Traitement de rattrapage des tumeurs germinales

Testicules :
formes graves
et mauvais pronostics
dossier
thématique
Traitement de rattrapage
des tumeurs germinales
Treatment of relapse in germ cell tumor patients
P o i nt s f o rt s
C. Chevreau*
»»Il est possible de guérir plus de 80 % des patients ayant une tumeur
germinale avancée.
»»Quinze à 20 % des patients rechutent.
»»Il y a une indication à une chimiothérapie de rattrapage à base de
cisplatine et d’ifosfamide.
»»Des nouveaux médicaments de chimiothérapie ont permis
d’améliorer les protocoles (paclitaxel, gemcitabine).
»»Un renouveau de l’intérêt des chimiothérapies avec intensification
et autogreffe est constaté. Un essai français est en cours (essai TICE).
Mots-clés : Tumeur germinale – Chimiothérapie – Haute dose de chimiothérapie – Chirurgie.
Keywords: Germ cell cancer – Chemotherapy – High dose chemotherapy
– Surgery.
L
* Institut Claudius-Regaud,
Toulouse.
82
es tumeurs germinales (TG) sont des maladies
chimio-sensibles et chimio-curables. Toutefois,
les taux de rechute après la première ligne de
traitement sont respectivement de 10, 20 et 50 % dans
les formes de bon pronostic, de pronostic intermédiaire et de mauvais pronostic ; dans ce contexte de
rechute, les chances de curabilité sont faibles. Depuis
de nombreuses années, de nouvelles combinaisons
thérapeutiques et de nouveaux concepts de prise en
charge sont développés afin d’essayer d’optimiser les
résultats en situation de rattrapage. Malgré cela, encore
aujourd’hui, il n’y a pas de consensus sur ce traitement
de rattrapage et ce, entre autres, en raison de la problématique posée par la difficulté de comparer entre elles
des études rétrospectives “de poids inégal” et le faible
arbitrage représenté par la seule étude randomisée
publiée sur cette thématique (1-5, 21).
La publication récente d’une classification pronostique
internationale des rechutes par l’International Prognostic
Factors Study Group va dorénavant permettre de lever le
premier de ces écueils. Ce travail a été élaboré à partir de
données cliniques et biologiques de 1 984 patients en
première rechute − traités soit par une chimiothérapie
standard, soit par une intensification − recueillies dans
38 centres internationaux (les données de 1 067 patients
ont permis d’établir le score pronostique et celles de
527 autres de le valider). Les résultats sont synthétisés
dans les tableaux I et II qui présentent les 5 groupes
pronostiques ayant été définis (tableau I) et les résultats
respectifs de survie sans progression (SSP) à 2 ans et de
survie globale (SG) à 3 ans (tableau II) [6].
Les modalités de prise en charge des premières
rechutes (à l’exception des rechutes tardives) reposent
sur 2 options thérapeutiques : une chimiothérapie (CHT)
à dose standard ou une chimiothérapie à haute dose
(CHD) avec support de cellules souches périphériques
(CSP).
Deux traitements conventionnels standards sont à disposition : les protocoles VeIP (vinblastine + ifosfamide
+ cisplatine) et TIP (paclitaxel + ifosfamide + cisplatine). Les résultats du VeIP ont été publiés à la fin des
années 1990 ; les études conduites sur des patients en
rechute de tous groupes pronostiques objectivaient 35 à
40 % de réponse objective (RO), mais seulement 25 % de
patients longs répondeurs intéressant de surcroît majoritairement des rechutes de bon pronostic (7, 8). Dans
le même temps, des données intéressantes publiées
sur le paclitaxel en monothérapie chez des patients
prétraités et résistant au cisplatine ont conduit à évaluer
ce nouveau médicament en association avec une autre
CHT (9). Les études avec le protocole TIP (paclitaxel à
250 ­mg/­m2) ont été conduites chez des patients en
rechute, mais exclusivement porteurs de rechutes de
bon pronostic (10, 11). Elles rapportent 70 % de RO
avec 63 % de patients longs répondeurs. Ces résultats
témoignent d’un apport incontestable du paclitaxel
dans les rechutes de bon pronostic avec l’impossibilité
toutefois d’extrapoler de façon objective ce gain pour
les rechutes de pronostic péjoratif.
