Traitements adjuvants des cancers de la vessie Adjuvant chemotherapy for bladder cancer

Correspondances en Onco-urologie - Vol. I - n° 3 - octobre-novembre-décembre 2010
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dossier thématique
Vessie :
le point sur les traitements
adjuvants et néo-adjuvants
Traitements adjuvants
des cancers de la vessie
Adjuvant chemotherapy for bladder cancer
C. Théodore*
* Service d’oncologie,
hôpital Foch, Suresnes.
» Le traitement local du cancer de la vessie n’est curatif que pour les
formes avec atteinte limitée du muscle vésical, sans extension à la
graisse ni aux ganglions.
»Le cancer urothélial est sensible à la chimiothérapie.
» Le choix d’une chimiothérapie néo-adjuvante ou adjuvante dépend
de la priorité donnée au traitement local ou au traitement systémique.
»La chimiothérapie adjuvante (postopératoire) permet de s’assurer
que le traitement local (cystectomie et curage) a été fait et d’avoir
les données anatomopathologiques.
»Il n’y a encore, à ce jour, aucune évidence de niveau 1 prouvant la
validité de l’approche adjuvante.
Mots-clés : Cancer de la vessie – Cancer urothélial – Carcinome transi-
tionnel – Chimiothérapie adjuvante – Traitement péri-opératoire.
Local treatment of bladder cancer is curative by itself only when the bladder
muscle invasion is limited, and there is no serous or nodal invasion.
Transitional cell carcinoma of the urothelium is sensitive to chemotherapy.
The choice of a pre- or postoperative chemotherapy depends on the priority
given to the local or to the systemic treatment.
The advantages of the adjuvant (postoperative) strategy are to make
sure there is no undue delay for the local treatment (cystectomy and
lymphadenectomy) and to be provided with full pathological data.
Today, there is still no level one evidence of the efficacy of adjuvant
chemotherapy in the treatment of bladder cancer.
Keywords: Bladder cancer – Urothelial cancer – Transitional cell carcinoma
– Adjuvant chemotherapy – Perioperative treatment.
Points fortshighlights
P
our justifier l’approche par un traitement systé-
mique périopératoire, nous rappellerons tout
d’abord les résultats du traitement local seul
(cystectomie pour cancer de la vessie) sur une large
série de patients (figure).
Il est généralement admis qu’une chimiothérapie doit
être efficace sur une maladie avancée mesurable pour
avoir un impact sur la survie des patients traités en
périopératoire. Or, des études de phase III ont démontré
que la chimiothérapie allonge la survie des patients
répondeurs traités pour une tumeur urothéliale avancée.
Le tableau I compare les taux de réponses objectives
à la chimiothérapie des cancers du sein et du côlon
– 2 types de cancers pour lesquels la chimiothérapie
périopératoire est couramment utilisée – à ceux des
cancers urothéliaux.
Tableau I. Taux de réponses à la chimiothérapie des maladies avancées.
Résultats Sein Côlon Vessie
Réponses
objectives (%)
40-60 20-25 40-60
Réponses
complètes (%)
5 Rares 10-20
Réduction
de la mortalité (%)
15-25 25-30 ?
À la lumière de ces résultats, il apparaît donc logique
de proposer une chimiothérapie périopératoire dans
le traitement des cancers urothéliaux. Toutefois, une
question différente de celle de l’efficacité se pose : la
faisabilité, notamment pour les cancers urothéliaux
puisque l’âge médian des patients est de 65 ans, que
leur fonction rénale est souvent altérée, et que les
chimiothérapies dont l’efficacité est prouvée sont éga-
lement toxiques (2). Cependant, même la combinaison
la plus toxique, MVAC, l’est nettement plus chez les
patients métastatiques qu’en périopératoire, avec des
taux de neutropénies fébriles et de toxicité muqueuse
passant de 15-25 % à 4-10 %, et un pourcentage de dose
administrée par rapport à la dose planifiée de l’ordre
de 80 % en péri-opératoire (3).
