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38 | La Lettre du Gynécologue • n° 389 - mars-avril 2014
MISE AU POINT
Usage hors AMM d’un
médicament en gynécologie
obstétrique : l’exemple
du misoprostol
Off-label use of misoprostol in obstetrics and gynecology:
what could we do?
H. Marret*, E. Simon*
* Service de gynécologie-obstétrique
et médecine fœtale, hôpital Breton-
neau, CHRU de Tours ; UMR INSERM
930, Tours ; université François-
Rabelais, Tours.
Création d’une commission
au sein du CNGOF
La prescription d’un médicament en dehors de son
autorisation de mise sur le marché (AMM) est une
situation délicate, bien qu’assez répandue et souvent
nécessaire dans certaines circonstances médicales,
particulièrement en gynécologie-obstétrique. Comme
toute prescription médicamenteuse, elle doit se jus-
tifi er, d’autant plus qu’elle n’est pas protégée par une
AMM. C’est pourquoi cette situation nécessitait une
règle d’utilisation du fait de la loi de 2011. Depuis
quelque temps, l’Agence nationale de sécurité du
médicament et des produits de santé (ANSM), les
centres de pharmacovigilance et la Haute Autorité de
santé (HAS) alertent sur l’utilisation de médicaments
en dehors de leur AMM ou sur les complications
survenant après utilisation de médicaments. Pour
éviter de nous retrouver dans des situations péna-
lisantes, il fallait anticiper. L’un des rôles du Collège
national des gynécologues et obstétriciens français
(CNGOF) est d’aider les gynécologues par l’élabora-
tion de règles visant à améliorer et à uniformiser les
pratiques cliniques, comme celui de l’ANSM est de
nous alerter sur les risques liés aux médicaments. La
constitution d’un dossier d’AMM permet de justifi er
scientifi quement une indication, une posologie et
une voie de prescription protégeant le prescripteur.
Néanmoins, l’AMM répond à la volonté d’un labora-
toire de commercialiser un produit, puis ensuite de
solliciter son éventuel remboursement par la Sécurité
sociale. Toutefois, la prescription d’un médicament
s’oriente souvent parallèlement vers de nouvelles
indications, soit dans des situations proches mais
différentes de l’étude initiale, soit avec une nouvelle
posologie ou une nouvelle voie d’administration,
soit dans une indication différente correspondant à
un effet pharmacologique différent. Certains de ces
médicaments sont prescrits depuis de nombreuses
années, et les praticiens n’ignorent pas le caractère
“hors AMM” de leurs prescriptions. Il y a parfois une
argumentation et des études pour justifi er cette utili-
sation hors AMM, mais ce n’est pas toujours le cas, et
la banalisation des prescriptions risquerait de conduire
à un usage inapproprié de ces médicaments dans des
situations non ou insuffi samment évaluées.
Si l’AMM garantit la bonne évaluation du médi-
cament, du moins à court et à moyen termes, le
défaut d’AMM ne signifi e pas pour autant l’absence
de données scientifi ques favorables. En effet, les
médecins, par la recherche clinique, ont souvent
effectué les études nécessaires justifi ant la pres-
cription. Mais, il est possible qu’un laboratoire n’ait
pas d’intérêt à commercialiser un produit dans une
autre indication ni à demander une nouvelle AMM,
soit pour des raisons commerciales, soit pour des
raisons politiques. C’est pourquoi le CNGOF a mis
en place en décembre 2012 une “commission hors
AMM”, qui a pour vocation d’étudier la littérature
pour les médicaments en question et de produire
une synthèse argumentée sur chacun des usages
hors AMM. De la même façon que le CNGOF élabore
des recommandations pour la pratique clinique, il
peut produire des guides qui, sans avoir la puissance

La Lettre du Gynécologue • n° 389 - mars-avril 2014 | 39
Résumé
Face à la loi de 2011 qui répondait au stress de l’affaire du Médiator
®
, il fallait pouvoir nous protéger
vis-à-vis de la prescription du misoprostol hors AMM, l’un des médicaments les plus utilisés à l’heure
actuelle, en raison, notamment, de son très faible coût. Cet état des lieux de la littérature nous permet
de sélectionner les bonnes indications du misoprostol et de pouvoir justifier son utilisation en gynécologie
obstétrique.
