie vaginale à la dose de 25 μg toutes les 3 à 6 heures sur col défavorable et sur utérus sain est une alternative aux prostaglandines E2 (PGE2) pour la maturation cervicale à terme MISE AU POINT sur fœtus vivant. Néanmoins, le misoprostol n’existe pas en comprimé à cette posologie, en dehors de la fabrication au sein d’une pharmacie centrale. Lorsque l’ocytocine n’est pas disponible, le misoprostol peut être utilisé après la naissance de l’enfant, en prévention de l’hémorragie du postpartum (HPP), à une dose unique de 600 μg par voie sublinguale, et pour le traitement de l’HPP à la posologie de 800 μg. Cela répond à l’AMM que vient d’accorder l’Organisation mondiale de la santé (OMS) et l’Union européenne pour cette indication, notamment dans les pays en développement, lorsque la chaîne du froid n’est pas garantie. L’administration de misoprostol avant une procédure d’hystéroscopie diagnostique ou opératoire, afin de favoriser la dilatation du col, présente un bénéfice chez la patiente avant la ménopause qui ne semble plus exister après la ménopause. Néanmoins, compte tenu des effets indésirables du misoprostol, il semble que le recours à ce traitement ne soit pas indiqué en première intention et qu’il devrait être réservé aux seuls cas supposés difficiles. Il n’y a pas de bénéfice à utiliser le misoprostol pour la pose ou le retrait des dispositifs intra-utérins utilisés en Europe, quelle que soit la parité. Le coût des différentes spécialités pharmaceutiques du misoprostol De façon générale, le prescripteur doit prendre en compte le coût des traitements qu’il propose. Parmi les arguments en faveur de la prescription hors AMM du Cytotec®, le moindre coût de ce médicament est souvent mis en avant (18 € pour 60 cp, versus 15 € pour Gymiso® 2 cp). Toutefois, seules des études médico-économiques rigoureuses pourraient permettre de conclure au bénéfice économique d’un tel traitement, en prenant en compte les coûts directs et indirects des prises en charges comparées ; or, de telles études sont rarement disponibles. De plus, l’ANSM précise que le coût est un argument insuffisant pour utiliser un produit hors AMM. Nous ignorons le prix du MisoOne® (1 cp à 400 μg ), qui va arriver sur le marché, ni celui de Misodel™, bandelette contenant 100 μg de misoprostol à libération prolongée. De plus, il est très probable que le Cytotec®, très peu utilisé, ne soit bientôt plus commercialisé. Si le médecin peut prescrire par DCI, le seul coût ne nous paraît pas suffisant pour utiliser un produit hors AMM face à une alternative l’ayant. Les obstacles à l’extension d’AMM Les essais sont difficiles à conduire pour certaines catégories de patients comme les femmes enceintes. Les obstacles peuvent être de nature réglementaire. En effet, les femmes enceintes sont considérées comme des personnes vulnérables : les exigences des comités de protection des personnes (CPP) sont plus grandes lorsque les participantes à une recherche biomédicale sont enceintes. Aux risques encourus par la femme s’ajoutent, selon le terme, les possibles complications fœtales. De plus, certains contextes chargés émotionnellement, tels que les IMG, se prêtent mal à l’expérimentation clinique. Il en va de même avec les situations d’urgence ou de semi-urgence que l’on rencontre parfois dans les déclenchements artificiels du travail. Par ailleurs, les laboratoires pharmaceutiques ont peu d’intérêt à demander l’extension de l’AMM initiale d’un produit pour de nouvelles indications. En effet, la procédure d’AMM est longue et coûteuse, et les bénéfices financiers ne sont pas toujours au rendez-vous. Aux contraintes du dossier d’AMM, il faut ajouter des considérations portant sur l’image de la firme pharmaceutique. Le fait d’être associé aux interruptions de grossesse peut être jugé négativement dans certains secteurs de l’opinion ou dans certains pays, et être ainsi contraire aux intérêts du laboratoire. Pour autant, les patients devraient bénéficier des meilleures thérapeutiques, même dans de telles situations. Faut-il modifier nos pratiques ? À ce jour, nous ne disposons pas d’enquête de pratique concernant tous les usages du misoprostol en France. Néanmoins, une enquête de ce type est en cours pour l’usage de ce médicament par les centres pluridisciplinaires de diagnostic prénatal (CPDPN). Le misoprostol est utilisé par tous les CPDPN français au cours des IMG du 2e et du 3e trimestres et au cours des morts fœtales in utero. Les premières données disponibles soulignent une grande