Si l’on retient le principe de l’indication théorique fré-
quente de la chimiothérapie péri-opératoire dans le
traitement du cancer de la vessie, le choix entre admi-
nistration avant et après l’opération, néo-adjuvante ou

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Figure. Survie après cystectomie sur une série de 1 054 patients, montrant clairement la chute de la survie
à 5 ans, de 80 % pour les patients ayant une histologie T2 NO, de 50 % pour ceux étant T3 NO, et de 30 %
pour les patients ayant une maladie N+ (d'après [1]).
p < 0,001
Ganglion (n = 246)
Extravésical (n = 214)
Confiné à la vessie (n = 594)
1,00
0,60
0,80
0,40
0,20
50 10 15
0,00
Temps après la cystectomie (années)
Probabilité d’absence de récidive
A
p < 0,001 Ganglion (+) [n = 246]
Extravésical (n = 214)
Confiné à la vessie (n = 594)
1,00
0,60
0,80
0,40
0,20
50 10 15
0,00
Temps après la cystectomie (années)
Survie
B
Traitements adjuvants des cancers de la vessie
adjuvante, n’est pas résolu. Il repose en fait essentielle-
ment sur les médecins, selon qu’ils donnent la priorité
au traitement local ou au traitement systémique.
Instaurer la chimiothérapie après la chirurgie présente
2 avantages principaux :
✓ tous les patients auront eu le traitement local chirur-
gical, fait dans les meilleures conditions possibles, avec
amélioration de la qualité de vie pour les sujets symp-
tomatiques ;
✓les données anatomopathologiques seront dispo-
nibles, permettant une sélection des patients les plus
à risque de rechute et évitant la chimiothérapie aux
autres. Cela peut concerner l’extension du cancer aussi
bien à la graisse qu’aux ganglions, dont on sait qu’elle
est généralement sous-estimée par le staging clinique
de la résection endoscopique et de l’imagerie (4), et
éventuellement les caractéristiques biologiques de
la tumeur (5).
Inversement, cette attitude présente des inconvénients :
✓ moins de patients pourront recevoir la chimio-
thérapie, du fait d’éventuelles complications de la
chirurgie ;
✓ il y aura eu un délai à l’instauration du traitement
systémique qui sera réalisé dans des conditions
moins favorables pour le patient, déjà fatigué par
la chirurgie.
Ces difficultés, auxquelles s’ajoutent les réticences des
médecins et des patients à accepter le tirage au sort
d’une chimiothérapie contre une absence de traitement,
après la chirurgie, expliquent sans doute l’absence de
preuve de bénéfice de la chimiothérapie adjuvante. Le
tableau II montre les données des principales études
randomisées. Elles sont soit négatives soit positives,
mais de puissance insuffisante. Les études positives, ont
en effet souvent été interrompues prématurément, les
investigateurs refusant de poursuivre la randomisation
du fait qu’ils voyaient les patients du bras sans chimio-
thérapie. Toutefois, cela ne signifiait pas forcément que
la survie globale (SG) des patients serait différente.
Les résultats de ces études sont donc d’interprétation
difficile, d’autant que :
✓ les critères d’inclusion ne sont pas toujours les
mêmes (parfois formes pathologiques T3-T4 ou N+,
parfois tous les cancers infiltrants dès le stade PT2 N0,
parfois choix du critère de risque sur une caractéristique
biologique de la tumeur) ;
✓ les procédures chirurgicales ne sont pas standardi-
sées, en particulier en ce qui concerne l’extension du
curage ganglionnaire ;
✓ les chimiothérapies elles-mêmes varient d’une étude
à l’autre, voire au sein d’une même étude si le recru-
tement est lent (5).
Tableau II. Essais adjuvants randomisés.
