L Antipsychotiques et effets métaboliques : données cliniques

1 Université de Bordeaux, U657,
Bordeaux.
2 Inserm, U657, Bordeaux.
3 Centre hospitalier Charles-Perrens,
Bordeaux.
4 Centre hospitalier universitaire,
Bordeaux.
14 | La Lettre du Pharmacologue ̐ Vol. 26 - n° 1 - janvier-février-mars 2012
DOSSIER THÉMATIQUE
Effets indésirables vasculaires et
métaboliques des antipsychotiques
Antipsychotiques
et effets métaboliques :
données cliniques
et pharmacoépidémiologiques
Antipsychotics and metabolic disturbances:
clinical and pharmacoepidemiological information
M. Tournier1, 2, 3, B. Bégaud1, 2, 4, H. Verdoux1, 2, 3
L
a schizophrénie, principale indication des trai-
tements antipsychotiques, est une maladie
chronique, sévère, qui entraîne une détério-
ration du pronostic socioprofessionnel et vital des
patients. Elle est notamment associée à un risque
accru de mortalité précoce : l’espérance de vie d’un
patient âgé de 20 ans souffrant de schizophrénie est
ainsi réduite de plus de 20 ans par rapport à celle
de la population générale. Les pathologies cardio-
vasculaires (CV) représentent 50 % de cet excès de
mortalité (1), du fait d’une hygiène de vie médiocre,
d’une négligence vis-à-vis des soins somatiques et,
probablement, des traitements. Les antipsycho-
tiques de seconde génération (AP2G) représentent
une avancée dans le traitement de ce trouble,
notamment en raison d’une réduction des effets
extrapyramidaux et de l’amélioration de l’obser-
vance. Cependant, le débat sur le rapport bénéfice/
risque des AP2G, comparés aux antipsychotiques de
première génération (AP1G), est toujours d’actualité ;
les effets métaboliques des AP2G, particulièrement
inquiétants, jouent un rôle crucial dans ce débat.
Perturbations métaboliques
dans la schizophrénie
Selon les critères du National Cholesterol Educa-
tion Program Adult Treatment Panel III, centrés sur
le risque de pathologie CV, le syndrome métabo-
lique est défini par la présence d’au moins 3 valeurs
anormales pour les paramètres suivants : l’obésité
abdominale mesurée par le périmètre abdominal,
les triglycérides, le cholestérol HDL, la tension arté-
rielle et la glycémie à jeun (2, 3). Il n’existe pas de
réel consensus sur l’utilité d’envisager ce syndrome
comme une entité diagnostique, ni sur les normes
utilisées dans cette définition. Ainsi la norme du
périmètre abdominal chez les Occidentaux a-t-
elle été revue à la baisse en 2005 par l’Interna-
tional Diabetes Federation (de 102 à 94 cm chez
les hommes et de 88 à 80 cm chez les femmes),
tout comme le niveau de glycémie à jeun (de 110 à
100 mg/dl) [4]. Cependant, ces différents para-
mètres doivent tous être considérés comme des
facteurs de risque de pathologie CV et de diabète,
et être traités individuellement.
Dans l’étude CATIE (Clinical Antipsychotic Trials
of Intervention Effectiveness), essai pragmatique
qui a évalué l’efficacité réelle et la tolérance de
certains antipsychotiques (olanzapine, quétiapine,
rispéridone, ziprasidone et perphénazine) chez
1 460 patients souffrant de schizophrénie aux USA,
la prévalence du syndrome métabolique à l’inclusion
était de 42,7 %, soit plus d’un tiers des hommes et
plus de la moitié des femmes (5). Si l'on compare
cette population à un échantillon de la population
générale, après appariement sur l'âge, le sexe et
l'ethnie, on observe que le risque de présenter un
syndrome métabolique était augmenté de 138 %
chez les hommes et de 251 % chez les femmes.
Le syndrome métabolique était associé au sexe
féminin (OR = 1,9 ; IC
95
: 1,3-2,8), très faiblement
à l’âge (OR = 1,02 ; IC
95
: 1,004-1,03), et au type
M. Tournier

Highlights
The metabolic disturbances
of second-generation
antipsychotics are well-
known. They may be life-
threatening and occur after a
short period of exposition.
However, there are
differences across the second-
generation antipsychotics
and an individual variability.
For example, olanzapine is
associated with a higher
risk of every metabolic
disturbance than the others
in most studies. In the same
way, clozapine olanzapine,
sertindole and zotepine are
associated with a higher
risk of weight gain than the
others.
