Nouveau standard de chimiothérapie dans le traitement des tumeurs

Cancer du testicule
dossier
Nouveau standard de chimiothérapie
dans le traitement des tumeurs
germinales non séminomateuses
de mauvais pronostic :
résultats de l’étude GETUG 13
New standard of chemotherapy in the treatment of poor prognosis
nonseminomatous germ cell tumors: results of GETUG 13 trial
Les tumeurs germinales non séminomateuses (TGNS) de mauvais
pronostic sont des situations rares. Le pronostic reste sombre : seule
la moitié des patients est en vie à long terme après le traitement
comportant une chimiothérapie par 4 cycles de BEP et, éventuellement,
un traitement de rattrapage et une chirurgie des masses résiduelles.
Le Groupe d’étude des tumeurs urogénitales (GETUG) a mené une
étude comparant un protocole de chimiothérapie dose-dense en
cas de décroissance lente des marqueurs au traitement standard.
Cette étude de phase III internationale et multicentrique avait pour
objectif principal d’évaluer la survie sans progression (SSP) à 3 ans. Il
s’agit de la première étude dans ce groupe de population mettant en
évidence une différence significative de la SSP ; ce protocole devient
ainsi un traitement standard.
Summary
RÉSUMÉ
A. Fléchon*, H. Boyle*
Mots-clés : Tumeur germinale non séminomateuse – Chimiothérapie –
Dose-dense – Décroissance lente des marqueurs – Survie
sans progression.
L
* Département
d’oncologie médicale,
centre Léon-Bérard, Lyon.
142
es tumeurs germinales sont les tumeurs les plus
fréquentes de l’homme jeune, mais restent une
pathologie rare. Les patients ayant une maladie
métastatique sont classés en groupes pronostiques
selon la classification internationale de consensus
établie en 1997 (1). Cette classification permet de
déterminer le nombre de cycles de chimiothérapie en
fonction du taux des marqueurs, du site de la tumeur
primitive et des localisations métastatiques.
Le mauvais pronostic ne concerne que les patients
atteints d’une tumeur germinale non séminomateuse
(TGNS). Ils ont soit une tumeur du testicule ou du
rétropéritoine– avec un taux élevé de marqueurs
Poor prognosis nonseminomatous germ cell tumors are rare.
The prognosis is poor as only half of the patients, who received
standard chemotherapy with 4 cycles of BEP with or without
salvage treatment and surgery of residual disease, are alive.
The French Group on Genito-Urinary Tumors developed a trial
based comparing a dose-dense chemotherapy regimen in case
of unfavorable serum tumor marker decline to the standard
treatment. It was a multicentric, international phase III trial
with the aim to evaluate the progression-free survival at
3 years. It is the first study in this situation which shows a
significant statistical difference in the group with unfavorable
serum tumor marker decline who received the dose-dense
regimen. This regimen is the new standard of treatment.
Keywords: Nonseminomatous germ cell tumor –
Chemotherapy – Dose-dense regimen – Unfavorable decline
serum marker tumor – Progression-free survival.
(AFP > 1 000 ng/ ml, hCG totale > 50 000 UI/ l ou
LDH > 10 fois la normale du laboratoire) ou des métastases touchant d’autres sites que le poumon [foie, os,
cerveau, etc.]), soit une tumeur primitive médiastinale
– quels que soient le taux des marqueurs et les sites
métastatiques. Le taux de survie globale (SG) est estimé
à 48 % pour l’ensemble de ce groupe de patients.
État des lieux
Depuis plus de 20 ans, le traitement des patients
atteints d’une TGNS de mauvais pronostic repose sur
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. IV - no 4 - octobre-novembre-décembre 2013
Nouveau standard de chimiothérapie dans le traitement des tumeurs germinales
non séminomateuses de mauvais pronostic : résultats de l’étude GETUG 13
l’administration de 4 cycles de BEP (bléomycine +
étoposide + cisplatine), suivis de la chirurgie d’exérèse de l’ensemble des masses résiduelles. L’étude de
S.D. William et al., publiée en 1987, avait montré, chez
les patients ayant une tumeur de mauvais pronostic,
la supériorité de 4 cycles de BEP sur 4 cycles de PVB
(cisplatine + vinblastine + bléomycine) en termes de
SG [2].
Aucune des études réalisées jusqu’à maintenant n’a
permis d’augmenter la survie des patients. Différentes
approches ont été proposées : l’augmentation des doses
de certains produits comme le cisplatine (3, 4), la modification des molécules de chimiothérapie, comme le
remplacement de la bléomycine par l’ifosfamide (5-7),
la réalisation de protocoles avec une alternance afin de
diminuer la résistance des cellules au cisplatine (8-19) et,
enfin, l’intensification des doses de chimiothérapie avec
support de cellules souches hématopoïétiques (20-22).
