RÉSUMÉ SUMMARY Jean-François BRETAGNE

© Masson, Paris, 2003. Gastroenterol Clin Biol 2003;27:440-452
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Jean-François BRETAGNE
Service des Maladies de l’Appareil Digestif, Hôpital Pontchaillou, 35033 Rennes Cedex
RÉSUMÉ
Bien qu’il connaisse une forte diminution de son incidence dans
les pays développés, le cancer gastrique reste un problème de
santé publique majeur à l’échelle mondiale. Les preuves du lien
causal entre l’infection par Helicobacter pylori (H. pylori) et le
cancer gastrique se sont accumulées ces dernières années,
grâce à l’apport d’études épidémiologiques, au développement
d’un modèle expérimental animal de cancer gastrique et à une
meilleure compréhension des mécanismes biologiques de carci-
nogenèse. Le risque de développer un cancer gastrique pour un
individu infecté par H. pylori est faible, inférieur à 1 %. Il
dépend de l’interaction entre la virulence de la souche bacté-
rienne infectante et la réponse immunitaire de l’hôte génétique-
ment déterminée. Les facteurs d’environnement, tels le tabac, la
consommation de sel et la quantité de substances anti-oxydantes
présentes dans l’alimentation, sont capables d’interférer avec
H. pylori et de moduler le risque de cancer. La preuve de l’effi-
cacité de l’éradication de H. pylori à prévenir la survenue du
cancer gastrique n’a pas été apportée chez l’homme, faute
d’études réalisées sur de vastes populations. De plus, la des-
cription de cas de cancers gastriques après rémission complète
de lymphomes gastriques de MALT par éradication de H. pylori
montre les limites de la stratégie d’éradication pour prévenir le
cancer. Son efficacité à faire régresser les lésions précancé-
reuses gastriques – atrophie et métaplasie intestinale – est éga-
lement discutable. À de multiples égards discutés dans cette
revue générale, un dépistage de masse et une éradication sys-
tématique de l’infection par H. pylori à des fins de prévention du
cancer gastrique semble un objectif non réaliste en France. Dans
l’attente d’un vaccin anti-H. pylori efficace, des mesures de
santé publique et d’hygiène, notamment dans le domaine de
l’alimentation, devraient permettre d’accélérer la chute de l’inci-
dence du cancer gastrique. À l’échelon individuel, le gastroen-
térologue a un rôle dans le dépistage des lésions pré-cancé-
reuses gastriques et la prévention du cancer par des indications
sélectives d’éradication de H. pylori.
SUMMARY
Could Helicobacter pylori treatment reduce stomach cancer risk?
Jean-François BRETAGNE (Gastroenterol Clin Biol 2003;27:440-452)
Despite its dramatic decline in incidence in developed countries,
gastric cancer is a major public health issue in the world.
Accumulating evidence for considering H. pylori as a causal
factor for gastric cancer comes from recent epidemiologic stu-
dies, the advent of an animal model of gastric cancer and from
new insights into the biological mechanisms for gastric carcino-
genesis. The stomach cancer risk for people infected with
H. pylori is rather low, inferior to 1%. It depends on genotypic
polymorphisms of both the bacterium and the host. Environ-
mental risk factors such as smoking habits, salt intake, and the
amount of antioxidants in diet may interfere with H. pylori and
modify the cancer risk. There is no definite clinical evidence of
the benefit of eradication on cancer risk in humans due to the
lack of randomized controlled studies in large populations. The
occurrence of gastric adenocarcinomas in patients after com-
plete remission of gastric MALT lymphoma induced by H. pylori
eradication suggests also the limits of the preventive strategy
against gastric cancer. Furthermore, the effectiveness of eradi-
cation to reverse precancerous gastric lesions such as severe
atrophy and intestinal metaplasia is questionable. For many
reasons discussed in our review, population-based screening
and routine eradication of H. pylori infection seem to be an
unrealistic goal and cannot be recommended in France. By wai-
ting for effective anti-H. pylori vaccine, public health measures
such as dietary modification should be promoted to further
decrease the gastric cancer incidence. On the individual basis
the specialist has a role in the diagnosis of gastric precancerous
lesions by endoscopy and also in the prevention of gastric can-
cer by selecting indications for H. pylori therapy.
Neuf ans après la reconnaissance par l’International
Agency for Research on Cancer (IARC) [1] que
Helicobacter pylori (H. pylori) était un facteur can-
cérigène de l’estomac, les preuves du lien entre H. pylori et
l’adénocarcinome gastrique sont encore mieux établies grâce à
l’apport d’études épidémiologiques, au développement de
modèles expérimentaux animaux et à une meilleure connais-
sance des mécanismes moléculaires de carcinogenèse gastrique
où H. pylori trouve sa place. Même si le cancer gastrique a vu
son incidence fortement diminuer au cours des dernières décen-
nies, le lien formellement établi entre l’infection par H. pylori et
la survenue d’adénocarcinome gastrique pose la question de
son éventuelle prévention par l’éradication de H. pylori, tant à
l’échelon individuel que d’une population. Dans cette revue
générale, nous nous proposons de rappeler l’évolution des don-
nées épidémiologiques du cancer gastrique en France et dans le
monde, puis d’étudier les données récentes qui ont permis de
renforcer le lien causal entre H. pylori et adénocarcinome gas-
trique et enfin de discuter la place de l’éradication de H. pylori
dans la stratégie de prévention du cancer gastrique.
