mise au point Embolie pulmonaire grave High-risk pulmonary embolism O. Sanchez*, **, B. Planquette*, A. Roux*, M. Gosset-Woimant*, G. Meyer*, ** L’ embolie pulmonaire (EP) grave correspond aux formes compliquées d’un état de choc cardiogénique. Même si on se limite à cette définition très restrictive, il est difficile de ne pas envisager le problème des embolies de gravité intermédiaire dont la prise en charge pourrait se rapprocher de celle des formes graves. Les données concernant le diagnostic des EP graves sont peu nombreuses, si bien qu’un certain nombre de suggestions ne sont que l’extrapolation de résultats obtenus chez des malades cliniquement stables. Le traitement des formes graves est centré sur la prise en charge symptomatique et les indications de la fibrinolyse. Classification de l’embolie pulmonaire selon sa gravité Le pronostic de l’embolie pulmonaire est lié à sa tolérance clinique et au terrain sur lequel elle survient * Université Paris-Descartes ; service de pneumologie et soins intensifs, hôpital européen Georges-Pompidou. ** Inserm U765. Les 2 principaux déterminants de la mortalité des malades atteints d’EP sont la tolérance hémodynamique et le terrain sous-jacent. Dans l’étude ICOPER, la mortalité des malades choqués était de 58,3 % et l’hypotension était un facteur de risque indépendant de mortalité (1). Ces résultats ont été confirmés dans un registre multicentrique allemand. L’état de choc est ainsi habituellement retenu dans la littérature pour définir les EP graves (2). Les autres facteurs de risque de mortalité sont l’âge et l’existence d’une insuffisance cardiaque, d’une insuffisance respiratoire chronique ou d’un cancer (1). Un score de gravité reposant sur des éléments exclusivement cliniques a été décrit. Il a été élaboré rétrospectivement à partir d’un registre nord-américain et a fait l’objet de validations externes dans diverses cohortes (3). Une version simplifiée de ce score a été développée (4). Embolies pulmonaires de gravité intermédiaire En l’absence d’état de choc et de maladie grave associée, la mortalité hospitalière de l’EP est généralement inférieure à 5 %. Certaines données suggèrent toutefois que le retentissement hémodynamique, évalué sur l’échocardiographie et certains marqueurs biologiques, pourrait identifier un groupe de maladies de gravité intermédiaire. ◆◆ L’appréciation du retentissement ventriculaire droit par l’imagerie A. Ribeiro et al. avaient montré qu’une dysfonction ventriculaire droite échocardiographique, observée chez 70 malades, était associée à une mortalité de 14 %, alors qu’aucun décès n’était observé chez les 56 malades indemnes de surcharge ventriculaire droite (5). N. Kucher et al. ont examiné les cas de 1 035 malades avec une EP sans état de choc et qui avaient eu une échocardiographie. La mortalité à 30 jours était de 16 % en cas d’hypokinésie ventriculaire droite, alors qu’elle n’était que de 11 % en l’absence d’hypokinésie ventriculaire droite (6). D’autres séries ne retrouvent pas de telles différences et rapportent une mortalité constamment inférieure à 5 % en l’absence d’état de choc, quel que soit l’aspect échocardiographique. Ces discordances s’expliquent vraisemblablement par de larges différences dans les critères utilisés pour définir la surcharge droite, dans la présentation clinique des malades et dans leur prise en charge thérapeutique, souvent mal décrite. Dans une revue systématique, la dysfonction ventriculaire droite échocardiographique était associée à un risque relatif (RR) de mortalité précoce de 2,5 (IC95 : 1,2-5,5) chez 475 patients cliniquement stables (7). Deux études ont évalué la dilatation des cavités droites mesurée sur l’angioscanner spiralé chez 191 malades cliniquement stables. Leur analyse montre une augmentation non significative du 62 | La Lettre du Pneumologue • Vol. XV - n° 3 - mai-juin 2012 LPN3 mai-juin 2012.indd 62 22/06/12 10:36 Points forts »» Le pronostic de l’embolie pulmonaire est lié à sa tolérance hémodynamique et au terrain sur lequel elle survient. En l’absence d’état de choc, la présence d’une dysfonction ventriculaire droite isolée définit les embolies pulmonaires de gravité intermédiaire. »» La létalité de l’embolie pulmonaire grave est particulièrement élevée, surtout dans