Aucune de ces études (tableaux I, II et III) n’a modifié
le pronostic de ces patients.
Tableau I. Protocoles avec augmentation des doses ou remplacement d’une molécule par une autre.
Auteurs
Traitement
Patients (n) Évolution
Ozols et al. (3)
Double dose de platine
PVeBV/PVB
52
SG à 5 ans : 78 versus 48 % (p = 0,06)
Nichols et al. (4)
Double dose de platine
4BEP 100/4BEP 200
153
SG à 2 ans : 74 versus 74 % (p = NS)
Nichols et al. (5)
4BEP/4VIP
L’ifosfamide remplace la bléomycine
304
SG à 2 ans : 71 versus 74 % (p = NS)
Schmoll et al. (6)
CT haute dose séquentielle
VIP haute dose + GCSF DLT
Phase I-II
221
SSP à 5 ans : 68 %
SpSG à 5 ans : 73 %
Hartmann et al. (7)
1 VIP + 3 HD-VIP
Phase I-II
53
SG à 5 ans : 75 %
SpSG : survie globale spécifique ; VIP : vinblastine, ifosfamide, cisplatine ; GCSF : Granulocyte Colony-Stimulating Factor ; DLT : dose limitante tolérée.
Tableau II. Protocoles avec une alternance.
Auteurs
Traitement
Culine et al. (8)
CISCA/VB//BEP
Patients (n)
190
SG à 5 ans : 59 versus 69 % (p = 0,24)
Évolution
Logothetis et al. (9)
CISCA/VB
48
SG : 80 %
Bosl et al. (10)
EP/VAB-6
41
SG : 30 %
Lewis et al. (11)
BOP/VIP
91
SSP à 2 ans : 66 %
De Wit et al. (12)
BEP//BEP/PVB
234
SSP à 5 ans : 80 % (p = 0,27)
SG à 5 ans : 80 % (p = 0,32)
Bower et al. (13)
POMB/ACE
105
SG à 5 ans : 75 %
Kaye et al. (14)
BEP/EP//BOP/VIP-B
299
SSP à 1 an : 60 versus 53 % (p = 0,21)
Germà-Lluch et al. (15)
BOMP/VIP
38
SSP à 3 ans : 58 %
Fizazi et al. (16)
BOP-CISCA// POMB-ACE
58
SSP à 3 ans : 65 %
Christian et al. (17)
CBOP/BEP
52
SG à 5 ans : 71 %
Anthoney et al. (18)
BOP/BEP
43
SSP à 3 ans : 72 %
Fosså et al. (19)
CBOP/BEP
66
SSP à 1 an : 82 %
SG à 2 ans : 84,5 %
Tableau III. Protocoles de chimiothérapie intensive avec support de cellules souches hématopoïétiques.
Auteurs
Traitement
Patients (n)
Évolution
Droz et al. (20)
PVeBV/PVB
115
SG à 5 ans : 69 versus 44 % (p = 0,045)
Motzer et al. (21)
4BEP/2BEP + 2 CarboPEC
219
SG à 2 ans : 71 % (p = 0,94)
Daugaard et al. (22)
4 BEP /1PEI+3 HD PEI
137 inclus
SSP : 44,8 versus 58,2 % (p = 0,06)
sur 222 prévus SG : 86,1 versus 72,9 % (p > 0,1)
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. IV - no 4 - octobre-novembre-décembre 2013
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Cancer du testicule
dossier
Étude GETUG 13
L’équipe de l’institut Gustave-Roussy et celle du
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center ont montré
que les patients ayant une décroissance lente des
marqueurs avaient une moins bonne survie que ceux
ayant une décroissance rapide (23, 24). La décroissance
lente des marqueurs (AFP et hCG totale), dans l’étude
du Pr Fizazi, est observée sur la période s’écoulant
entre J1 et J21 du cycle de chimiothérapie.
Aucune étude n’ayant montré un impact des protocoles alternés ou des doses intensifiées, le Pr Fizazi, en
collaboration avec le GETUG, a fait le pari d’associer au
traitement standard des molécules efficaces en seconde
ligne, comme le paclitaxel et l’oxaliplatine, en créant
un protocole dose-dense chez les patients présentant
une décroissance lente des marqueurs.