As the occurrence of
metabolic disturbances
involves a quick adaptation
of treatment, a continuous
monitoring and a regular
assessment of biological
metabolic parameters are
recommended. However,
they are rarely met.
Keywords
Antipsychotic
Metabolic syndrome
Obesity
Dyslipemia
Diabetes
La Lettre du Pharmacologue ̐ Vol. 26 - n° 1 - janvier-février-mars 2012 | 15
Points forts
»Les effets métaboliques des traitements antipsychotiques de seconde génération (AP2G) sont mainte-
nant reconnus. Ils peuvent mettre en jeu le pronostic vital des patients et survenir même après une courte
période d’exposition.
»
De ce point de vue, il existe des différences entre les divers AP2G et des variations individuelles
marquées. Par exemple, l’olanzapine paraît associée à un risque plus élevé d’augmentation de l’ensemble
des paramètres du syndrome métabolique. De même, la clozapine, l’olanzapine, le sertindole et la zotépine
entraînent des prises de poids plus importantes que les autres AP2G.
»
La survenue de tels effets indésirables nécessitant une adaptation rapide du traitement, une surveil-
lance très régulière des paramètres métaboliques est recommandée, mais elle est très rarement pratiquée.
afro-américain (par rapport au type dit “blanc” ;
OR = 0,5 ; IC95 = 0,3-0,7). Lorsque l’on s’inté-
resse aux différents paramètres, il est frappant de
constater que 76,3 % des femmes remplissaient le
critère d’augmentation du périmètre abdominal
(versus 35,5 % des hommes). Elles présentaient
également plus souvent que les hommes le critère
de diminution du HDL cholestérol (63,3 % versus
48,9 %), mais moins fréquemment une hypertrigly-
céridémie (42,2 % versus 50,7 %) [5]. Il convient de
noter que ces patients pouvaient être traités par un
antipsychotique au moment de leur inclusion, ce qui
peut avoir modifié la prévalence des perturbations
métaboliques.
L’étude EPIP (Early Psychosis Intervention Program)
a comparé 160 patients âgés de 18 à 40 ans, qui
présentaient un premier épisode psychotique et qui
n'avaient jamais pris de traitement antipsychotique,
à des sujets de la population générale. Elle montre
que les premiers présentaient un risque accru de
diabète (6). En revanche, ils avaient moins souvent
une hypercholestérolémie ou un surpoids (indice de
masse corporelle supérieur à 23). Le risque accru
d’obésité et de dyslipidémie observé dans la schi-
zophrénie paraît donc attribuable au traitement
antipsychotique.
Impact métabolique des
médicaments antipsychotiques
Médicaments antipsychotiques
et syndrome métabolique
Dans l’étude CATIE, 74 % des traitements initiale-
ment introduits ont dû être interrompus précoce-
ment. Au cours des 3 premiers mois de traitement, la
prévalence du syndrome métabolique a augmenté de
manière plus importante avec l’olanzapine (+ 9,1 %)
qu’avec la ziprasidone (− 7,8 %) [7]. Les critères le
plus fréquemment concernés sont le périmètre abdo-
minal et la triglycéridémie. Il existe donc un impact
des antipsychotiques sur le risque de syndrome
métabolique, même après une courte période de
traitement. Par rapport aux autres antipsychotiques
et après un ajustement sur la durée d’exposition,
l’olanzapine est associée à une plus grande augmen-
tation de l’ensemble des paramètres cliniques et
biologiques du syndrome métabolique (7, 8). À
l’inverse, la ziprasidone est liée à une diminution
de ces paramètres s’ils sont augmentés à l’inclusion,
ou à une certaine stabilité. Les autres molécules se
situent entre les 2.
L’étude CAFE (Comparison of Atypicals for First
Episode) a comparé l’impact de l’olanzapine, de
la quétiapine et de la rispéridone chez 400 sujets
jeunes (16 à 40 ans), qui présentaient un premier
épisode psychotique (9). Dans cette étude, les sujets
jeunes commençant une pathologie psychotique
se montraient sensibles aux effets métaboliques
des antipsychotiques, avec une augmentation de
la prévalence du syndrome métabolique de 13,4 %
au cours de la première année de traitement (9).
Médicaments antipsychotiques
et prise de poids
Lors de l’étude CATIE, l’évolution du périmètre abdo-
minal a été évaluée sur 18 mois, en distinguant les
sujets qui se situaient au-dessous et au-dessus de
la médiane (environ 99 cm) au début de l’étude (7).