les premières heures suivant l’admission à l’hôpital. Le diagnostic doit être rapide, non invasif et réalisé au lit du malade en cas d’instabilité clinique. »» Sauf contre-indication, la prise en charge de ces formes graves associe traitement symptomatique, héparine et fibrinolyse. La situation des embolies de gravité intermédiaire est plus confuse. La puissance des études disponibles ne permet ni d’affirmer ni d’exclure un bénéfice cliniquement significatif de la fibrinolyse dans cette circonstance. RR de mortalité hospitalière en présence d’une dilatation ventriculaire droite (RR = 2,3 ; IC 95 : 0,9-5,98) [7]. Plus récemment, C. Becattini et al. ont inclus 460 patients avec une EP confirmée par angioscanner multibarette. Cet examen était également utilisé pour évaluer le retentissement ventriculaire droit. Un rapport des diamètres télédiastoliques des ventricules droit et gauche (VD/VG) ≥ 0,9 définissait une dysfonction ventriculaire droite. En analyse multivariée, la dysfonction ventriculaire droite évaluée sur le scanner était associée au risque de détérioration clinique ou de décès au cours de l’hospitalisation (HR = 3,0 ; IC95 : 1,4-6,8) après ajustement sur l’âge et le sexe. Des résultats similaires étaient retrouvés chez les sujets non choqués (8). ◆◆ L’appréciation du retentissement ventriculaire droit par les marqueurs myocardiques : BNP et troponine Plusieurs études ont cherché à évaluer la valeur pronostique d’une élévation du taux de Brain Natriuretic Peptide (BNP) ou de NT-pro-BNP chez les patients atteints d’EP. Trois méta-analyses ont résumé leurs résultats (7, 9, 10). Deux d’entre elles, qui concernaient des études ayant inclus des malades avec ou sans état de choc, démontrent qu’une élévation du taux de BNP ou de NT-pro-BNP est associée à une dysfonction ventriculaire droite et à un risque plus élevé de mortalité précoce (respectivement, OR = 7,6 [IC95 : 3,3-17,1] et OR = 6,2 [IC95 : 3,0-12,7]) et de complications (OR = 6,8 [IC95 : 4,4-10,5] et OR = 6,7 [IC95 = 3,9-11,6]) [9, 10]. Des résultats similaires étaient retrouvés chez les malades cliniquement stables (7). La valeur pronostique de la troponine cardiaque chez les malades atteints d’EP a fait l’objet de plusieurs études. Ces résultats ont été résumés dans des méta-analyses (7, 11). Ils démontrent qu’une élévation du taux de troponine I ou T est associée à une augmentation du risque de mortalité précoce chez les malades ayant une EP compliquée ou non d’état de choc (OR = 5,2 ; IC95 : 3,3-8,4) [11]. Des résultats similaires sont observés chez les malades cliniquement stables (RR = 8,3 ; IC95 : 3,6-19,3) [7]. De façon intéressante, parmi les malades ayant un taux de BNP ou NT-pro-BNP élevé, ceux qui présentent une élévation de la troponine ont un risque accru de mortalité précoce (OR = 8,0 ; IC95 : 3,0-21,4) et de complications (OR = 13,3 ; IC95 : 2,4-74,2) [10]. ◆◆ Utilisation combinée de ces outils pronostiques Une étude multicentrique a inclus 570 patients atteints d’EP qui avaient à l’admission une échocardiographie et un prélèvement sanguin pour mesure centralisée du BNP, du NT-pro-BNP et de la troponine I (12). Quarante-deux de ces patients ont présenté une complication définie par la survenue d’un décès, d’un état de choc ou d’une récidive thromboembolique dans les 30 jours suivant le diagnostic d’EP (12). Le rapport VD/VG et les taux de BNP, de NT-pro-BNP et de troponine étaient significativement plus élevés chez les malades ayant présenté une complication. De façon intéressante, les malades en état de choc avaient un taux médian de BNP, de NT-pro-BNP et de troponine I, et un rapport VD/VG élevé, mais qui n’était pas significativement différent de celui des patients présentant une complication. En revanche, chez les patients stables hémodynamiquement, ces taux étaient significativement plus élevés chez les malades avec complication (12). En analyse multivariée, la confusion mentale, témoignant d’un bas débit cérébral, l’état de choc, le cancer, le BNP et le rapport VD/VG étaient les 5 facteurs de risque de complication précoce indépendants retrouvés (12). Des résultats similaires étaient observés chez les malades non choqués. Ces résultats ont permis d’élaborer un score. Mots-clés Embolie pulmonaire Pronostic BNP Troponine