Faut-il éradiquer Helicobacter pylori pour prévenir
le cancer gastrique ?
Correspondance : J.-F. BRETAGNE, Service des Maladies de
l’Appareil Digestif. Hôpital Pontchaillou. 35033 Rennes Cedex.
E-mail : [email protected]
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Épidémiologie du cancer gastrique
En 2000, le nombre de cas incidents de cancer gastrique
était estimé à 876 341 dans le monde et le nombre de décès
à 646 567, soit la 2ecause de mortalité par cancer après le
poumon [2]. La distribution géographique de ce cancer est
hétérogène ; les zones à haut risque sont caractérisées par
une incidence élevée de l’ordre de 30 à 85 cas pour 105
habitants pour les hommes et 15 à 40 pour 105habitants
pour les femmes, exprimée en taux standardisés sur la popu-
lation mondiale [3]. Ces pays incluent le Japon, la Chine, le
Pérou, la Colombie et, en Europe, l’Italie et le Portugal. Les
zones à faible incidence sont caractérisées par des taux d’in-
cidence compris entre 4 et 8 pour 105hommes et entre 2 et 4
pour 105femmes. C’est le cas des USA où 21 500 nouveaux
cas ont été recensés en 2000 [3]. La France est également un
pays à incidence relativement faible avec des chiffres de 11,1
pour 105hommes et de 4,5 pour 105femmes en 2000, soit
7987 cas incidents, c’est-à-dire le 8ecancer [2]. Les dispari-
tés d’incidence observées entre pays peuvent se retrouver
entre différentes régions d’un même pays. Ainsi, en France, le
risque relatif estimé en 1992 par région par rapport au
risque national variait de 0,7 à 1,5 chez les hommes et de
0,6 à 1,5 chez les femmes [4]. L’incidence du cancer gas-
trique, comme celle d’autres cancers, est étroitement corrélée
à l’âge [3]. Dans le registre de la Côte-d’Or, l’incidence cal-
culée sur la période 1991-1995 passait chez les hommes de
14,4 pour 105pour la tranche d’âge 45-54 ans à 146 pour
105après 75 ans [5].
Dans la plupart des pays, l’incidence du cancer gastrique
diminue [6]. En France, entre 1985 et 1995, l’incidence a
diminué de 21 % chez les hommes et de 27 % chez les
femmes [4]. Dans le registre de la Côte-d’Or, l’incidence a
diminué de 2,3 % par an chez les hommes entre 1975 et
1995 et de 4,1 % par an chez les femmes, le ratio hommes :
femmes augmentant parallèlement de 2,5 à 3,3 [5]. Au
Japon, la diminution d’incidence concerne les personnes
nées après 1910 [6]. Cette évolution concerne principale-
ment le cancer distal, alors que l’incidence du cancer du car-
dia est notée comme stable ou en légère progression. Les
résultats divergents selon les pays concernant le cardia pour-
raient être la conséquence de l’amalgame fait entre les adé-
nocarcinomes du cardia et ceux de l’œsophage distal, ces
derniers étant indiscutablement en progression dans de nom-
breux pays [7]. Selon l’histologie, la diminution d’incidence
concerne principalement l’adénocarcinome de type intestinal
et, à un moindre degré, le type diffus, l’incidence des autres
tumeurs restant stable, notamment celle des cancers aty-
piques [5].
L’évolution de la mortalité par cancer gastrique a suivi
celle de l’incidence, car le pronostic de ce cancer n’a enre-
gistré que peu de progrès depuis 25 ans. C’est ainsi qu’aux
USA, les taux de survie à 5 ans sont passés de 15,4 % pour
la période 1974-1976 à 21,8 % pour la période 1995-1997
[3]. En France, les taux de survie à 5 ans varient de 16 à
20 % [8, 9]. En Europe, le nombre des décès par cancer gas-
trique a diminué de 30 % entre 1988 et 1997 [10]. En 2000,
le nombre des décès était de 6 323 en France, soit 4,2 % des
décès par cancer tous sexes confondus (7ecause) [2]. Au
Japon, la réduction de mortalité par cancer gastrique a été
plus rapide que la diminution d’incidence du fait d’un dia-
gnostic plus précoce lié à la mise en place de campagnes de
dépistage basées sur l’endoscopie [6]. La proportion des can-
cers superficiels y est passée de 27,4 % en 1975 à 65,9 % en
1995 [11].