La recherche d’une optimisation des résultats, la chimiosensibilité et le concept effet/dose applicables à ces
tumeurs ont conduit au développement du concept
de HD. À la fin des années 1980, C.R. Nichols et al. (12)
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - n° 2 - avril-mai-juin 2011
Traitement de rattrapage des tumeurs germinales
ont été les premiers à publier, les résultats d’une étude
de phase I-II de CHD par carboplatine VP16 ; ils avaient
rapporté un taux de 15 % de longs répondeurs chez
des patients multitraités.
Depuis ce travail princeps, de nombreuses équipes
ont continué à s’intéresser à cette approche en développant différents protocoles au prorata de l’évolution
des techniques et des publications et de l’apparition
de nouveaux médicaments (2, 4, 11, 13-18).
De façon schématique, cette évolution peut être
résumée de la manière suivante.
➔➔Approche technique
Par l’évolution :
✓✓ des techniques de greffe, d’abord par cellules
souches médullaires puis CSP ;
✓✓ dans le nombre et le type de protocoles choisis pour
la mobilisation des CSP, avant et après paclitaxel ;
✓✓ des modalités des protocoles d’intensification : un
seul cycle ou une intensification séquentielle (cette
question a été évaluée dans le cadre d’une étude randomisée [19], avec des résultats en faveur de l’intensification séquentielle en termes de toxicité ; cette étude
a été interrompue prématurément pour toxicité sévère
dans le bras comportant un seul cycle de HD) ;
✓✓ des protocoles d’intensification, notamment en ce
qui concerne l’optimisation du calcul de la dose du
carboplatine, en se fondant sur l’aire sous la courbe
(ASC) préférentiellement à un calcul en m
­ g/­m2. Ainsi,
dans le protocole TICE développé par le Memorial SloanKettering Cancer Center (MSKCC) [2 cycles de paclitaxel
+ ifosfamide suivis d’une triple intensification par HD
de carboplatine et d’étoposide]), le carboplatine est
administré à des ASC totales de 21 à 24 par cycle. Les
résultats actualisés et récemment publiés, avec une
médiane de suivi de 61 mois, témoignent de conclusions intéressantes avec, chez 107 patients porteurs de
rechutes majoritairement de pronostic péjoratif, une SSP
et une SG à 5 ans respectivement de 47 % et 52 % (18).
➔➔Approche clinique
Introduction plus précoce de la HD dans le parcours
­thérapeutique :
✓✓ en première ligne de rattrapage préférentiellement
à une deuxième ligne ou plus ;
✓✓ par un souhait d’homogénéiser les facteurs pronostiques de la rechute rendant plus aisée la comparaison
des études entre elles ;
✓✓ une seule étude de phase III a été conduite quant
à l’intérêt de la HD en première ligne de rattrapage.
Publiée par J.L. Pico et al. en 2005 (20), elle comparait
une chimiothérapie standard (4 cycles de VeIP/VIP) à
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - n° 2 - avril-mai-juin 2011
une approche intensifiée (3 VeIP/VIP + un cycle HD
carboplatine PEC). Deux cent quatre-vingts patients
ont été inclus. Les résultats observés sont équivalents, avec des résultats en termes de SSP et de SG à
3 ans respectivement de 35 % versus 42 % et de 53 %
versus 59 %. L’analyse en sous-groupes suggérait des
résultats en faveur de la HD chez les patients de bon
pronostic.
On notera toutefois que la négativité de cette étude
randomisée n’a paradoxalement pas mis fin à la controverse sur l’intérêt de la HD et ce d’autant que les patients
étaient majoritairement porteurs de rechutes de pronostic favorable et que le schéma d’intensification choisi
n’était pas optimal.
Ainsi, les résultats de plus de 20 années d’études n’ont
pas permis de positionner objectivement et de façon
consensuelle la place de la HD en situation de rattrapage, ni de définir un schéma d’intensification optimal.
Toutefois, la majorité de ces résultats suggèrent incontestablement l’intérêt de cette approche, y compris
chez les patients porteurs de rechutes de mauvais pronostic. La publication récente de A. Lorch et al. (21)
abonde dans ce sens et réactualise le débat. Le travail
de cette équipe a reposé sur les données d’une large
database de 1 594 patients en rechute (réfractaires
exclus) tous primo-traités après 1990 et ayant reçu en
Tableau I. Score pronostique.
