Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVI - n° 8 - octobre 2012
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Échos des congrès
Dans le cadre d’une bithérapie, chez l’adulte diabétique de type 2 âgé de
18 ans et plus, insuffi samment contrôlé par une monothérapie bien conduite,
associée à un régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique.
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®
5 mg
faite périodiquement par la suite. Insuffi sance hépatique : La saxagliptine doit être utilisée avec précaution
chez les patients ayant une insuffi sance hépatique modérée, et n’est pas recommandée chez les patients ayant
une insuffi sance hépatique sévère. Utilisation avec les sulfamides hypoglycémiants : Une dose plus faible de
sulfamides hypoglycémiants peut être nécessaire afi n de réduire le risque d’hypoglycémie, lors d’une utilisation
en association avec Onglyza. Réactions d’hypersensibilité : Onglyza ne doit pas être utilisé chez les patients
ayant déjà présenté une réaction d’hypersensibilité grave à un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4).
Sujets âgés : Une attention particulière est requise chez les patients âgés de 75 ans. Troubles cutanés : Bien
qu’une augmentation de l’incidence des lésions cutanées n’ait pas été observée lors des essais cliniques,
l’expérience est limitée chez les patients présentant des complications cutanées liées au diabète. Des cas
d’éruption cutanée ont été rapportés avec la classe des inhibiteurs de la DPP4 depuis leur commercialisation.
Les éruptions cutanées sont également mentionnées comme un évènement indésirable d’Onglyza. Par
conséquent, conformément aux soins de routine des patients diabétiques, la surveillance des troubles cutanés,
tels que des cloques, une ulcération ou une éruption cutanée est recommandée. Insuffi sance cardiaque :
L’expérience chez les patients insuffi sants cardiaques de classe NYHA I-II est limitée, et il n’y a pas d’expérience
dans les études cliniques avec la saxagliptine chez les patients de classe NYHA III-IV. Patients immunodéprimés :
L’effi cacité et le profi l de tolérance de la saxagliptine n’ont pas été établis chez les patients immunodéprimés,
tels que les patients qui ont subi une transplantation d’organe ou les patients atteints d’un syndrome de l’immuno-
défi cience humaine. Utilisation avec les inducteurs puissants du CYP 3A4 : L’utilisation d’inducteurs du CYP
3A4 (carbamazépine, dexaméthasone, phénobarbital, phénytoïne et rifampicine) peut réduire l’effet hypoglycémiant
d’Onglyza. Lactose : Les comprimés contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes
héréditaires rares d’intolérance au galactose, de défi cience en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose
galactose ne doivent pas prendre ce médicament. INTERACTIONS AVEC D’AUTRES MÉDICAMENTS ET
AUTRES FORMES D’INTERACTIONS* : Les données cliniques présentées ci-dessous indiquent que le
risque d’interactions cliniquement signifi catives avec des médicaments administrés conjointement est faible.
Au cours d’études cliniques réalisées chez des sujets sains, ni la pharmacocinétique de la saxagliptine ni celle
de son principal métabolite n’ont été modifi ées de manière signifi cative par la metformine, le glibenclamide,
la pioglitazone, la digoxine, la simvastatine, l’oméprazole, les antiacides ou la famotidine. En outre, la saxagliptine
n’a pas modifi é de manière signifi cative la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la
pioglitazone, de la digoxine, de la simvastatine, du diltiazem ou du kétoconazole. Interactions avec : + diltiazem
+ kétoconazole + rifampicine. GROSSESSE ET ALLAITEMENT* : Grossesse : Onglyza ne doit pas être
utilisé au cours de la grossesse à moins d’une nécessité absolue. Allaitement : Une décision doit être prise
d’arrêter l’allaitement ou d’interrompre le traitement en tenant compte du bénéfi ce de l’allaitement pour l’enfant
et du bénéfi ce du traitement pour la mère. EFFETS SUR L’APTITUDE À CONDUIRE DES VÉHICULES
ET À UTILISER DES MACHINES* : Des vertiges ont été rapportés dans les études avec de la saxagliptine. EFFETS
INDÉSIRABLES* : Les effets indésirables rapportés chez au moins ≥ 5% des patients traités avec la
saxagliptine 5 mg et plus fréquemment que chez les patients traités par placebo ou qui ont été rapportés chez
≥ 2% de patients traités avec la saxagliptine 5 mg et chez ≥ 1% plus fréquemment comparé au placebo sont
présentés ci-après : 1. En association à la metformine (en ajout et en association initiale avec la metformine) :
infections des voies respiratoires supérieures, infections des voies urinaires, gastroentérites, sinusites,
rhinopharyngites (uniquement en association initiale avec la metformine), céphalées, vomissements :
fréquents. 2. En association à un sulfamide hypoglycémiant (glibenclamide) : infections des voies
respiratoires supérieures, infections des voies urinaires, gastroentérites, sinusites, céphalées, vomissements :
fréquents ; hypoglycémies : très fréquentes (pas de différence statistiquement signifi cative par rapport au
placebo. Incidence des hypoglycémies confi rmées peu fréquente pour Onglyza 5 mg (0.8%) et placebo
(0.7%)). 3. En association à une thiazolidinedione : infections des voies respiratoires supérieures, infections
des voies urinaires, gastroentérites, sinusites, céphalées, vomissements, œdèmes périphériques : fréquents
(tous les effets indésirables rapportés d’œdème périphérique ont été d’intensité légère à modérée et aucun
n’a entraîné l’arrêt du traitement). En plus, des évènements indésirables secondaires ont été rapportés
indépendamment d’une relation de causalité avec le traitement et survenant plus fréquemment chez les patients
traités avec Onglyza incluent une hypersensibilité (0,6% versus 0%) et une éruption cutanée (1,4% versus 1%)
par comparaison avec le placebo. Les évènements indésirables, considérés par l’investigateur comme au moins
possiblement liés au traitement et rapportés chez au moins deux patients de plus traités avec la saxagliptine
5 mg par rapport au contrôle, sont décrits ci-dessous. - En association à la metformine : dyspepsie (fréquent)
et myalgie (fréquent). - En association à un sulfamide hypoglycémiant (glibenclamide) : fatigue (peu fréquent),
dyslipidémie (peu fréquent) et hypertriglycéridémie (peu fréquent). En association initiale avec la metformine :
gastrite (fréquent), arthralgie (peu fréquent), myalgie (peu fréquent) et dysfonction érectile (peu fréquent).