Lorsque le périmètre abdominal était inférieur à la
médiane, il restait à peu près stable sous ziprasidone
et s’accroissait rapidement sous olanzapine. Cette
augmentation semblait constante sous olanzapine,
sans stabilisation à l’issue de la période d’observa-
tion. Lorsque les patients se situaient à l’inclusion
au niveau ou au-dessus de la médiane, l’olanzapine
aggravait cette situation tandis que la perphénazine
l’améliorait. L’obésité abdominale était stable avec
les autres antipsychotiques.
Dans l’étude CAFE, la prise de poids était importante
à 12 et à 52 semaines (9). L’olanzapine entraînait
ainsi une prise de poids moyenne d’environ 11 kg sur
1 an. Plus de la moitié de la prise de poids survenait
dans les 12 premières semaines de traitement, et elle
se prolongeait au-delà de cette période.
Différentes méta-analyses ont porté sur l’influence
des médicaments antipsychotiques sur le poids.
La première a rassemblé 81 études publiées et non
publiées (10) : les résultats montraient un risque de
prise de poids à court terme par comparaison avec
Mots-clés
Antipsychotique
Syndrome
métabolique
Obésité
Dyslipidémie
Diabète

le placebo, au cours de traitements d’une durée de
10 semaines à dose recommandée pour des AP1G
(halopéridol, chlorpromazine, thioridazine, mesori-
dazine) et des AP2G (rispéridone, sertindole, olan-
zapine et clozapine). Une méta-analyse de 21 essais
cliniques a évalué le risque à long terme (11). Pour
un traitement de 1 an, la prise de poids (définie par
un gain d’au moins 7 % du poids du corps) est simi-
laire avec la ziprasidone et le placebo (17 % versus
13 %). L’olanzapine, la rispéridone et l’halopéridol
entraînent un risque de prise de poids significati-
vement supérieur au placebo (respectivement, 57,
39 et 41 %). La méta-analyse menée par l’équipe
de S. Leucht, ayant rassemblé 150 essais cliniques
(dont 121 duraient moins de 12 semaines) et
21 533 patients, a comparé la prise de poids sous
AP2G (amisulpride, aripiprazole, clozapine, olan-
zapine, quétiapine, rispéridone, sertindole, zipra-
sidone, zotépine) et halopéridol (12). Par rapport
à l’halopéridol, tous les AP2G, sauf la ziprasidone
et l’aripiprazole, sont associés à une prise de poids
significative. La clozapine, l’olanzapine, le sertindole
et la zotépine entraînent des prises de poids impor-
tantes, la rispéridone, l’amisulpride et la quétiapine,
des prises de poids modérées.
Médicaments antipsychotiques
et paramètres métaboliques biologiques
Il est à noter que, dans l’étude CATIE, la rispéridone
ne paraît pas induire de dyslipidémies (8). La trigly-
céridémie postprandiale a été explorée après 3 mois
de traitement antipsychotique incident, c’est-à-dire
que les patients qui ont poursuivi leur traitement
antérieur lors de leur inclusion dans CATIE ont été
exclus (13). La triglycéridémie postprandiale serait
davantage associée au risque athéromateux que la
triglycéridémie à jeun. Après ajustement sur la trigly-
céridémie postprandiale initiale, les taux augmentent
sous olanzapine et quétiapine et diminuent sous
ziprasidone, perphénazine et rispéridone.
Bien que l’impact métabolique des AP2G soit main-
tenant un effet indésirable reconnu, les études qui
ont comparé les effets métaboliques des AP2G et
des AP1G à partir des bases de données de l'Assu-
rance maladie ont retrouvé des résultats contradic-
toires. Ces divergences pourraient s’expliquer par
des différences méthodologiques et, en particulier,
par la mesure de l’exposition aux antipsychotiques.
Une étude menée à partir de la base de données de
l’Assurance maladie française pour les travailleurs
indépendants (Régime social des indépendants [RSI])
a ainsi retrouvé un impact métabolique des AP2G
sur les dyslipidémies et sur le diabète lorsqu’il s’agis-
sait d’une exposition récente (interrompue dans les
6 derniers mois), mais pas lorsque le traitement était
en cours (14). Ces événements métaboliques étant
de survenue relativement rapide, il est possible que
le traitement soit interrompu précocement chez
les sujets chez lesquels ils surviennent. Une étude
incluant des traitements antipsychotiques prévalents
surreprésente probablement les traitements au long
cours s’étant révélés efficaces et bien tolérés (biais
dit “de déplétion” des sujets à risque). L’évaluation
des effets métaboliques des médicaments antipsy-
chotiques en conditions réelles de prescription doit
donc tenir compte des expositions médicamenteuses
antérieures.