Cette étude, dénommée GETUG 13, a été réalisée de
novembre 2003 à mai 2012. Il s’agissait d’un essai de
phase III avec bénéfice individuel direct, randomisé,
ouvert, multicentrique en groupes parallèles.
Objectifs
L’objectif principal était de comparer la survie sans
progression (SSP) à 3 ans chez des patients atteints
d’une TGNS de mauvais pronostic et présentant une
décroissance défavorable des marqueurs tumoraux
après 1 cycle du protocole BEP, traités après randomisation soit par 3 cycles supplémentaires de BEP, soit
par un protocole dose-dense appelé paclitaxel-BEPoxaliplatine/cisplatine-ifosfamide-bléomycine.
Les objectifs secondaires étaient les suivants :
✓ évaluer le taux de réponse, la SG et la toxicité dans
les 2 groupes de traitement chez les patients présentant
une décroissance lente des taux sériques des marqueurs
tumoraux ;
1 × BEP
Paclitaxel-BEP + oxaliplatine
+ G-CSF
/3 semaines × 2 cycles
Cisplatine, ifosfamide, bléomycine
+ G-CSF
/3 semaines × 2 cycles
Cisplatine 20 mg/m2/j à J1-J5
Étoposide 100 mg/m2/j à J1-J5
Bléomycine 30 U/sem.
Paclitaxel 175 mg/m2 à J1 BEP
Oxaliplatine 130 mg/m2 à J10
G-CSF 263 μg/j (à l’exception des jours de CT)
Cisplatine 100 mg/m2 à J1
Ifosfamide 2 g/m2 à J10, J12 et J14
Mesnum
Bléomycine 25 U/j à J10-J14 (i.v. continue)
G-CSF
Figure 1. Bras dose-dense [d’après Fizazi K et al., J Clin Oncol 31, 2013(Suppl.), abstr. LBA4500].
144
✓ évaluer le taux de réponse, la SSP, la SG et la toxicité
chez les patients présentant une décroissance rapide
des taux sériques des marqueurs tumoraux.
Critères d’inclusion
Les critères d’inclusion étaient les suivants : être un
homme âgé de plus de 16 ans, porteur d’une TGNS
prouvée soit par l’examen histologique, soit par les
taux sériques élevés d’hCG ou d’AFP. Les sujets pouvaient avoir une tumeur primitive : testiculaire, rétropéritonéale ou médiastinale. Ils présentaient tous une
maladie disséminée (stades cliniques II ou III), classée
comme ayant un mauvais pronostic selon les critères
de l’International Germ Cell Cancer Collaborative
Group (IGCCCG) : TGNS médiastinale primitive (quel
que soit le stade), métastases viscérales extrapulmonaires, hCG > 50 000 UI/l, AFP > 10 000 ng/ml ou LDH
> 10 fois la limite supérieure de la normale. Ils n’avaient
pas reçu de chimiothérapie antérieure. Les fonctions
rénale, hépatique et hématologique étaient normales,
et ils n’étaient pas porteurs du VIH. Ils n’avaient pas
d’antécédent de tumeur maligne (sauf carcinome
basocellulaire de la peau) et avaient tous signé un
consentement éclairé.
Schéma de traitement (figure 1)
Les patients recevaient tous un premier cycle de
chimiothérapie par le protocole BEP : cisplatine
20 mg/m2/j i.v. × 5 jours, étoposide 100 mg/m2/j i.v. ×
5 jours, bléomycine 30 mg/j i.v./i.m. à J1, J8 et J15.
Les patients chez qui une décroissance favorable des
taux sériques des marqueurs tumoraux était obtenue
recevaient 3 cycles supplémentaires de BEP.
Les autres étaient randomisés pour recevoir :
✓ soit 3 cycles supplémentaires de BEP ;
✓ soit le protocole séquentiel dose-dense : paclitaxel-BEP-oxaliplatine/cisplatine-ifosfamide-bléomycine.
Méthodologie
L’évaluation reposait sur la SSP. La progression était
définie comme :
✓ une élévation confirmée de l’hCG ou de l’AFP
sériques sur 2 mesures successives ;
✓ l’apparition de nouvelles lésions ;
✓ une augmentation unidimensionnelle de 25 % de
la taille des lésions tumorales.
L’évaluation de la SG était définie comme le délai entre
la date d’enregistrement et la date du décès ou du
dernier suivi.