Fibrinolyse Highlights »» Short term prognosis of pulmonary embolism depends on haemodynamic status and on underlying diseases. »» In normotensive patients with pulmonary embolism, the presence of isolated right ventricular dysfunction is associated with an intermediate risk of early death. These patients need close monitoring and the role of fibrinolysis is currently assessed in a large trial. »» High-risk pulmonary embolism is defined by shock and represents a life-threatening emergency with high shortterm mortality requiring rapid non invasive diagnosis with specific therapeutic strategy with inotropic agents and fibrinolysis. Keywords Pulmonary embolism Prognosis BNP Troponin Fibrinolysis ◆◆ Les D-dimères Plusieurs études suggèrent que les D-dimères pourraient avoir un intérêt pronostique. D. Aujesky et al. ont inclus 366 patients avec une EP et ont rapporté que les patients décédés à 30 jours avaient un taux médian de D-dimères significativement plus élevé que les survivants (4 578 versus 2 946 ng/­ml ; p = 0,005) [13]. F.A. Klok et al. ont analysé les données d’une cohorte de 674 patients présentant une EP, parmi lesquels 262, avec une probabilité clinique non forte, avaient eu un dosage de D-dimères : un taux élevé de D-dimères (> 3 000 ng/­ml) était associé à la présence d’une EP proximale et à une mortalité précoce (14). Enfin, J.L. Lobo et al. ont analysé les données relatives à 1 707 patients avec une EP et suivis 3 mois : la mortaLa Lettre du Pneumologue • Vol. XV - n° 3 - mai-juin 2012 | 63 LPN3 mai-juin 2012.indd 63 22/06/12 10:36 mise au point Embolie pulmonaire grave lité au quinzième jour augmentait avec le taux de D-dimères et passait de 2,7 % dans le premier quartile (< 1 050 ng/ml) à 7 % dans le dernier quartile (≥ 4 200 ng/ml) [15]. Toutefois, ces résultats doivent être interprétés avec prudence car ils sont issus d’études diagnostiques dans lesquelles le dosage des D-dimères était uniquement réalisé chez les patients ayant une probabilité clinique d’EP non forte. L’intérêt pronostique de ce dosage n’a donc pu être évalué sur l’ensemble des patients avec une EP, ce qui en limite l’utilité potentielle en pratique quotidienne. Prise en charge diagnostique La mortalité de l’EP grave est particulièrement élevée dans les premières heures. La rapidité du diagnostic est donc un objectif prioritaire. Dans les formes graves, la probabilité clinique est souvent forte et la prévalence de l’EP est généralement supérieure à 70 %. Dans ce contexte, il est donc inutile de doser les D-dimères. Positifs, ils n’ont aucune spécificité, et un résultat négatif ne permettra pas d’éliminer l’EP avec une sécurité suffisante. Le transport des malades hémodynamiquement instables étant associé à un risque important de complications et de décès, le diagnostic au lit du malade devra être privilégié. L’échographie cardiaque transthoracique, dont les performances diagnostiques sont médiocres dans une population non sélectionnée susceptible d’avoir une EP, peut s’avérer utile chez les malades instables. En effet, la mise en évidence d’une dilatation des cavités droites chez un patient sans antécédent cardiorespiratoire et avec une forte probabilité clinique permet le plus souvent une confirmation diagnostique au lit du malade. En revanche, l’absence de dilatation des cavités droites ne permet pas d’éliminer le diagnostic, sauf si l’échocardiographie met en évidence un diagnostic alternatif (infarctus du ventricule droit, tamponnade péricardique, défaillance ventriculaire gauche). La présence de thrombus dans les cavités droites ou l’artère pulmonaire est exceptionnelle et n’est pas nécessaire au diagnostic. Quand il existe des signes de thrombose veineuse, une échographie de compression des veines sus-poplitées peut être réalisée au lit et confirmera le diagnostic. Chez les patients stables, il faudra réaliser un angioscanner spiralé ou une scintigraphie pulmonaire en cas de contre-indication à l’injection de produit de contraste iodé. Traitement symptomatique Oxygénothérapie et ventilation mécanique L’hypoxémie est en règle générale facilement corrigée par l’oxygénothérapie nasale. Les indications de la ventilation mécanique sont rares : il s’agit soit de troubles de la conscience secondaires au bas