Paramètre
0
1
Site primitif
Gonade
Extragonadique
CR/PRm –
PRm +/SD
Réponse préalable
Intervalle libre (mois)
2
3
Médiastinal
non séminome
PD
–
>3
≤3
–
–
αFP à la rechute
Normal
≤ 1,000
> 1,000
–
β-HCG à la rechute
≤ 1,000
> 1,000
–
–
Métastases foie, os,
cérébral
Non
Oui
–
–
Somme score (valeur de 0 à 10)
Regroupement somme score en catégories : (0) = 0, (1 ou 2) = 1, (3 ou 4) = 2
Ajout score en histologie : séminome pur = – 1 non séminome ou tumeurs mixtes = 0
Groupes pronostiques : – 1 = très faible risque, 0 = risque faible, 1 = risque moyen, 2 = haut risque, 3 = très haut risque
Tableau II. Taux de SSP et de SG en fonction des groupes pronostiques.
Catégorie pronostique
(n = 654)
SSP à 2 ans
SG à 3 ans
Très faible risque (%)
75,1
77,0
Risque faible (%)
51,0
65,6
Moyen (%)
40,1
58,3
Haut risque (%)
25,9
27,1
Très haut risque (%)
5,6
6,1
83
Testicules :
formes graves
et mauvais pronostics
dossier
thématique
première ligne de rattrapage soit une CHT standard
(773 patients [49 %]), majoritairement du TIP, soit une
CHD (821 patients [51 %]), majoritairement HD de VP16
+ carboplatine (dose fixe ­mg/­m2 ou ASC), administrée
pour moitié en 1 cycle d’intensification et pour l’autre
moitié en intensification séquentielle. Les patients
étaient classés selon les 5 groupes pronostiques de la
classification internationale (6). Avec une médiane de
suivi de 58 mois, les médianes de SSP et de SG de la
population globale sont de 9,8 mois et de 41 mois. En
comparant les données de survie des patients traités
par CHT standard et HD, les résultats objectivent une
différence significative en faveur de la HD avec une
SSP à 2 ans respectivement de 29 % et 50 % (p < 0,01)
et une SG à 5 ans de 40,8 % versus 53,2 % (p < 0,001).
Ces résultats restent significatifs dans tous les sousgroupes, à l’exception de ceux portant sur la SG dans
le groupe faible risque.
Conclusion
La publication récente d’une classification pronostique internationale des rechutes nous permet dès à
présent d’homogénéiser les critères d’inclusion et la
comparaison des études, et d’affiner les indications
thérapeutiques au prorata des différents sous-groupes.
Le traitement par CHT standard est, de façon consensuelle, le traitement des rechutes de bon pronostic.
L’intensification thérapeutique est une option de
prise en charge pour les rechutes, à l’exception des
rechutes de pronostic favorable. S’il est préférable
de continuer à évaluer cette approche dans le cadre
d’études prospectives, il est licite, au vu des résultats
de la littérature, de proposer la HD en routine dans
le traitement des rechutes de pronostic péjoratif. Le
schéma optimal d’intensification reste à définir. Une
Encadré. Essai d’intensification de rattrapage dans les tumeurs germinales.
Compte tenu des résultats des études testant l’intensification dans les tumeurs germinales, un essai de
phase II, coordonné par le Dr C. Chevreau à Toulouse,
est en cours en France. Cette étude évalue l’intérêt de la
CHD chez des patients en rechute (essai TICE : étude de
phase II d’intensification de dose dans les TG réfractaires
et en rechute de mauvais pronostic avec adaptation
individuelle de la dose de carboplatine). Cette étude a
pour objectif de montrer des taux de réponse tumorale
comparables à ceux des études américaines, mais aussi
de bien définir les hautes doses de chimiothérapie.
En effet, dans les résultats du MSKCC sur le protocole
TICE (4), il a été clairement établi une différence négative
entre l’ASC de carboplatine théoriquement administrée
et la dose réellement reçue.
De plus, un projet international de phase III randomisé
évaluant la CHD est en cours de discussion sur le plan
européen.