Auteur Année Chimiothérapie Nombre de patients Bénéfice
D.G. Skinner (6) 1991 CISCA 91 Oui
M. Stöckle (7, 8) 1992 MVEC 49 Oui
U.E. Studer (9) 1994 Cisplatine 77 Non
A.V. Bono (10) 1995 CM 87 Non
F. Freiha (11) 1996 CMV 55 Sur SSP seule
T. Otto (12) 2001 MVEC 98 Non
F. Cognetti (13) 2008 GC 190 Non
W.M. Stadler (14) 2009 MVAC 114 Non
L.G. Paz-Ares (15) 2010 PGC 142 Oui
Méta-analyse ABC (16) 2005 491 NS
CISCA : cyclophosphamide, doxorubicine, cisplatine ; CM : cisplatine, méthotrexate ; CMV : cisplatine, méthotrexate, vinblastine ;
MVAC et MVEC : méthotrexate, vinblastine, doxorubicine (ou épirubicine), cisplatine ; GC : gemcitabine, cisplatine ; PGC : paclitaxel,
gemcitabine, cisplatine ; SSP : survie sans progression ; NS : non significatif.

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dossier thématique
Vessie :
le point sur les traitements
adjuvants et néo-adjuvants
Discussion de la littérature
Parmi les études randomisées citées dans le tableau II,
la première, de l’université de Californie du Sud, a inclus
91 patients T3-T4 ou N+ qui devaient recevoir 4 cycles
de chimiothérapie à base de cisplatine, cyclophospha-
mide et doxorubicine (CISCA). Du fait de la lenteur du
recrutement, la chimiothérapie a été hétérogène. À
3 ans, la survie sans progression (SSP) était meilleure
pour le bras adjuvant (70 % versus 46 % [p = 0,01]),
mais non la SG. Cet essai a été critiqué pour son faible
effectif, qui ne lui confère qu’une faible puissance sta-
tistique (6).
L’essai de M. Stöckle et al. a randomisé le même type
de patients, à haut risque, avec une chimiothérapie
de type MVAC. Il a été terminé prématurément, après
l’inclusion de 49 patients seulement, avec une analyse
intermédiaire montrant une SSP à 3 ans de 63 % versus
13 % en faveur du bras adjuvant (p = 0,002), mais seu-
lement une tendance à l’amélioration de la SG (27 %
versus 17 % [p = 0,07]). Le bénéfice maximal était noté
chez les patients N+, avec seulement 27 % de progres-
sion, versus 92 % chez les patients ayant eu la cystec-
tomie seule. Cet essai a également été critiqué pour
ses défauts méthodologiques : il a fallu en effet 3 ans
et demi pour recruter 49 patients ; 8 des 26 patients qui
devaient être traités par une chimiothérapie ne l’avaient
pas reçue ; enfin, la plupart des patients randomisés
sans chimiothérapie n’en ont pas reçu, même lors de
la progression (7, 8).
Un essai italien, présenté en 2008 à l’ASCO, s’est terminé
prématurément après l’inclusion de 190 patients qui
devaient recevoir ou non la combinaison GC. Tous les
patients au moins T2 pouvaient être inclus. Il n’y a eu
aucun bénéfice en faveur de la chimiothérapie, que les
patients aient été N+ ou N0 (13).
Une autre étude avait choisi le statut biologique de
la tumeur, défini par la surexpression en immuno-
histochimie (IHC) de la P53, comme critère de risque
de récidive. Ce choix était fondé sur la démonstration
antérieure que la mutation de la P53 était un facteur
pronostique majeur de récidive pour les formes locali-
sées de cancer de la vessie (17) et que la détection des
formes mutées de la P53 était facile grâce à l’accumu-
lation des formes anormales entraînant une fixation
en IHC (18).
Le schéma de l’étude prévoyait la randomisation de
190 patients entre chimiothérapie adjuvante par 3 cycles
de MVAC et observation pour détecter un avantage de
SSP avec passage de 50 % à 70 % après cystoprostatec-
tomie pour une forme localisée N mais P53+.
Les résultats en IHC sur 521 patients cystoprosta-
tectomisés pour une forme N0 ont été enregistrés ;
272 étaient positifs pour la P53. Cent quatorze patients
ont accepté d’être randomisés. Les inclusions ont été
interrompues du fait d’une analyse intermédiaire ayant
montré l’inutilité de la poursuite de l’étude. En effet, la
survie sans rechute à 5 ans était de 80 % dans tous les
groupes de patients, que la tumeur ait été positive ou
négative en IHC pour la P53, que les sujets aient accepté
ou refusé la randomisation et, finalement, qu’ils aient
ou non reçu la chimiothérapie.