débit, soit d’un arrêt cardiorespiratoire. Un faible volume courant et une pression expiratoire nulle sont utilisés afin d’éviter une augmentation trop marquée des pressions intrathoraciques. Expansion volémique L’utilisation de l’expansion volémique repose sur l’application de la loi de Starling au ventricule droit. Cependant, 2 phénomènes peuvent s’opposer au bénéfice attendu : l’interdépendance ventriculaire, qui risque de faire chuter la précharge ventriculaire gauche du fait de la compression des cavités cardiaques gauches par les cavités droites dilatées, et l’ischémie ventriculaire droite secondaire à la diminution du gradient de perfusion coronaire droit liée à l’augmentation des pressions ventriculaires droites. Un remplissage modéré est donc recommandé (500 à 1 000 ml de sérum physiologique). Inotropes Les inotropes sont indiqués quand le choc persiste malgré l’expansion volémique. La dobutamine semble être la molécule la plus appropriée. L’utilisation de la noradrénaline est réservée à la persistance d’une hypotension artérielle profonde malgré l’expansion volémique et la dobutamine à forte dose (> 15 γ/kg/mn). Traitement étiologique Anticoagulation La gravité du tableau impose, en l’absence de contreindication, de commencer le traitement dès que le diagnostic est suspecté. Il n’y a pas de donnée sur l’emploi des héparines de bas poids moléculaire et du fondaparinux dans cette circonstance, ni sur leur association avec un traitement fibrinolytique. Il semble donc plus prudent d’utiliser l’héparine non 64 | La Lettre du Pneumologue • Vol. XV - n° 3 - mai-juin 2012 LPN3 mai-juin 2012.indd 64 22/06/12 10:36 mise au point fractionnée par voie i.v. à une posologie suffisante pour obtenir une héparinémie entre 0,3 et 0,6 unité anti-Xa (16). Traitement fibrinolytique Onze essais, 3 en double aveugle versus placebo et 8 ouverts, ont comparé l’héparine et le traitement fibrinolytique dans des populations restreintes (748 patients) et hétérogènes. ◆ Effets du traitement fibrinolytique sur l’hémodynamique et l’obstruction vasculaire pulmonaire Le traitement fibrinolytique désobstrue l’artère pulmonaire plus rapidement que l’héparine. Dans une étude randomisée, l’obstruction vasculaire pulmonaire, estimée par un score angiographique, diminuait significativement de 28,3 ± 2,9 points à 24,8 ± 5,2 points après 2 heures de traitement par l’activateur tissulaire du plasminogène (rtPA) alors qu’aucune modification n’était observée sous héparine (17). Cette différence persistait 24 heures après le début du traitement mais disparaissait au bout de 7 jours (17). La désobstruction se traduisait par une amélioration des paramètres hémodynamiques (baisse des résistances artérielles pulmonaires, de la pression artérielle pulmonaire moyenne et amélioration de l’index cardiaque) sous rtPA, alors qu’ils ne se modifiaient pas significativement sous héparine (17). ◆ Complications hémorragiques Les critères d’hémorragie majeure n’étaient pas définis dans 6 essais et différaient sensiblement dans les 5 études qui les décrivaient. Les complications hémorragiques graves sont plus fréquentes chez les patients fibrinolysés, mais la différence n’apparaît pas significative. La majorité des complications graves sous fibrinolyse sont le fait des essais, qui ont fait appel à des explorations invasives (angiographie et cathétérisme cardiaque droit) pendant la fibrinolyse. ◆ Effet du traitement fibrinolytique sur la mortalité En présence d’un état de choc Une seule étude a comparé fibrinolyse et héparine chez des malades atteints d’EP grave (18). Les 8 premiers patients étaient tous en état de choc à l’inclusion. Ceux qui ont reçu de l’héparine sont décédés rapidement alors que les 4 malades traités par streptokinase ont survécu, et l’essai a été interrompu (18). Quatre essais ont inclus des malades choqués mais également des malades stables. La méta-analyse de ces 5 essais rapporte une forte tendance, non significative, à la réduction de mortalité hospitalière chez les malades fibrinolysés. Il faut combiner les récidives et la mortalité pour mettre en évidence une supériorité de la fibrinolyse (OR = 0,45 ; IC95 : 0,22-0,92) [19]. En l’absence d’études contrôlées de puissance suffisante, l’emploi du traitement fibrinolytique semble