Mots-clés
Prescription
horsAMM
Misoprostol
Summary
Given the law passed in 2011
in response to the stress caused
by the Médiator® affair, we
had to set in place adequate
protection as far as the off-
label prescription of misopro-
stol. Misoprostol is one of the
most widely used drugs today,
due, essentially, to its very
low cost. This review of the
literature allows us to select
the appropriate indications of
the drug and to justify its use
in obstetrics and gyneacology.
Keywords
Prescription without
marketing authorization
Misoprostol
d’une recommandation, permettent de justifier des
pratiques et des prescriptions, afin d’éviter aux pra-
ticiens de se retrouver dans des situations délicates.
La commission a été créée dans ce contexte, pour
permettre de justifier par la médecine fondée sur
les preuves (Evidence-based medicine [EBM]) une
prescription hors AMM. Elle essaie de répondre à la
pratique courante d’utilisation du médicament hors
AMM dans le but d’améliorer la prise en charge des
patientes. Elle a aussi pour objectif d’envisager des
études complémentaires afin de pouvoir solliciter
une demande d’extension d’AMM ou une recom-
mandation temporaire d’utilisation.
Nous avons décidé d’étudier prioritairement l’usage
du misoprostol en gynécologie-obstétrique, car ce
médicament possède une AMM très restrictive, mais
de nombreuses utilisations en dehors de celle-ci.
Choix du misoprostol
Le 25 février 2013, l’ANSM a publié un communiqué
dans lequel elle mettait en garde les professionnels
de santé contre les risques potentiels liés à l’utili-
sation hors AMM du misoprostol dans le déclen-
chement artificiel de l’accouchement. L’Agence
rappelait que l’AMM du misoprostol, obtenue en
1986, concerne le traitement de l’ulcère gastrique
ou duodénal évolutif, les lésions gastroduodénales
induites par les anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS) ou, à titre préventif, les lésions gastriques
et duodénales et les complications graves induites
par les AINS. Le misoprostol n’a pas d’AMM pour le
déclenchement artificiel du travail d’accouchement,
ni en gynécologie obstétrique de manière générale.
Le communiqué met en avant les risques de rupture
utérine, d’hémorragie maternelle ou d’anomalies
du rythme cardiaque fœtal. L’ANSM rappelle que le
déclenchement artificiel du travail peut être obtenu
par le décollement des membranes ou par d’autres
médicaments ayant l’AMM dans cette indication,
notamment ceux contenant du dinoprostone.
La mise en garde de l’ANSM dans l’usage du Gymiso
®
renvoie aux recommandations de la Haute Autorité
de santé (HAS) sur le déclenchement artificiel du
travail. Par ailleurs, l’Agence rappelle qu’elle avait
diffusé en 2005 une information sur les conditions
d’utilisation et les règles de bon usage de l’associa-
tion mifépristone/misoprostol dans l’interruption
volontaire de grossesse (IVG), des cas mortels étant
survenus aux États-Unis après utilisation hors AMM
du misoprostol par voie vaginale lors d’IVG.
Toutefois, les effets secondaires attribués au miso-
prostol dans le déclenchement du travail (rupture
utérine, hémorragie ou anomalies du rythme car-
diaque fœtal) peuvent être observés au cours de tout
déclenchement et sont liés à la contractilité utérine
ainsi induite. Dès lors, ces événements indésirables
peuvent être le fait d’un mauvais usage du médi-
cament (dose inappropriée, contexte obstétrical
inadapté), et non d’une dangerosité intrinsèque du
médicament. C’est la raison pour laquelle une revue
de littérature sur cette question était nécessaire.
Dans ce contexte de vigilance accrue à l’égard de
la prescription hors AMM du misoprostol, il était
utile et urgent que le CNGOF produise une synthèse
des données scientifiques sur cette utilisation, dont
l’usage hors AMM est jugé utile par la plupart des
gynécologues obstétriciens.
La prescription hors AMM
en France
Il convient, en premier lieu, de définir ce qu’est
une prescription hors AMM. Celle-ci concerne les
médicaments disposant d’une AMM européenne
ou nationale, à l’exclusion des traitements en cours
d’évaluation dans les essais cliniques. Par ailleurs, la
non-conformité à l’AMM concerne tous les usages
non prévus du médicament, mais également les
conditions d’utilisation inhabituelle du produit,
même lorsque la situation justifiant la prescription
est conforme à l’AMM.