Helicobacter pylori :
études épidémiologiques
C’est à partir des résultats de 3 vastes études épidémiolo-
giques cas-témoins qu’en 1994, l’IARC reconnaissait H. pylori
comme un cancérigène de l’estomac [12-14]. Ces études éta-
blissaient que l’infection par H. pylori multipliait le risque de
cancer gastrique d’un facteur compris entre 2,8 et 6,0. Le dia-
gnostic d’infection par H. pylori reposait dans ces études sur la
recherche dans le sérum des anticorps anti-H. pylori. En 1998,
une méta-analyse de 19 études épidémiologiques établissait le
risque relatif à 2,2 pour 5 études de cohortes (IC 95 % = 1,2-
2,4) et à 1,8 pour 14 études cas-témoins (IC 95 % = 1,2-2,8)
[15]. Une autre méta-analyse publiée l’année suivante rappor-
tait des résultats semblables à propos de 8 études de cohortes
et de 34 études cas-témoins (odds ratio = 2,0 ; IC 95 % = 1,69-
2,45) [16]. Nous savons aujourd’hui que beaucoup de ces
études ont pu minorer le risque de cancer du fait de la fré-
quente disparition de H. pylori de l’estomac au moment du dia-
gnostic de cancer gastrique, d’où une fausse négativité de la
sérologie. La méta-analyse des 12 études prospectives incluant
1228 cas de cancer gastrique et 3 406 témoins, pour les-
quelles la sérologie anti-H. pylori était disponible des années
avant le diagnostic de cancer, a confirmé que le risque de can-
cer gastrique était bien augmenté en cas d’infection (OR = 2,4 ;
IC 95 % = 2,0-2,8) [17]. En considérant la topographie du can-
cer, le risque n’était significativement augmenté dans cette
étude que pour la localisation distale (n = 762) (OR = 3,0 ; IC
95 % = 2,3-3,8), et pas pour les cancers du cardia (n = 274)
(OR = 1,0 ; IC 95 % = 0,7-1,4). La prévalence de l’infection
était en moyenne respectivement de 86 % et 62 % pour les can-
cers distaux et du cardia, vs 67 % et 63 % pour les groupes
témoins correspondants [17]. Le risque de cancer distal appa-
raissait d’autant plus élevé que le prélèvement sanguin servant
à l’étude sérologique avait été fait longtemps avant le diagnos-
tic de cancer (> 10 ans OR = 5,9 vs < 10 ans OR = 2,1-2,4 ;
p = 0,002). L’association entre cancer distal et infection par
H. pylori était d’autant plus forte que les patients étaient jeunes
(< 50 ans ; OR = 7,1 [IC 95 % = 2,9-17,2]). Par contre, le
degré de cette association ne variait pas selon le sexe. De
même, pour le type histologique précisé dans 7 des 12 études,
il n’y avait pas de différence significative entre les 2 types
d’adénocarcinome définis selon la classification de Laurén :
OR = 4,45 (IC 95 % = 2,74-7,24) pour le type intestinal et 3,39
(IC 95 % = 1,70-6,76) pour le type diffus. À partir de ces résul-
tats, les auteurs estimaient la proportion de cancers distaux
attribuables à H. pylori respectivement à 65 % et 80 % dans les
pays développés et en voie de développement [17]. Récem-
ment, Ekström et al. [18] ont rapporté les résultats d’une étude
cas-témoins réalisée à partir du Registre de la population sué-
doise (1,3 million d’habitants) et montré que la recherche de
marqueurs sérologiques plus sensibles, tels que les anti-corps
anti-CagA déterminés par la technique d’immunoblot, permet-
tait de réévaluer le rôle de H. pylori dans la cancérogenèse
gastrique. Dans cette étude, le risque relatif de cancer gastrique
distal, ajusté sur plusieurs paramètres dont le sexe et l’âge,
passait de 2,2 (IC 95 % = 1,4-3,6) quand le diagnostic d’in-
fection ou d’absence d’infection reposait sur les résultats de la
seule sérologie Elisa à 21 (IC 95 % = 8,3-53,4) lorsque l’ab-
sence d’infection était établie sur la négativité des 2 tests Elisa
et immunoblot. Le risque était plus élevé pour le cancer de type
diffus que le type intestinal (OR = 28,5 vs 13,4). Le recours aux
2tests permettait d’établir aussi que l’âge des patients ne jouait
pas de rôle sur l’association entre H. pylori et cancer gastrique
et d’estimer la proportion des cancers gastriques de siège dis-
tal attribuables à H. pylori en Suède à 71 % [18].