justifié par l’importante mortalité observée chez les malades atteints d’EP compliquée de choc. Même si la mortalité est en partie liée au terrain sousjacent, l’état de choc est indépendamment associé à un important excès de mortalité. Sachant que les décès surviennent dans les premières heures suivant l’admission et que la fibrinolyse réduit de 30 % les résistances pulmonaires en 3 heures, alors que l’héparine ne modifie pas l’hémodynamique dans les 24 premières heures, le niveau très élevé de mortalité dans ce groupe de malades semble justifier la légère augmentation des complications hémorragiques graves induite par la fibrinolyse (2). Abonnezvous en ligne ! Bulletin d’abonnement disponible page 83 www.edimark.fr En l’absence d’état de choc Le plus grand essai comparant fibrinolyse et héparine a inclus 256 malades atteints d’EP cliniquement bien tolérée (20). Le taux de mortalité et d’escalade thérapeutique (fibrinolyse secondaire, ou traitement inotrope), qui constituait le critère principal de jugement, était plus élevé chez les malades traités par héparine (24,6 % versus 11 % ; p = 0,006), en raison d’un recours plus fréquent à la fibrinolyse en deuxième intention, mais cette différence ne se traduisait pas par une baisse de la mortalité (3,4 % chez les malades fibrinolysés et 2,2 % sous héparine ; p = non significatif) [20]. Toutefois, seuls 31 % des patients avaient une défaillance droite établie sur des critères échocardiographiques, ce qui explique la faible mortalité du groupe contrôle. Dans la métaanalyse de S. Wan et al., qui porte sur les essais ayant inclus des malades stables, la mortalité était de 4,3 % après fibrinolyse et de 5,9 % sous héparine (OR = 1,16 ; IC95 : 0,44-3,05) [19]. Un essai multicentrique (étude PEITHO) est actuellement en cours. Le recrutement de 1 100 malades cliniquement stables, atteints d’EP avec une élévation de la troponine et une dilatation des cavités droites devrait enfin permettre de répondre à cette question. Dans l’attente des résultats de cet essai, la fibrinolyse n’est pas recommandée chez les patients stables. Elle peut être envisagée chez les La Lettre du Pneumologue • Vol. XV - n° 3 - mai-juin 2012 | LPN3 mai-juin 2012.indd 65 65 22/06/12 10:36 mise au point Embolie pulmonaire grave Tableau. Contre-indications au traitement fibrinolytique. Contre-indications absolues • Hémorragie active • Accident ischémique cérébral datant de moins de 2 mois • Hémorragie intracrânienne Contre-indications relatives • Chirurgie majeure, accouchement, biopsie profonde, ponction d’un vaisseau non compressible datant de moins de 10 jours • Traumatisme datant de moins de 15 jours • Neurochirurgie ou chirurgie ophtalmologique datant de moins de 1 mois • Hypertension sévère (systolique > 180 mmHg, diastolique > 120 mmHg) • Massage cardiaque prolongé • Taux de plaquettes < 100 000/mm3 • Grossesse • Endocardite • Rétinopathie diabétique proliférative patients avec une EP de gravité intermédiaire sans contre-indication (même relative) à la fibrinolyse (tableau) [2]. Désobstruction artérielle pulmonaire mécanique Elle ne se discute que chez les rares malades dont l’état de choc persiste malgré le traitement symp- tomatique et la fibrinolyse, ou lorsque celle-ci est contre-indiquée. La technique de référence reste l’embolectomie chirurgicale réalisée par un abord direct de l’artère pulmonaire sous circulation extracorporelle. La mortalité opératoire reste de l’ordre de 30 à 40 % et s’élève encore quand un arrêt cardiaque est survenu avant l’intervention (21). L’embolectomie par cathéter peut être réalisée au moyen d’appareillages divers. L’expérience clinique de ce type de procédure est le plus souvent limitée. Ces méthodes n’ont jamais été comparées à la poursuite du traitement symptomatique, et les séries publiées rassemblent de faibles effectifs. Place de l’interruption de la veine cave inférieure Les indications de l’interruption de la veine cave n’ont aucune particularité dans les EP graves et sont réservées aux EP (avec ou sans thrombose veineuse détectée) avec contre-indication absolue aux anticoagulants et aux récidives sous traitement bien conduit (2). ■ Références bibliographiques 1. Goldhaber SZ, Visani L, De Rosa M. 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