La liberté de prescription est un principe solidement
ancré en France. Si certaines prescriptions font l’objet
de restrictions spécifiques (médicaments réservés à
l’usage hospitalier, médicaments à prescription hos-
pitalière, médicaments à prescription initiale hospi-
talière, prescriptions réservées à certains spécialistes
ou justifiant une surveillance particulière), le recours
au médicament hors AMM constitue toutefois une
situation originale. Soulignons d’emblée que la pres-
cription hors AMM n’est pas interdite en France, le

40 | La Lettre du Gynécologue • n° 389 - mars-avril 2014
MISE AU POINT Usage hors AMM d’un médicament en gynécologie obstétrique :
l’exemple dumisoprostol
Code de déontologie garantissant la liberté de pres-
cription dans la limite des compétences du médecin.
Un cadre juridique plus contraignant a été mis en
place avec la loi Bertrand du 29 décembre 2011
relative au renforcement de la sécurité sanitaire du
médicament et des produits de santé. La prescription
d’un médicament hors AMM est ainsi possible, à
condition de respecter 3 conditions :
➤ qu’il n’existe pas d’alternative thérapeutique avec
un médicament ayant une AMM ou une autorisation
temporaire d’utilisation (ATU) ;
➤ que l’usage du médicament hors AMM ait fait
l’objet d’une recommandation temporaire d’utilisa-
tion (RTU), établie par l’ANSM pour 3 ans maximum ;
➤ que le recours au médicament hors AMM soit
indispensable pour améliorer ou stabiliser l’état
clinique du patient au regard des données scienti-
fi ques actuelles. Ces données doivent être publiées.
La présomption d’effi cacité ne suffi t pas à justifi er
de telles prescriptions.
Si la 3
e
condition est remplie, la 2
e
condition n’est
pas exigible.
On estime que l’utilisation de médicaments hors
AMM représenterait 15 à 20 % de l’ensemble des
prescriptions. Il est clair que, pour le misoprostol,
l’utilisation hors AMM constitue la majorité des
prescriptions, l’AMM étant très restrictive.
La prescription hors AMM concerne :
➤ la préparation du col utérin avant une interrup-
tion chirurgicale de grossesse au cours du premier
trimestre ;
➤ l’interruption médicale de grossesse intra-uté-
rine, en association à la mifépristone, au plus tard
au 49e jour d’aménorrhée.
L’administration se fait per os.
Le misoprostol est actuellement utilisé hors AMM
dans de nombreuses indications allant de l’IVG à
tout terme, de la fausse couche ou de l’interruption
médicale de grossesse, au déclenchement du travail
et au traitement de l’hémorragie de la délivrance
pour les indications obstétricales. La voie d’abord
préférentielle des gynécologues est la voie vaginale.
Il a donc semblé évident, au sein de la commission,
de débuter par le misoprostol afi n de défi nir pour
chaque indication la balance bénéfi ce/risque justi-
fi ant l’utilisation hors AMM.
Dans l’hypothèse d’un contentieux engagé après
la survenue d’une complication, la responsabilité
directe du praticien peut être mise en cause si un
risque injustifi é a été pris impliquant le misoprostol
(notamment si la littérature ne montre aucun béné-
fi ce vis-à-vis du risque encouru). En principe, la res-
ponsabilité du praticien n’est engagée que s’il existe
une faute ou un défaut d’information (le médecin
a l’obligation d’informer la patiente de l’utilisa-
tion hors AMM du produit). Sa responsabilité ne
sera donc pas engagée sur le seul argument de la
prescription hors AMM. Tout praticien doit pouvoir
justifi er que sa prescription allait dans l’intérêt du
patient, et que la prise de risque était légitime.
Utilisation hors AMM
du misoprostol : les données
de l’EBM
Le groupe de travail a donc recensé toutes les utili-
sations hors AMM du misoprostol et analysé la litté-
rature et les essais publiés. L’analyse de ces essais a
permis de retenir certaines situations pour lesquelles
le misoprostol est une alternative nécessaire ou pos-
sible ; il peut alors être proposée à la patiente dans
la mesure où son utilisation est raisonnable (EBM)
en termes d’effi cacité, de balance bénéfi ce/risque,
de tolérance et de satisfaction des patientes.