H. pylori et cancer gastrique
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Les résultats des études cas-témoins, toujours critiquables
quant au mode de sélection des témoins, se sont trouvés récem-
ment confirmés par ceux d’une étude de cohorte prospective
attestant du rôle de H. pylori dans la survenue des adénocarci-
nomes gastriques au Japon [19]. Les auteurs ont suivi pendant
7,8 ans en moyenne 1 526 patients japonais qui souffraient à
l’inclusion dans l’étude d’ulcère duodénal, d’ulcère gastrique,
de dyspepsie fonctionnelle ou qui étaient simplement porteurs de
polypes hyperplasiques gastriques. Parmi ces patients, 1 246
étaient infectés par H. pylori. Trente-six cas d’adénocarcinome
gastrique, dont 23 de type intestinal et 13 de type diffus, furent
diagnostiqués durant le suivi de la cohorte de patients initiale-
ment infectés par H. pylori (2,9 %), tandis qu’aucun cas n’était
observé parmi les patients non infectés. Aucun cas ne fut
observé non plus chez les 253 patients ayant reçu un traitement
d’éradication, mais leur suivi était plus court que celui du reste
de la population. Parmi les patients infectés, les facteurs prédic-
tifs de survenue d’un cancer étaient la sévérité de l’atrophie gas-
trique, l’existence d’une gastrite prédominante au niveau du
corps et de métaplasie intestinale. Il n’y avait pas de différence
d’incidence du cancer selon la pathologie présente à l’inclusion,
sauf dans le groupe ulcère duodénal (n = 275) où aucun cas de
cancer n’était observé [19].
Le parallèlisme habituellement observé entre la séropréva-
lence de l’infection par H. pylori et l’incidence du cancer gas-
trique dans un pays donné constitue un argument supplémen-
taire en faveur du rôle étiologique de H. pylori dans la
cancérogenèse gastrique [20]. Il existe cependant des excep-
tions entre les pays ou entre les régions d’un même pays. Ainsi,
en Afrique [21] et dans certains pays d’Asie (Thaïlande, Inde)
[22], la relative faible incidence de cancers gastriques contraste
avec la prévalence élevée d’infection. Loin de constituer une
énigme, ces données soulignent le rôle d’autres facteurs qui sont
aujourd’hui mieux identifiés. Il s’agit de facteurs génétiques
tenant à la bactérie ou à l’hôte et de facteurs d’environnement
interférant avec H. pylori.
Diversité des souches de Helicobacter pylori
De nombreuses études ont cherché à établir une relation
entre les facteurs de virulence de H. pylori et la survenue de
cancer gastrique. Le principal facteur étudié a été CagA. Les
études sérologiques basées sur la recherche d’anticorps anti-
CagA ont permis d’établir, en Europe, l’existence d’une corré-
lation entre, d’une part, la séropositivité anti-CagA et, d’autre
part, la survenue de cancers gastriques et aussi de lésions pré-
cancéreuses, telles que l’atrophie [23, 24]. Dans la récente
étude suédoise [18], le risque relatif de cancer gastrique chez
les patients ayant un immunoblot CagA positif était de 68 (IC
95 % 23,7-194,6) par comparaison à des patients non infectés
par H. pylori. Les études réalisées en Asie retrouvent des résul-
tats différents [22, 25], probablement du fait de la très forte
prévalence des souches CagA+ sur ce continent ne permettant
pas d’observer des différences [26]. Par contre, dans la popu-
lation américaine d’origine japonaise d’Hawaï, il a été montré
récemment que le statut CagA exposait aussi au risque de can-
cer gastrique distal de type intestinal [27]. Les études génoty-
piques réalisées à partir des souches de H. pylori isolées chez
des cancéreux gastriques ont confirmé l’implication de CagA
dans la survenue de cancers gastriques en Europe [28-30] et
pas sur d’autres continents [31]. Dans une étude récente ana-
lysant la totalité de l’îlot de pathogénicité Cag sur des souches
isolées de patients originaires de Corée et de Colombie, la
même proportion d’îlots intacts (88 %) était observée quelle que
soit la pathologie gastroduodénale bénigne ou maligne [32].
L’identification récente parmi les 27 gènes que renferme l’îlot
de pathogénicité, de 17 gènes essentiels à la translocation de
la protéine CagA dans les cellules de l’hôte, et des 14 gènes
nécessaires à l’induction de la synthèse d’IL-8, permettra de
mieux comprendre le rôle de Cag dans la carcinogenèse gas-
trique [33].
L’isolement des souches de H. pylori a conduit à étudier
aussi les génotypes de VacA et à montrer la variabilité de leur
distribution selon les continents [34]. Le génotype VacAs1,et
plus particulièrement VacAs1m1, a été identifié en Europe
comme associé au cancer gastrique [28, 29, 35]. Au Japon, le
génotype VacAs1m1 est très répandu et ne présente pas d’as-
sociation avec le cancer gastrique [36]. La moindre fréquence
du cancer gastrique en Thaïlande et en Inde pourrait s’expliquer
par une plus grande prévalence du génotype m2 dans ces pays
[37]. Les génotypes iceA ont été aussi étudiés. L’allèle vacAs1/
iceA1 a été trouvé associé au cancer gastrique en Afrique du
Sud [38], mais pas au Portugal [35], sachant que dans ces
2populations les 2 génotypes iceA1 et iceA2 étaient associés
chez environ 40 % des patients.