Investigations : Dans l’ensemble des études cliniques, l’incidence des évènements indésirables biologiques
a été similaire chez les patients traités par la saxagliptine 5 mg et chez les patients traités par placebo.
Les diminutions du nombre de lymphocytes n’ont pas été associées à des effets indésirables cliniquement
signifi catifs. La signifi cativité clinique de cette diminution du nombre de lymphocytes comparativement au
placebo n’est pas connue. SURDOSAGE* : PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES* : PROPRIÉTÉS
PHARMACODYNAMIQUES* : Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le diabète. Inhibiteur
de la Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), code ATC : A10BH03. PROPRIÉTÉS PHARMACOCINÉTIQUES * :
DONNÉES DE SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE* : DONNÉES PHARMACEUTIQUES* : DURÉE DE
CONSERVATION : 3 ans. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION : Pas de précautions
particulières de conservation. PRÉSENTATION ET NUMÉROS D’IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE-
CLASSIFICATION EN MATIÉRE DE DÉLIVRANCE : Liste I. EU/1/09/545/009 – CIP 3400939735887
– 30 comprimés pelliculés sous blister perforé unitaire (Aluminium/Aluminium) – Prix : 45,38 €. Remb. Séc.
Soc. à 65% - Collect. EU/1/09/545/010 – CIP 3400957595630 – 90 comprimés pelliculés sous blister
perforé unitaire (Aluminium/Aluminium) – Collect. Information médicale et Pharmacovigilance Bristol-Myers
Squibb : Tél (numéro Azur) : 0 810 410 500 ou 01 58 83 84 96.
[email protected]. Fax : 0 805 405 558
ou 01 58 83 66 98. EXPLOITANT : Bristol-Myers Squibb - 3, rue Joseph Monier - BP 325 - 92500
Rueil-Malmaison. DATE DE REVISION : [ONGLY5/MLR/0411.1].
* Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de
l’Agence Européenne du Médicament (EMA) : http://www.ema.europa.eu/.
ONGLYZA® 5 mg, comprimés pelliculés. COMPOSITION* : Saxagliptine (sous forme de chlorhydrate) :
5 mg / comprimé. Excipients dont lactose qsp 1 comprimé. FORME PHARMACEUTIQUE* : Comprimé
pelliculé (comprimé). DONNÉES CLINIQUES : INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES : En association :
Onglyza est indiqué chez les patients adultes âgés de 18 ans et plus atteints de diabète de type 2 pour améliorer
le contrôle de la glycémie : • en association avec la metformine, lorsque la metformine seule, associée à un
régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique, ne permet pas d’obtenir un contrôle adéquat de la
glycémie. • en association avec un sulfamide hypoglycémiant, lorsque le sulfamide hypoglycémiant seul,
associé à un régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique, n’assure pas un contrôle adéquat de
la glycémie chez les patients pour lesquels l’utilisation de metformine est considérée comme inappropriée.
• en association avec une thiazolidinedione, lorsque la thiazolidinedione seule, associée à un régime alimentaire
et à la pratique d’un exercice physique, n’assure pas un contrôle adéquat de la glycémie chez les patients pour
lesquels l’utilisation d’une thiazolidinedione est considérée comme appropriée. POSOLOGIE ET MODE
D’ADMINISTRATION* : Posologie : En association : La dose recommandée d’Onglyza est de 5 mg une fois
par jour en association avec la metformine, une thiazolidinedione ou un sulfamide hypoglycémiant. Populations
particulières : Sujets âgés (
≥
65 ans) : Aucune adaptation de la dose n’est recommandée en fonction de l’âge
uniquement. L’expérience chez les patients âgés de 75 ans et plus est très limitée et une attention particulière
est requise lorsque l’on traite cette population. Patients insuffi sants rénaux : Aucune adaptation de la dose
n’est recommandée chez les patients atteints d’insuffi sance rénale légère. La dose d’Onglyza doit être réduite
à 2,5 mg une fois par jour chez les patients ayant une insuffi sance rénale modérée ou sévère. L’expérience chez
les patients ayant une insuffi sance rénale sévère est limitée. Par conséquent, la saxagliptine doit être utilisée
avec précaution dans cette population. Onglyza n’est pas recommandé chez les patients avec une insuffi sance
terminale (ESDR) requérant une hémodialyse. Parce que la dose d’Onglyza doit être limitée à 2,5 mg sur la
base de la fonction rénale, une évaluation de la fonction rénale est recommandée avant l’initiation du traitement
par Onglyza et, dans le cadre du suivi de routine, l’évaluation rénale doit être faite périodiquement par la suite.