Ainsi, les voies vaginale et sublinguale sont plus effi -
caces que la voie orale pour la dilatation du col au
premier trimestre. L’administration de misoprostol
par voie vaginale à la dose de 800 µg, éventuelle-
ment renouvelée au bout de 24 ou 48 heures, est une
alternative possible pour l’évacuation des grossesses
arrêtées. En revanche, pour l’évacuation d’une fausse
couche incomplète, il n’a pas été montré de bénéfi ce
autre que pour la dilatation du col avant l’aspiration.
Le schéma thérapeutique associant mifépristone
200 mg par voie orale suivi, dans les 24 à 48 heures,
d’une dose de 800 µg de misoprostol par voie
vaginale, sublinguale ou buccale (éventuellement
complétée d’une nouvelle dose de 400 µg après 3 à
4 heures) est une alternative à l’aspiration, moins effi -
cace mais moins agressive, pour les IVG ou les inter-
ruptions médicales de grossesse (IMG) du premier
trimestre ; cette alternative perd de son effi cacité
au fur et à mesure que l’âge gestationnel augmente.
Au deuxième trimestre, précédé d’une posologie de
mifépristone de 200 mg au moins et après un délai
de 24 à 48 heures, le misoprostol par voie vaginale
à la dose de 800 à 2 400 g/24 h est une alternative
à la chirurgie, au sulprostone et au géméprost.
Peu de données documentent son utilisation au
troisième trimestre.
Le misoprostol par voie vaginale à la dose de 25 µg
toutes les 3 à 6 heures sur col défavorable et sur
utérus sain est une alternative aux prostaglan-
dines E2 (PGE2) pour la maturation cervicale à terme

La Lettre du Gynécologue • n° 389 - mars-avril 2014 | 41
MISE AU POINT
sur fœtus vivant. Néanmoins, le misoprostol n’existe
pas en comprimé à cette posologie, en dehors de la
fabrication au sein d’une pharmacie centrale.
Lorsque l’ocytocine n’est pas disponible, le miso-
prostol peut être utilisé après la naissance de
l’enfant, en prévention de l’hémorragie du post-
partum (HPP), à une dose unique de 600 µg par
voie sublinguale, et pour le traitement de l’HPP à
la posologie de 800 µg. Cela répond à l’AMM que
vient d’accorder l’Organisation mondiale de la santé
(OMS) et l’Union européenne pour cette indica-
tion, notamment dans les pays en développement,
lorsque la chaîne du froid n’est pas garantie.
L’administration de misoprostol avant une procé-
dure d’hystéroscopie diagnostique ou opératoire,
afi n de favoriser la dilatation du col, présente un
bénéfi ce chez la patiente avant la ménopause qui ne
semble plus exister après la ménopause. Néanmoins,
compte tenu des effets indésirables du misoprostol,
il semble que le recours à ce traitement ne soit pas
indiqué en première intention et qu’il devrait être
réservé aux seuls cas supposés diffi ciles.
Il n’y a pas de bénéfi ce à utiliser le misoprostol pour
la pose ou le retrait des dispositifs intra-utérins uti-
lisés en Europe, quelle que soit la parité.
Le coût des différentes
spécialités pharmaceutiques
du misoprostol
De façon générale, le prescripteur doit prendre en
compte le coût des traitements qu’il propose. Parmi
les arguments en faveur de la prescription hors AMM
du Cytotec
®
, le moindre coût de ce médicament est
souvent mis en avant (18 € pour 60 cp, versus 15 €
pour Gymiso
®
2 cp). Toutefois, seules des études
médico-économiques rigoureuses pourraient per-
mettre de conclure au bénéfi ce économique d’un tel
traitement, en prenant en compte les coûts directs
et indirects des prises en charges comparées ; or,
de telles études sont rarement disponibles. De
plus, l’ANSM précise que le coût est un argument
insuffi sant pour utiliser un produit hors AMM. Nous
ignorons le prix du MisoOne® (1 cp à 400 µg ), qui
va arriver sur le marché, ni celui de Misodel™, ban-
delette contenant 100 µg de misoprostol à libé-
ration prolongée. De plus, il est très probable que
le Cytotec®, très peu utilisé, ne soit bientôt plus
commercialisé. Si le médecin peut prescrire par DCI,
le seul coût ne nous paraît pas suffi sant pour utiliser
un produit hors AMM face à une alternative l’ayant.
Les obstacles à l’extension
d’AMM
Les essais sont diffi ciles à conduire pour certaines
catégories de patients comme les femmes enceintes.