hétérogénéité dans les modalités d’utilisation de ce médicament pour une même indication. Cette diversité dans la prescription du produit était également retrouvée au cours des discussions entre les membres de la “Commission hors AMM”, lorsque ceux-ci comparaient les usages du misoprostol dans leurs centres respectifs. Il faut uniformiser nos pratiques sur un référentiel fondé sur l’EBM. Nous envisageons à ce sujet une vaste étude nationale sur le La Lettre du Gynécologue • n° 389 - mars-avril 2014 | 41 MISE AU POINT Usage hors AMM d’un médicament en gynécologie obstétrique : l’exemple du misoprostol misoprostol pour les IMG des 2e et 3e trimestres, qui pourrait être validée par les CPDPN français. L’information des patientes Dans une telle situation, le prescripteur a un devoir d’information vis-à-vis de sa patiente. Cette dernière doit être informée de ce que la prescription est réalisée hors AMM et qu’il n’existe pas d’alternative thérapeutique. Elle doit également être informée des effets indésirables possibles, ainsi que des contraintes et des bénéfices d’une telle prescription. De plus, l’information doit porter sur les conditions de prise en charge par l’Assurance maladie : un médicament prescrit hors AMM n’est pas remboursable. Le prescripteur doit mentionner sur l’ordonnance “prescription hors AMM” (il n’est plus nécessaire de préciser le caractère non remboursable du médicament). Comment gérer nos prescriptions hors AMM ? Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article. Pour justifier l’absence d’une prise de risque inconsidérée, le prescripteur ne peut s’appuyer que sur les revues scientifiques, les recommandations ou les référentiels validés. Nos textes permettent cette référence scientifique, même si elle ne peut avoir valeur de recommandation compte tenu du caractère hors AMM de la prescription. La réglementation en matière de prescription hors AMM stipule qu’il ne doit pas exister d’alternative thérapeutique possédant une AMM. Nous soulignons dans nos travaux que ces alternatives peuvent exister, mais être néanmoins inférieures en termes d’efficacité et/ou de tolérance au médicament hors AMM. Dans ces cas bien documentés, l’intérêt du patient peut justifier la prescription hors AMM, et une prescription justifiée semble entrer dans le cadre des pratiques conformes au Code de déontologie, couvrant ainsi le praticien. Il faut savoir passer outre le hors-AMM pour le bien du malade, car le médicament n’obtiendra peut-être jamais d’AMM si cela n’est pas l’une des priorités du laboratoire producteur. La commission hors AMM du CNGOF a travaillé pour la première fois sur le misoprostol en gynécologie obstétrique. Un tel travail devra être étendu aux autres prescriptions hors AMM de notre spécialité. Les plus emblématiques sont les inhibiteurs calciques dans la tocolyse, le méthotrexate dans le traitement de la grossesse extra-utérine, ou les macroprogestatifs utilisés en contraception. À ce jour, la commission hors AMM s’est entourée de nouveaux experts pour les prescriptions concernées, et va produire, pour chaque médicament, un travail de synthèse de la littérature. Ces dernières procédures impliquent un accord avec le laboratoire de commercialisation du produit, qui est le seul à pouvoir déposer un dossier. Un contact avec la production du Gymiso® pour le misoprostol a ainsi été initié. Néanmoins, un dépôt de dossier par une société savante pourrait être envisagé avec l’HAS et l’ANSM, avec les mêmes exigences, afin d’obtenir une AMM qui serait alors académique et non pas commerciale. Ce travail sera long et nous n’avons aucune certitude d’aboutir à des extensions d’AMM. Tout au plus, cela permettra d’essayer d’harmoniser les pratiques et de lutter contre des utilisations abusives, tout en justifiant l’usage en cas de questions ou de complications. ■ Pour en savoir plus… Sur l’AMM Sur le misoprostol • Lohr KN, Field MJ. A provisional instrument for assessing clinical practice guidelines. In: Field MJ, Lohr KN (eds). Guidelines for clinical practice. From development to use. Washington DC: National Academy Press, 1992. • Tang OS, Schweer H, Lee SWH, Ho PC. Pharmacokinetics of repeated doses of misoprostol. Hum Reprod Oxf Engl 2009;24:1862-9. • Hayward RSA, Wilson MC, Tunis SR, Bass EB, Guyatt G; the Evidence-Based Medicine Working Group. Users’guides to the medical literature. VIII. How to use clinical practice guidelines. A. Are the recommendations valid? 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