Médicaments antipsychotiques
et espérance de vie
Les effets métaboliques induits par les antipsycho-
tiques sont des facteurs de risque pour le syndrome
métabolique, qui augmente lui-même le risque de
diabète non insulinodépendant (DNID) et de patho-
logies CV, pathologies coronariennes et accident
vasculaire cérébral (15).
Cependant, selon une étude menée en Finlande,
la forte augmentation de la prescription des AP2G
depuis les années 1990 s’est accompagnée d’une
réduction de la différence d’espérance de vie entre les
patients atteints de schizophrénie et la population
générale (1). L’usage à long terme des antipsycho-
tiques réduirait notamment la mortalité par rapport
à l’absence de traitement, sans augmenter la morta-
lité CV. Cette étude, menée en conditions réelles de
prescription, favorise probablement les traitements
bien tolérés et poursuivis au long cours. Elle montre
cependant les bénéfices des AP2G en pratique réelle,
les traitements qui entraînent des effets indésirables
étant interrompus par le patient ou son médecin. Il
est possible que les AP2G améliorent l’observance
médicamenteuse, et donc l’hygiène de vie, ce qui
contrebalancerait leurs effets métaboliques.
Gestion des effets
métaboliques des médicaments
antipsychotiques
La prise de poids et l’obésité sont souvent associées
à des anomalies métaboliques biologiques. Cepen-
dant, les antipsychotiques pourraient avoir des effets
16 | La Lettre du Pharmacologue ̐ Vol. 26 - n° 1 - janvier-février-mars 2012
DOSSIER THÉMATIQUE
Effets indésirables vasculaires et
métaboliques des antipsychotiques Antipsychotiques eteffets métaboliques : données cliniques
etpharmacoépidémiologiques

directs, indépendants de la prise de poids et de la
pathologie psychiatrique, sur la tension artérielle, le
DNID et les dyslipidémies (16). Il semble ainsi exister
un effet direct sur le métabolisme du glucose, en
particulier pour l’olanzapine et la clozapine, et sur
les dyslipidémies, en particulier pour l’olanzapine, la
clozapine et probablement pour la quétiapine et les
antipsychotiques utilisés à visée sédative (cyamé-
mazine, lévomépromazine). La simple surveillance
du poids n'est donc pas suffisante.
Il existe des variations individuelles vis-à-vis du
risque de survenue des effets métaboliques des
antipsychotiques. Le choix du traitement antipsy-
chotique peut se révéler fondamental, notamment
sur les plans métabolique et CV. La survenue de tels
effets indésirables peut nécessiter un changement
de traitement quelle que soit son efficacité antipsy-
chotique. Ainsi les associations American Diabetes
Association, American Association of Clinical Endocri-
nologists et North American Association for the Study
of Obesity recommandent-elles une surveillance très
régulière des paramètres métaboliques. L’Afssaps a
publié en avril 2010 une mise au point sur le suivi
cardiométabolique des patients traités par antipsy-
chotiques (17) ; toute variation de ces paramètres
peut justifier un changement de traitement.
Cependant, en conditions réelles de prescription,
les patients souffrant de schizophrénie risquent
non seulement plus que la population générale
de présenter des anomalies métaboliques, mais
également d'être sous-traités pour les dyslipidé-
mies, l’hypertension artérielle (HTA) et les déré-
gulations du métabolisme glucidique. Ainsi, dans
l’étude CATIE, 45 % des DNID n’étaient pas traités,
de même que 62 % des HTA et 89 % des dyslipi-
démies (3). Dans l’étude française menée à partir
de la base de données du RSI entre 2004 et 2006,
pratiquement aucun patient n’a bénéficié d’un
bilan métabolique biologique à la fois à l’instau-
ration et à 3 mois de traitement (18) ; seuls 11 %
ont bénéficié d’une mesure de la glycémie et 2 %
d’un bilan lipidique à l’instauration ou à 3 mois
de traitement.
Conclusion
Les AP2G peuvent entraîner des effets métabo-
liques importants qui mettent en jeu la santé et le
pronostic vital des patients. Il existe des différences
significatives entre tous les AP2G et des variations
individuelles en ce qui concerne les effets méta-
boliques. Les médecins doivent être avertis de ces
distinctions, afin de prescrire des traitements adaptés
à chaque patient et pour qu’ils soient convaincus de
la nécessité d’exercer une surveillance rigoureuse des
paramètres métaboliques permettant un ajustement
rapide du traitement. ■
Conflit d’intérêts. L’auteur déclare avoir un conflit d’intérêts
avec AstraZeneca, BMS, Janssen, Lilly.
La Lettre du Pharmacologue ̐ Vol. 26 - n° 1 - janvier-février-mars 2012 | 17
DOSSIER THÉMATIQUE
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