Il ressort de ces résultats qu’il n’est pas possible de
prendre un critère biologique fourni par une seule étude
rétrospective, non validé sur une population indépen-
dante, comme seul critère de risque et que le pronostic
des cancers de la vessie N0 reste globalement bon dans
des centres chirurgicaux habitués à cette chirurgie où les
curages ganglionnaires sont étendus (19). Cette étude
n’a donc apporté aucun renseignement sur l’éventuelle
valeur de la chimiothérapie sur les formes à risque qui
demeurent les T3-T4 ou N+ (14).
La dernière étude entre dans la catégorie des essais pré-
maturément terminés. Le schéma de l’étude prévoyait,
après cystectomie, 4 cycles de l’association PGC contre
observation pour des patients à risque selon les critères
classiques de staging pathologique, c’est-à-dire T3 ou
T4 ou N+. L’objectif principal était la SG. L’étude a été
prématurément fermée en raison d’un faible recrute-
ment après l’inclusion de 142 patients. Après un suivi
médian de 30 mois, la SG était de 60 % versus 31 %
(p = 0,0009) en faveur du bras chimiothérapie, avec
45 décès sur 74 patients dans le bras témoin contre 24
sur 68 dans le bras chimiothérapie. L’essai était donc
positif en faveur de la chimiothérapie, mais de puissance
très insuffisante (15). Par ailleurs, il est possible que cette
chimiothérapie toxique ne soit administrable qu’à des
patients sélectionnés, seuls 76 % des 68 patients du bras
chimiothérapie ayant réellement reçu ce traitement.
Enfin, ce protocole de chimiothérapie, toxique, n’avait
pas, en essai randomisé sur des patients métastatiques,
démontré de supériorité par rapport à un standard
GC (20).
Une étude de l’EORTC qui prévoyait environ
1 000 patients T3-T4 ou N+ recevant 4 cycles d’une
chimiothérapie à base de cisplatine a été fermée pré-
maturément en raison de la lenteur de recrutement.
Les résultats sont néanmoins attendus et devraient
être associés à ceux des autres études randomisées
disponibles pour permettre une nouvelle méta-
analyse.
À ce jour, seule la méta-analyse disponible (ABC) a
recensé 11 études randomisées dont seulement 6 avec
possibilité de consultation du dossier individuel de

Correspondances en Onco-urologie - Vol. I - n° 3 - octobre-novembre-décembre 2010
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Traitements adjuvants des cancers de la vessie
chaque patient : l’ensemble ne fournit que 491 patients
et 283 événements. Bien que les résultats suggèrent
un bénéfice de 9 % en SG à 3 ans (HR = 0,75 ; IC95 : 0,60-
0,96 [p = 0,019]), l’analyse est limitée par son manque
de puissance (16).
Conclusion
Il n’existe toujours pas de preuve de niveau 1 pour jus-
tifier l’indication d’une chimiothérapie adjuvante après
cystectomie. Toutefois, la méta-analyse montre une
tendance en faveur de la positivité, et plusieurs études
limitées aux formes agressives par le stade T3-T4 et/ ou
N+ sont plutôt positives, même si leur puissance est
insuffisante. Enfin, on peut se référer à la méta-analyse
de chimiothérapie néo-adjuvante montrant un avan-
tage en SG de l’ordre de 5 % à 5 ans (21) et à l’histoire
naturelle de la maladie pour autoriser la prescription
d’une chimiothérapie dans les suites immédiates d’une
cystectomie pour forme localement avancée de cancer
de la vessie. Il importe néanmoins de se rappeler que,
même dans le cadre néo-adjuvant, les seules chimio-
thérapies dont l’efficacité a été démontrée sont celles à
base de cisplatine et que tous les patients venant d’avoir
une cystectomie ne sont pas éligibles pour ce type de
chimiothérapie du fait des possibles complications
postopératoires et des comorbidités, dont l’insuffisance
rénale (22). La qualité de la chirurgie demeure donc
essentielle (18). ■
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R é f é r e n c e s