Les obstacles peuvent être de nature réglementaire.
En effet, les femmes enceintes sont considérées
comme des personnes vulnérables : les exigences des
comités de protection des personnes (CPP) sont plus
grandes lorsque les participantes à une recherche bio-
médicale sont enceintes. Aux risques encourus par la
femme s’ajoutent, selon le terme, les possibles com-
plications fœtales. De plus, certains contextes chargés
émotionnellement, tels que les IMG, se prêtent mal à
l’expérimentation clinique. Il en va de même avec les
situations d’urgence ou de semi-urgence que l’on ren-
contre parfois dans les déclenchements artifi ciels du
travail. Par ailleurs, les laboratoires pharmaceutiques
ont peu d’intérêt à demander l’extension de l’AMM
initiale d’un produit pour de nouvelles indications.
En effet, la procédure d’AMM est longue et coûteuse,
et les bénéfi ces fi nanciers ne sont pas toujours au
rendez-vous. Aux contraintes du dossier d’AMM, il
faut ajouter des considérations portant sur l’image
de la fi rme pharmaceutique. Le fait d’être associé
aux interruptions de grossesse peut être jugé néga-
tivement dans certains secteurs de l’opinion ou dans
certains pays, et être ainsi contraire aux intérêts du
laboratoire. Pour autant, les patients devraient béné-
fi cier des meilleures thérapeutiques, même dans de
telles situations.
Faut-il modifi er nos pratiques ?
À ce jour, nous ne disposons pas d’enquête de pra-
tique concernant tous les usages du misoprostol
en France. Néanmoins, une enquête de ce type
est en cours pour l’usage de ce médicament par
les centres pluridisciplinaires de diagnostic pré-
natal (CPDPN). Le misoprostol est utilisé par tous
les CPDPN français au cours des IMG du 2
e
et du
3
e
trimestres et au cours des morts fœtales in utero.
Les premières données disponibles soulignent une
grande hétérogénéité dans les modalités d’utilisa-
tion de ce médicament pour une même indication.
Cette diversité dans la prescription du produit était
également retrouvée au cours des discussions entre
les membres de la “Commission hors AMM”, lorsque
ceux-ci comparaient les usages du misoprostol dans
leurs centres respectifs. Il faut uniformiser nos pra-
tiques sur un référentiel fondé sur l’EBM. Nous envi-
sageons à ce sujet une vaste étude nationale sur le

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MISE AU POINT Usage hors AMM d’un médicament en gynécologie obstétrique :
l’exemple dumisoprostol
misoprostol pour les IMG des 2
e
et 3
e
trimestres,
qui pourrait être validée par les CPDPN français.
L’information des patientes
Dans une telle situation, le prescripteur a un devoir
d’information vis-à-vis de sa patiente. Cette der-
nière doit être informée de ce que la prescription est
réalisée hors AMM et qu’il n’existe pas d’alternative
thérapeutique. Elle doit également être informée des
effets indésirables possibles, ainsi que des contraintes
et des bénéfi ces d’une telle prescription. De plus,
l’information doit porter sur les conditions de prise
en charge par l’Assurance maladie : un médicament
prescrit hors AMM n’est pas remboursable. Le pres-
cripteur doit mentionner sur l’ordonnance “prescrip-
tion hors AMM” (il n’est plus nécessaire de préciser le
caractère non remboursable du médicament).
Comment gérer
nos prescriptions hors AMM ?
Pour justifi er l’absence d’une prise de risque incon-
sidérée, le prescripteur ne peut s’appuyer que sur
les revues scientifi ques, les recommandations ou
les référentiels validés. Nos textes permettent cette
référence scientifi que, même si elle ne peut avoir
valeur de recommandation compte tenu du carac-
tère hors AMM de la prescription.
La réglementation en matière de prescription hors
AMM stipule qu’il ne doit pas exister d’alternative
thérapeutique possédant une AMM. Nous souli-
gnons dans nos travaux que ces alternatives peuvent
exister, mais être néanmoins inférieures en termes
d’effi cacité et/ou de tolérance au médicament hors
AMM. Dans ces cas bien documentés, l’intérêt du
patient peut justifi er la prescription hors AMM, et
une prescription justifi ée semble entrer dans le cadre
des pratiques conformes au Code de déontologie,
couvrant ainsi le praticien. Il faut savoir passer
outre le hors-AMM pour le bien du malade, car le
médicament n’obtiendra peut-être jamais d’AMM
si cela n’est pas l’une des priorités du laboratoire
producteur.