Les réponses étaient classées de la façon suivante :
✓ réponse complète à la chimiothérapie (RCc) : mar-
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. IV - no 4 - octobre-novembre-décembre 2013
Nouveau standard de chimiothérapie dans le traitement des tumeurs germinales
non séminomateuses de mauvais pronostic : résultats de l’étude GETUG 13
queurs tumoraux normaux sans signe évolutif clinique
ou radiologique ;
✓ réponse complète pathologique (RCp) : marqueurs
tumoraux normaux et masses résiduelles complètement
réséquées et ne contenant que du tissu nécrotique ou
un tératome mature ;
✓ réponse complète chirurgicale (RCs) : marqueurs
tumoraux normaux et masses résiduelles complètement
réséquées contenant des lésions tumorales viables ;
✓ réponse incomplète (RI) : marqueurs tumoraux non
normalisés ou toute autre réponse que celles définies
plus haut ;
✓ progression (PM) : élévation confirmée de l’hCG ou
de l’AFP sériques sur 2 mesures successives, apparition
de nouvelles lésions ou augmentation de 25 % de la
taille des lésions tumorales (en l’absence de growing
teratoma).
La toxicité était évaluée selon les critères CTC/NCI.
Analyse statistique
L’analyse statistique se fondait sur les données des séries
précédentes, suggérant que la SSP à 3 ans des patients
atteints de TGNS disséminée de mauvais pronostic et
présentant une décroissance rapide du taux des marqueurs tumoraux (évaluée à J21) est d’environ 73 %,
contre environ 46 % chez les patients présentant une
décroissance lente. Ce dernier groupe de patients représente 80 % de l’ensemble des sujets atteints de TGNS
disséminée de mauvais pronostic. Pour détecter une
différence absolue de 20 % de la SSP à 3 ans (avec une
puissance statistique de 80 % et une erreur de type 1 de
5 %, test du log-rank bilatéral) entre le groupe BEP et le
groupe dose-dense (46 versus 66 %), avec la possibilité
d’observer 80 événements pendant cette période, il
était nécessaire d’inclure au total 196 patients, 98 par
groupe. Comme environ 25 % des patients devaient
présenter une décroissance rapide des marqueurs
tumoraux, 260 patients au total ont été inclus dans
cet essai avec un suivi de 3 ans. La SG était comparée
entre les 2 groupes par un test du log-rank ajusté pour
les facteurs de stratification. Le point de départ chronologique était la date d’enregistrement, et le suivi
médian pour l’analyse était de 6 ans.
Résultats
Vingt-deux structures hospitalières ont participé à cette
étude, dont 2 en dehors de la France : l’équipe du MD
Anderson Cancer Center à Houston (États-Unis) et le
centre de Bratislava (Slovaquie). Toutes les équipes
ayant participé sont des centres experts dans la prise
en charge des tumeurs germinales.
Deux cent soixante-trois patients ont été enregistrés.
Deux cent cinquante-quatre patients ont reçu le premier
cycle de BEP, parmi lesquels 51 (20 %) ont présenté
une décroissance rapide et ont été traités par 3 cycles
de BEP supplémentaires, et 203 (80 %) ont présenté
une décroissance lente (figure 2). Ces derniers ont été
randomisés : 105 ont reçu le schéma à dose densifiée
et 98 ont reçu 3 cycles de BEP supplémentaires. Le suivi
médian est de 4,1 ans (0,3-8,8 années).
TGNS haut risque (IGCCCG)
(n = 263)
Premier BEP
J21 : marqueurs
(n = 254)
Décroissance
favorable
(n = 51)
Décroissance
défavorable
(n = 203)
4 BEP (total)
R
Chimiothérapie dose-dense
(n = 105)
4 BEP (total)
[n = 98]
Figure 2. Bras de traitement [d’après Fizazi K et al., J Clin Oncol 31, 2013(Suppl.), abstr. LBA4500].
Dès les 10 premiers patients, le protocole a été amendé
avec l’arrêt de l’administration de l’oxaliplatine à J1 du
quatrième et du cinquième cycle en association avec
le cisplatine, en raison d’une toxicité neurologique de
grade 3. Tous les patients sous BEP ont reçu du G-CSF.
Les caractéristiques des patients sont présentées dans
le tableau IV.
Tableau IV. Caractéristiques des patients [d’après Fizazi K et al., J Clin Oncol 31, 2013(Suppl.), abstr. LBA4500].