Les génotypes identifiés dans certains pays comme asso-
ciés au cancer gastrique (CagA, vacAs1m1, iceA1) ne sem-
blent correspondre en fait qu’à des génotypes pro-inflamma-
toires, car si leur prévalence est plus élevée dans les cas de
cancer que de gastrite, elle n’est pas différente entre cancer
et ulcère gastroduodénal dans la plupart des études sus-
citées. Ces génotypes sont associés en Europe à la survenue
et à la sévérité de l’atrophie dans l’antre et/ou le corps gas-
trique, ainsi que de la métaplasie intestinale [39, 40]. Les
génotypes carcinogènes, s’il en existe, restent à déterminer.
Un travail récent a mis en exergue le rôle des adhésines BabA
qui se lient aux antigènes de groupes sanguins [41]. En
Chine, dans une série de 104 patients tous porteurs du géno-
type cagA+/vacAs1, le génotype babA2 exposait au risque
d’atrophie (OR = 7,5) et de métaplasie intestinale (OR = 7,4)
localisées dans l’antre [41]. De plus, le génotype babA2 était
associé à une augmentation de l’index de prolifération cellu-
laire, sans augmentation parallèle de l’apoptose. En fait,
d’autres travaux ont montré que les souches de H. pylori posi-
tives à la fois pour cagA, vacAs1 et babA2 se trouvaient
associées aussi bien à la maladie ulcéreuse duodénale qu’au
cancer gastrique [42].
L’avènement de la protéomique viendra compléter, sans nul
doute, la connaissance des facteurs carcinogènes de H. pylori
[43]. Une protéine de membrane (Hp-MP1) est un de ces can-
didats [44].
Diversité génétique de la réponse de l’hôte
à l’infection par Helicobacter pylori
Le type de cytokines impliquées dans l’inflammation chro-
nique de la muqueuse gastrique en réponse à l’infection par
H. pylori – INF-γ, TNF-α, IL-6, IL-8, IL-1βet IL-12 – caracté-
rise une réponse immune de type T helper (Th1) [45, 46]. Cette
réponse Th1 semble très précoce puisqu’elle a été identifiée dès
la première semaine chez le macaque infecté par H. pylori
[47]. Parmi les cytokines pro-inflammatoires, l’IL-1βa été par-
ticulièrement étudiée du fait de sa puissante action anti-sécré-
toire gastrique acide et de l’existence d’un polymorphisme
génétique du promoteur du gène IL-1B codant pour l’IL-1β[48].
Le gène IL-1RN codant pour l’antagoniste du récepteur de l’IL-1
(IL-1ra) possède lui aussi un polymorphisme génétique au
niveau de l’allèle penta VNTR situé sur l’intron 2. Les relations
entre cancer gastrique et certains génotypes responsables
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d’une importante production de cytokines pro-inflammatoires
ont fait l’objet de plusieurs études cas-témoins. Dans une pre-
mière étude conduite en Ecosse, le groupe de El-Omar [49] a
étudié les relations existant entre ces génotypes d’une part et la
survenue d’une hypochlorhydrie et d’une atrophie de la
muqueuse gastrique d’autre part, chez les apparentés de pre-
mier degré de patients avec cancer gastrique. Ces auteurs
avaient montré auparavant que la prévalence des conditions
pré-cancéreuses (atrophie de la muqueuse gastrique et hypo-
chlorhydrie) était plus élevée chez les apparentés de cancé-
reux gastriques que de témoins appariés, à condition d’être
infectés par H. pylori [50]. Ce premier travail montrait que
l’homozygotie pour IL-1B-511/-31T+ et IL-1RN*2/*2 augmen-
tait le risque d’hypochlorhydrie et d’atrophie gastrique respec-
tivement d’un facteur 7,5 (IC 95 % = 1,8-31) et 2,1 (IC 95 % =
0,7-6,3) [49]. Dans le même article, les auteurs rapportaient
aussi les résultats d’une étude menée dans une population polo-
naise incluant 366 cas de cancer gastrique et 429 témoins
appariés. Dans un modèle de régression logistique, les odds-
ratios étaient de 1,6 (IC 95 % = 1,2-2,2) pour IL-1B-31T+, sans
différence significative entre homozygotes et hétérozygotes, et
de 2,9 (IC 95 % = 1,9-4,4) pour IL-1RN*2/*2. Selon ces
auteurs [49], la proportion des cancers gastriques attribuables
à l’allèle IL-1B-31T+ était de 31 % et à l’allèle IL-1RN*2 de
18 %. L’IL-1B-511T+, en déséquilibre de liaison pratiquement
complet avec IL-1B-31T+, s’apparente à un marqueur de IL-1B-
31T+, sans effet direct sur l’expression de IL-1B. Plus récem-
ment, Machado et al. [51] ont étudié l’association entre ce
polymorphisme génétique et le cancer gastrique dans une
population portugaise et confirmé l’implication des génotypes
pro-inflammatoires dans la survenue des adénocarcinomes de
type intestinal. Dans cette étude, les odds-ratios étaient respec-
tivement de 2,7 (IC 95 % = 1,5-4,9) pour IL-1B-511T+ et de 3,1
pour IL-1RN*2/*2 (IC 95 % = 1,5-6,5). De plus, il existait une
synergie entre les allèles IL-1B-511T et IL-1RN*2, l’odds-ratio
étant de 9 chez les porteurs de la double homozygotie. Dans
ce travail, Machado et al. [51] estimaient à 46 % la proportion
des adénocarcinomes de type intestinal liés aux allèles IL-1,
mais n’observaient pas d’association entre les génotypes pro-
inflammatoires de l’IL-1 et la survenue des adénocarcinomes de
type diffus ou les carcinomes atypiques, peut-être en raison
d’effectifs insuffisants, respectivement 37 et 39 cas. Ces résul-
tats pourraient aussi témoigner de mécanismes de carcinoge-
nèse différents (voir ci-dessous). Le mécanisme commun qui
sous-tend l’implication de certains polymorphismes génétiques
est l’amplification de la réponse inflammatoire liée à l’infection
par H. pylori et l’induction d’une hypochlorhydrie qui favorise
l’extension de la gastrite antrale au fundus [48].