Pour toute information complémentaire,
vous pouvez joindre C. Chevreau ou C. Massard
([email protected]).
des voies d’optimisation proposée est d’intégrer, pour
le calcul des doses (de carboplatine, en l’occurrence),
l’utilisation de la pharmacocinétique, qui permet
− grâce à une adaptation individuelle des doses −
d’optimiser la dose de médicament réellement reçue
(encadré). En complément de la CHT, le traitement des
rechutes repose, comme pour le primo-traitement, sur
l’indication chirurgicale en cas de masses résiduelles.
On soulignera enfin la problématique spécifique que
représente le traitement des rechutes tardives, en règle
générale moins chimio-sensibles, et pour lesquelles,
de ce fait, le traitement de première intention doit être
si possible privilégié.
■
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Traitement de rattrapage des tumeurs germinales
>>>
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pharma ceutique
Communiqués des conférences de presse, symposiums, manifestations, organisés par l’industrie pharmaceutique
Le cabazitaxel : une nouvelle
chimiothérapie indiquée
dans le cancer de la prostate
hormono-résistant en progression
après un traitement par docétaxel
Alors qu’il n’existait pas jusqu’ici de traitement spécifique indiqué en traitement de
deuxième ligne dans le cancer de la prostate hormono-résistant, le cabazitaxel, en
association à la prednisone ou la prednisolone, vient de recevoir une Autorisation
de mise sur le marché (AMM) dans cette
indication, chez les patients déjà traités
par une chimiothérapie contenant du
docétaxel. Des progrès importants dans le
traitement du cancer de la prostate avancé
ont été réalisés au cours de ces 10 dernières
années, en particulier dans le domaine de
la chimiothérapie avec le docétaxel indiqué
chez les patients présentant un cancer de la
prostate métastatique h­ ormono-résistant.
Mais, jusqu’à maintenant, en cas de progression après ce traitement ou de développement d’une résistance au docétaxel,
seule la mitoxantrone pouvait être proposée. C’est dans ce contexte qu’une nouvelle
chimiothérapie, le cabazitaxel, inhibiteur
des microtubules, a été développée par
les laboratoires Sanofi-Aventis. L’étude
TROPIC, de phase III, a évalué l’efficacité
et la tolérance du cabazitaxel associé à
la prednisone/­prednisolone par comparaison avec l’association mitoxantrone et
­prednisone/­prednisolone, chez 755 patients
atteints d’un cancer de la prostate ayant progressé après un traitement par docétaxel et
­prednisone/­prednisolone. Le critère principal de cette étude était la survie globale.
Les premiers résultats, publiés dans The
Lancet en octobre 2010, ont mis en évidence l’efficacité de cette nouvelle chimiothérapie avec des résultats significatifs sur
le critère principal se traduisant par une
réduction du risque de décès de 30 %
(HR = 0,70 ; IC 95 : 0,59-0,83 [p < 0,0001])
et un allongement de la médiane de
survie (15,1 mois dans le groupe traité
par cabazitaxel versus 12,7 mois dans le
bras mitoxantrone). Les données complé-
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - n° 2 - avril-mai-juin 2011
mentaires présentées en mars dernier au
congrès de l’EAU (European Association of
Urology) ont confirmé l’intérêt du cabazitaxel, montrant en particulier :
✓✓ une augmentation du taux de réponse
objective (14 % versus 4,4 %) ;
✓✓ un contrôle de la maladie obtenu chez
61,7 % des patients traités par cabazitaxel
et prednisone/prednisolone (versus 47,5 %
dans le groupe mitoxantrone et prednisone/
prednisolone [p = 0,004]) ;
✓✓ une durée de traitement plus longue dans
le groupe cabazitaxel que dans le groupe
mitoxantrone (6 cycles versus 4 cycles).
Les événements indésirables de grade 3
ou 4 le plus fréquemment observés (incidence ≥ 5 %) ont été des neutropénies,
des leuco­pénies, une asthénie, des neutropénies fébriles et des diarrhées. Cette AMM
du cabazitaxel marque une nouvelle étape
dans le traitement du c­ ancer de la prostate
­hormono-résistant avec désormais la possibilité d’envisager plusieurs lignes de traitement
à ce stade de la maladie.
N. Charbonnier
85