Défavorable BEP Dose-dense Favorable BEP
(n = 98)
(n = 105)
(n = 51)
Mauvais pronostic
selon l’ IGCCCG
100 %
100 %
100 %
hCG > 50 000 UI/l ou AFP > 10 000 ng/ml
et/ou LDH > 10 N
74
(76 %)
78
(74 %)
27
(53 %)
Métastases autres que pulmonaires
58
(59 %)
59
(56 %)
32
(63)
Tumeur médiastinale primitive
28
(29 %)
29
(28 %)
9
(18 %)
La SSP à 3 ans dans le groupe de décroissance défavorable passe de 48 % dans le bras standard à 59 % dans
le bras dose-dense (HR = 0,66 ; IC95 : 0,44-1,00 ; p = 0,05)
[figure 3, p. 146]. L’objectif principal de cette étude
est atteint. Dans le groupe décroissance rapide, la SSP
à 3 ans est de 70 %.
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. IV - no 4 - octobre-novembre-décembre 2013
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Cancer du testicule
dossier
Survie sans progression (%)
100
80
60
40
Défavorable BEP
Défavorable dose-dense
Favorable BEP
20
0
0
Patients à risque
98
105
51
1
2
3
4
Années
5
6
7
8
46
60
37
37
47
33
31
41
28
30
34
22
20
22
19
9
12
13
2
7
7
1
4
1
HR = 0,66 (0,49 ; 0,88), p = 0,01
Conclusion
Figure 3. Survie sans progression à 3 ans [d’après Fizazi K et al., J Clin Oncol 31, 2013(Suppl.), abstr. LBA4500].
100
Survie globale (%)
80
60
40
Défavorable BEP
Défavorable dose-dense
Favorable BEP
20
0
0
Patients à risque
98
105
51
L’analyse de la SG (figure 4) chez les patients ayant une
décroissance lente ne montre pas de différence significative, avec un HR de 0,78 (0,46-1,31 ; p = 0,34) et une
SG à 3 ans de 78 % dans le bras dose-dense versus 65 %
dans le bras BEP.
La SG des patients ayant une décroissance rapide des
marqueurs traités par 4 BEP est de 84 % à 3 ans, elle est
significativement différente de celle des patients ayant
une décroissance lente des marqueurs.
La toxicité neurologique était plus importante dans
le bras dose-dense, de 23 versus 4 % ; le pourcentage
de neutropénie fébrile était de 17 % dans les 2 bras, et
les taux de décès toxique, de 1 %, étaient identiques,
faibles, dans les 2 bras.
Parmi les patients avec une décroissance lente des
marqueurs qui ont reçu un traitement de rattrapage,
6 % des sujets traités dans le bras dose-dense ont eu
une chimiothérapie intensive avec support de cellules
souches hématopoïétiques, versus 16 % dans le bras BEP.
1
2
3
4
Années
5
6
7
8
68
76
44
47
56
39
37
47
33
35
37
25
25
23
22
10
13
15
3
7
9
2
4
2
Figure 4. Survie globale [d’après Fizazi K et al., J Clin Oncol 31, 2013(Suppl.), abstr. LBA4500].
Grâce à l’investissement fort de 2 équipes étrangères
(MD Anderson Cancer Center et NCI Bratislava) et de
20 centres français, cette étude a pu être menée à bien
au prix de 9 ans d’efforts.
C’est la première étude qui confirme l’importance de
la décroissance des marqueurs entre J1 du premier et
du second cycle de chimiothérapie comme facteur
prédictif de la SSP et de la SG. Quatre-vingts pour cent
des patients ayant une tumeur de mauvais pronostic
ont une décroissance lente.
D’autre part, cette étude montre que l’utilisation d’un
traitement dose-dense permet de réduire le risque de
progression et de décès de 34 % (HR = 0,66 ; p = 0,05) chez
les patients ayant une décroissance lente des marqueurs
par rapport au traitement standard de 4 cycles de BEP.
En raison de l’ensemble de ces résultats, il est indispensable de calculer la décroissance des marqueurs
entre J1 et J21 du premier cycle de chimiothérapie chez
ce groupe de patients et de proposer un traitement dosedense chez ceux ayant une décroissance lente. En raison
de la complexité du protocole, il est primordial que ces
patients soient traités dans les centres experts.
■
Remerciements. Nous tenons à remercier le Pr Karim Fizazi
pour nous avoir cordialement transmis la présentation qu’il
a effectuée au congrès américain en oncologie clinique
de 2013.
A. Fléchon déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
146
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. IV - no 4 - octobre-novembre-décembre 2013
Nouveau standard de chimiothérapie dans le traitement des tumeurs germinales
non séminomateuses de mauvais pronostic : résultats de l’étude GETUG 13
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agenda
11e Biennale monégasque de cancérologie
Grimaldi Forum, Monaco
Renseignements :
www.biennalecancero2014.com
Mercredi 29 janvier – samedi 1er février 2014
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. IV - no 4 - octobre-novembre-décembre 2013
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