En raison de la forte incidence des cancers gastriques au
Japon, les résultats des études consacrées aux polymor-
phismes génétiques étaient très attendus dans ce pays. Dans
une première étude incluant 155 Japonais porteurs d’une
gastrite chronique active H. pylori +, Furata et al. [52] ont
étudié les corrélations entre pH gastrique et les génotypes de
IL-1B-511 et montré que le pH gastrique était significative-
ment plus élevé chez les patients porteurs de l’allèle IL-1B-
511T, qu’ils soient hétérozygotes T/C (pH = 3,7 ; IC 95 % =
2,0-7,0) ou homozygotes T/T (pH = 6,8 ; IC 95 % = 3,1-7,4),
comparativement aux homozygotes C/C (pH = 2,0 ; IC 95 %
= 1,4-6,8). Dans une deuxième étude, les auteurs ont étudié
les relations entre les génotypes de l’IL-1B et de l’IL-1RN chez
3 groupes de patients infectés par H. pylori (gastrite, ulcère
gastrique, ulcère duodénal) et un groupe témoin non infecté
par H. pylori [53]. Parmi les patients infectés, ceux porteurs
du génotype IL-1B-511T/T présentaient les scores de gastrite
et d’atrophie les plus élevés, les valeurs médianes de pH gas-
trique et du rapport PGI/PGII respectivement la plus élevée et
la plus basse, c’est-à-dire in fine toutes les conditions à risque
de cancer gastrique. Les hétérozygotes IL-1B-511T/C avaient
des valeurs intermédiaires entre celles observées pour les
génotypes IL-1B-511T/T et IL-1B-511C/C. Une relation entre
les modifications gastriques et l’âge n’était observée que chez
les homozygotes IL-1B-511T/T, témoignant du rôle éminent
de ce génotype pro-inflammatoire dans la progression de la
gastrite H. pylori + avec l’âge. Chez les patients non infectés
par H. pylori, les génotypes de l’IL-1 n’avaient aucune inci-
dence sur la physiologie et la morphologie gastrique. Quant
au génotype IL-1RN*2 plus rare au Japon qu’en Europe
(tableau I), il protégeait de la survenue de l’ulcère duodénal
(OR = 0,23 ; IC 95 % = 0,09-0,58), condition que l’on sait
elle-même protéger du cancer gastrique [54]. Le polymor-
phisme génétique d’autres cytokines que l’IL-1β, notamment
du TNF-αet de l’IL-10, pourrait jouer un rôle et expliquer la
prévalence plus élevée des cancers gastriques en Asie [55,
56]. La forte incidence des cancers gastriques au Japon pour-
rait s’expliquer aussi par le niveau plus faible de la sécrétion
gastrique acide observée dans cette population indépendam-
ment du statut H. pylori [57, 58] ou de l’exposition à certains
facteurs d’environnement.
Le polymorphisme génétique d’autres facteurs que les cyto-
kines interfère aussi avec la réponse de l’hôte. Le rôle du géno-
type G/G de la myéloperoxydase, enzyme des polynucléaires
neutrophiles qui amplifie le stress oxydatif en réponse à l’infec-
tion par H. pylori, a été évoqué récemment [59]. Le polymor-
phisme des gènes HLA de classe II qui commandent la synthèse
des molécules impliquées dans la présentation des antigènes
aux cellules T CD4+ pourrait être impliqué également dans la
carcinogenèse gastrique [60]. Aux USA, les Caucasiens por-
teurs de l’allèle DQB1*0301 présentent un risque de cancer
gastrique 3,2 fois plus élevé [61]. En Suède, le rôle de l’allèle
DRB1*1601 a été souligné, mais il semblait plus impliqué chez
les patients ayant une sérologie anti-H. pylori négative que les
autres [62]. Au Japon, les rôles respectivement protecteur pour
l’allèle DQA1*0102 et délétère pour l’allèle DRB1*04051 ont
été aussi rapportés [63, 64].