La commission hors AMM du CNGOF a travaillé pour
la première fois sur le misoprostol en gynécologie
obstétrique. Un tel travail devra être étendu aux
autres prescriptions hors AMM de notre spécia-
lité. Les plus emblématiques sont les inhibiteurs
calciques dans la tocolyse, le méthotrexate dans
le traitement de la grossesse extra-utérine, ou les
macroprogestatifs utilisés en contraception. À ce
jour, la commission hors AMM s’est entourée de
nouveaux experts pour les prescriptions concernées,
et va produire, pour chaque médicament, un travail
de synthèse de la littérature.
Ces dernières procédures impliquent un accord avec
le laboratoire de commercialisation du produit, qui
est le seul à pouvoir déposer un dossier. Un contact
avec la production du Gymiso
®
pour le misoprostol
a ainsi été initié. Néanmoins, un dépôt de dossier
par une société savante pourrait être envisagé avec
l’HAS et l’ANSM, avec les mêmes exigences, afi n
d’obtenir une AMM qui serait alors académique et
non pas commerciale. Ce travail sera long et nous
n’avons aucune certitude d’aboutir à des extensions
d’AMM. Tout au plus, cela permettra d’essayer d’har-
moniser les pratiques et de lutter contre des utili-
sations abusives, tout en justifi ant l’usage en cas de
questions ou de complications. ■
Les auteurs déclarent ne pas avoir
de liens d’intérêts en relation
avec cet article.
Sur l’AMM
• Lohr KN, Field MJ. A provisional instrument for assessing
clinical practice guidelines. In: Field MJ, Lohr KN (eds).
Guidelines for clinical practice. From development to use.
Washington DC: National Academy Press, 1992.
• Hayward RSA, Wilson MC, Tunis SR, Bass EB, Guyatt G;
the Evidence-Based Medicine Working Group. Users’guides
to the medical literature. VIII. How to use clinical practice
guidelines. A. Are the recommendations valid? JAMA
1995;274:570-4.
• Loi n°2011-2012 du 29 décembre 2011, JO no 0302 du 30
décembre 2011, p. 22667.
• http://www.village-justice.com/articles/Prescription-
hors,533.html
• http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/
pdf/GuideRPC.pdf
Sur le misoprostol
• Tang OS, Schweer H, Lee SWH, Ho PC. Pharmacokinetics
of repeated doses of misoprostol. Hum Reprod Oxf Engl
2009;24:1862-9.
• Aronsson A, Fiala C, Stephansson O et al. Pharmacokinetic
profi les up to 12 h after administration of vaginal, sublingual
and slow-release oral misoprostol. Hum Reprod Oxf Engl
2007;22:1912-8.
• Meites E, Zane S, Gould C; C. sordellii Investigators. Fatal
Clostridium sordellii infections after medical abortions.
N Engl J Med 2010;363:1382-3.
• Da Silva dal Pizzol T, Knop FP, Mengue SS. Prenatal expo-
sure to misoprostol and congenital anomalies: systematic
review and meta-analysis. Reprod Toxicol 2006;22:666-71.
• Messager A, Lagarce L, Eléfant E et al. Pregnancy outcome
after fi rst-trimester misoprostol exposure: a French collabo-
rative study. Fundam Clin Pharmacol 2005;19:233.
• Kapp N, Lohr PA, Ngo TD, Hayes JL. Cervical preparation
for fi rst trimester surgical abortion. Cochrane Database
Syst Rev 2010;2:CD007207.
• NICE Clinical Guideline. Ectopic pregnancy and miscar-
riage: diagnosis and initial management in early pregnancy
of ectopic pregnancy and miscarriage. National Collabo-
rating Centre for Women’s and Children’s Health. London:
RCOG; 2012.
• Graziosi GCM, Mol BW, Ankum WM, Bruinse HW. Mana-
gement of early pregnancy loss. Int J Gynecol Obstet
2004;86:337-46.
• Neilson JP, Hickey M, Vazquez J. Medical treatment for
early fetal death (less than 24 weeks). Cochrane Database
Syst Rev 2006;3:CD002253.
Pour en savoir plus…
Retrouvez l’intégralité
des références bibliographiques
sur www.edimark.fr