Il semble exister une interaction entre les facteurs de viru-
lence de H. pylori et les génotypes pro-inflammatoires des cyto-
kines de l’hôte. Dans un travail très récent, l’association des
génotypes vacAs1 et IL-1B-511T exposait au risque le plus élevé
d’adénocarcinome gastrique avec un odds-ratio de 87 (IC 95 %,
11-679) [65]. Dans ce travail, les odds-ratios étaient calculés en
comparant la prévalence des génotypes entre un groupe de 222
malades atteints de cancer gastrique, toutes localisations
confondues, et un groupe contrôle de 136 malades porteurs de
gastrite chronique sans atrophie, ni métaplasie intestinale [65].
Ces résultats demandent à être confirmés.
Tableau I. – Prévalence des génotypes pro-inflammatoires de IL-1B et IL-
1RN dans différents pays. Les résultats sont tirés des groupes
contrôles d’études cas-témoins.
Tableau I. –Prevalence of pro-inflammatory genotypes of IL-1B and IL-
1RN in different countries. Data are collected from control
groups in case-control studies.
Pays [réf.]
Génotypes Japon Écosse Pologne Portugal
[53] % [49] % [49] % [51] %
IL-511T
Homozygotes 21 13 11 14
Hétérozygotes 50 51 39 40
Total 71 64 50 54
IL-1RN*2
Homozygotes 0,25 12 9 9
Hétérozygotes 6 44 35 38
Total 6,25 56 44 47
H. pylori et cancer gastrique
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J.-F. Bretagne
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Facteurs d’environnement
et Helicobacter pylori
Le tabac, la consommation élevée de sel et une faible
consommation de fruits et légumes sont parmi les facteurs d’en-
vironnement exposant au risque de cancer gastrique, les mieux
étudiés. L’interaction entre ces facteurs d’une part et l’infection
par H. pylori d’autre part est aujourd’hui mieux connue [66].
La faible consommation de sel en Afrique, où la prévalence de
l’infection par H. pylori est élevée, pourrait être une des expli-
cations de la faible prévalence du cancer gastrique, énigme afri-
caine [67]. À propos du tabac, Brenner et al. [68] ont mis en
évidence dans une étude cas-témoins en Allemagne une inter-
action entre le statut fumeur et l’infection par H. pylori. Les
fumeurs infectés par des souches de H. pylori CagA+ présen-
taient un risque relatif d’adénocarcinome gastrique distal plus
élevé que les non-fumeurs : OR = 16,6 (IC 95 % = 4,3-64,2) vs
OR = 6,1 (IC 95 % = 2,3-16,5), respectivement. Dans une étude
de cohorte prospective suédoise incluant 32 906 personnes sui-
vies entre 1974 et 1992, le risque relatif de cancer gastrique
parmi les personnes infectées par H. pylori était 2,3 fois plus
élevé chez les fumeurs que les non-fumeurs [69]. Une autre
étude prospective réalisée en Suède a montré qu’il existait une
corrélation inverse entre la quantité d’anti-oxydants consommés
dans l’alimentation et le risque de cancer gastrique, qu’il soit de
siège cardial ou distal (OR = 0,65 pour le quartile le plus élevé
de pouvoir anti-oxydant tous sites confondus) [70]. Dans cette
étude où le statut H. pylori était défini sur les résultats de la séro-
logie Elisa anti-H. pylori et de l’immunoblot anti-CagA, il a été
montré que chez les patients infectés par H. pylori, un apport
élevé en anti-oxydants réduisait le risque de cancer gastrique de
40 % (OR = 0,60 ; IC 95 % = 0,38-0,93), après ajustement sur
l’âge, le sexe, l’indice de masse corporelle, la consommation de
sel et le niveau des apports énergétiques [70]. Au Japon, l’étude
de cohorte JPHC réalisée à partir de 19 304 hommes et 20 689
femmes suivis pendant 10 ans a confirmé un rôle protecteur des
fruits et légumes, même consommés en petite quantité, vis-à-vis
du cancer gastrique surtout de type différencié [71].
Les études d’intervention apportent elles aussi des éléments
d’information sur l’interaction entre l’infection par H. pylori et
l’alimentation. L’étude réalisée en Colombie par Correa et al.
[72] dans une province à haut risque de cancer gastrique a
montré qu’une supplémentation en β-carotène (30 mg/j) ou en
acide ascorbique (2 x 1 g/j) permettait d’obtenir une régression
de l’atrophie et de la métaplasie intestinale dans les mêmes pro-
portions que le traitement d’éradication de H. pylori après un
suivi de 6 ans. Par contre, l’association des traitements n’aug-
mentait pas la réponse en termes de régression de l’atrophie ou
de la métaplasie intestinale [72]. Dans cette étude, le nombre de
cas incidents de cancer gastrique était très faible. À l’inverse,
l’étude ATBC réalisée en Finlande entre 1985 et 1993, et dis-
posant d’un suivi moyen de 6 ans également, a montré qu’une
supplémentation journalière de 50 mg d’alpha-tocophérol et de
20 mg de β-carotène ne modifiait ni l’incidence des lésions pré-
cancéreuses, ni celle des cancers gastriques, dans une popula-
tion d’hommes fumeurs infectés ou non infectés par H. pylori
[73, 74].
Modèles animaux de cancers gastriques
et Helicobacter pylori
En 1998, Wanatabe et al. [75] furent les premiers à rap-
porter la survenue de cancer gastrique chez la gerbille de
Mongolie (Meriones unguiculatus) infectée par une unique
souche de H. pylori isolée chez un patient porteur d’ulcère gas-
trique. Soixante-deux semaines après la contamination, 10 des
27 animaux (37 %) présentaient un cancer gastrique caractérisé
par son type intestinal et sa topographie distale. La plupart des
animaux développaient aussi au cours de l’évolution des ulcères
gastriques. Au plan histologique, une hyperplasie de l’épithé-
lium gastrique était constamment observée ainsi que des lésions
de métaplasie intestinale dans 85 % des cas. Ce modèle a le
mérite de valider la théorie de la carcinogenèse gastrique pro-
posée pour le cancer de type intestinal chez l’homme. Cepen-
dant, des résultats différents ont été observés dans d’autres
études, à savoir une faible incidence des cancers gastriques
en l’absence d’exposition simultanée à un carcinogène, tel le
N-méthyl-N-nitrosourée (MNU) [76, 77] ou l’induction de can-
cers histologiquement peu différenciés [76]. Certaines discor-
dances pourraient être le fait de l’absence de critères reproduc-
tibles utilisés pour le diagnostic de cancer gastrique dans ces
modèles animaux.
À ces réserves près, la gerbille semble un excellent modèle
pour étudier les mécanismes de la carcinogenèse induite par
H. pylori. Récemment, il a permis de montrer que l’infection par
H. pylori induisait dès les 6eet 12esemaines une hypochlorhy-
drie associée à une hypergastrinémie, sans atrophie muqueuse
concomitante [78]. Le rôle d’IL-1βdans cette hyposécrétion gas-
trique acide était fortement suggéré par la mise en évidence
d’une augmentation du taux des ARNm d’IL-1βdans la
muqueuse et de la réversibilité des anomalies sécrétoires après
injection intra-péritonéale de IL-1ra [78]. Il a permis aussi de
mettre en évidence le rôle de l’îlot de pathogénicité Cag dans la
carcinogenèse [79].
Le modèle animal de la gerbille est particulièrement utile
pour étudier la place de l’éradication de H. pylori dans la pré-
vention des cancers gastriques expérimentalement induits.
Shimizu et al. [80] furent les premiers à rapporter que, chez la
gerbille infectée par H. pylori après avoir été exposée au MMU,
le taux de cancer gastrique observé à la 50esemaine passait de
65 % à 21 %, lorsqu’un traitement d’éradication avait été admi-
nistré à la 21esemaine. Lorsque les animaux étaient exposés au
MMU après avoir été infectés par H. pylori, les taux de cancer
gastrique correspondants étaient de 34 % et 9 %, respective-
ment. Des travaux récents ont étudié l’influence du délai entre la
contamination par H. pylori et l’administration du traitement
d’éradication [81]. La plupart des animaux infectés par des
souches virulentes de H. pylori (TN2GF4) développaient des
ulcères gastriques, une atrophie muqueuse, de la métaplasie
intestinale et dans 20 % des cas un adénocarcinome gastrique.
Toutes ces lésions étaient prévenues lorsqu’un traitement d’éra-
dication était administré 4 mois après l’infection, et seulement
partiellement prévenues en cas de traitement administré plus tar-
divement, au 8emois [81].
Voies de la carcinogenèse gastrique
et Helicobacter pylori
Différents au plan épidémiologique, les adénocarcinomes
de type intestinal et diffus le sont également au plan histolo-
gique, quoique tous les deux liés à l’infection par H. pylori. En
effet, la muqueuse gastrique située à distance du cancer pré-
sente plus souvent des lésions d’atrophie et de métaplasie intes-
tinale dans le cancer de type intestinal que diffus [82, 83]. La
séquence atrophie-métaplasie intestinale-dysplasie-cancer
semble l’apanage des adénocarcinomes de type intestinal [84,
85]. La métaplasie intestinale associée au cancer est de type
incomplet II ou III, soit diffuse antro-fundique, soit de type
“Magenstraße”, c’est-à-dire étendue du cardia au pylore le long
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