Patients insuffi sants hépatiques : Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints
d’insuffi sance hépatique légère ou modérée. La saxagliptine doit être utilisée avec précaution chez les patients
ayant une insuffi sance hépatique modérée, et n’est pas recommandée chez les patients ayant une insuffi sance
hépatique sévère. Population pédiatrique : La tolérance et l’effi cacité d’Onglyza chez les enfants âgés de moins
de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. Coût du traitement journalier :
1,51 €. Mode d’administration : Onglyza peut être pris au cours ou en dehors des repas à n’importe quel
moment de la journée. Si le patient oublie de prendre une dose du médicament, il doit la prendre dès qu’il s’en
rend compte. Il ne doit pas prendre une double dose le même jour. CONTRE-INDICATIONS : Hypersensibilité
à la substance active ou à l’un des excipients. MISES EN GARDE SPECIALES ET PRÉCAUTIONS
D’EMPLOI* : Général : Onglyza ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour
le traitement de l’acidocétose diabétique. Insuffi sance rénale : Un ajustement posologique unique est recommandé
chez les patients ayant une insuffi sance rénale modérée ou sévère. La saxagliptine doit être utilisée avec
précaution chez les patients ayant une insuffi sance rénale sévère, et n’est pas recommandée chez les patients
ayant une insuffi sance rénale terminale (ESDR) requérant une hémodialyse. L’évaluation de la fonction rénale
est recommandée avant l’initiation d’Onglyza, et dans le cadre du suivi de routine, l’évaluation rénale doit être
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Mythe ou réalité ? Des perturbateurs
endocriniens environnementaux
au lien prolactine/cancer
Linda S. Birnbaum, directeur du National Institute of
Environmental Health Sciences du NIH, a ouvert le sym-
posium présidentiel sur les perturbateurs endocriniens.
Déjà évoqués en 1962 par Rachel Carson, ces derniers
ont commencé, il y a une vingtaine d’années, à préoccu-
per un petit groupe de professionnels, qui s’est agrandi
au fil du temps. Même si les preuves s’accumulent (en
dehors des effets toxiques bien connus, comme ceux
du DES [diéthylstilbestrolestrogène synthétique] ou du
DDT [dichlorodiphényltrichloréthane]), il existe encore
de nombreux détracteurs : ceux-ci avancent principa-
lement le problème des expositions conjointes (ou
exposome), de l’impact réel d’une exposition à faible
dose, des courbes dose-réponse inhabituelles (ou non
monotoniques) qui rendent impossible la prédiction
des effets observés, et surtout le problème de l’absence
de modèles animaux caractéristiques.
Aux États-Unis, 75 % de la population est obèse ou
en surpoids : si l’alimentation est le facteur de risque
principal, de nombreux arguments suggèrent l’impli-
cation d’une exposition à des perturbateurs endocri-
niens comme le bisphénol A, en particulier pendant
la vie fœtale, période dite de vulnérabilité (relayant la
fameuse hypothèse de David Barker d’une programma-
tion fœtale des maladies adultes : “The fetal and deve-
lopmental basis of adult diseases”). Le bisphénol A agit
principalement sur les récepteurs aux estrogènes, qu’ils
soient classiques (ER-α et ER-β, de localisation nucléaire
ou membranaire) ou non classiques (comme GPR30),
et est impliqué, par ces voies de signalisation, dans
les néoplasies estrogéno-dépendantes (sein, ovaire,
endomètre, poumon, testicule), ainsi que dans le DT2
(en interférant avec la sécrétion insulinique) et dans
les pathologies cardiovasculaires (en raison d’un effet
inotrope positif par activation des canaux calciques). Le
bisphénol A est également capable d’interagir avec le
récepteur des hormones thyroïdiennes au niveau hypo-
thalamo-hypophysaire, induisant un état biologique
proche du syndrome de résistance aux hormones thyroï-
diennes et modulant l’expression de plus de 500 gènes
dans ces mêmes cellules… Les arguments s’amoncelant
sans qu’il y ait d’interdiction ou de restriction d’usage,
la saga des perturbateurs ne fait que commencer !
Du côté de la prolactine (PRL), les arguments s’accu-
mulent en cancérologie et ont été développés par
plusieurs orateurs (Ameae Walker, Californie ; Marja
Nevalainen, Thomas Jefferson University ; Linda Schuler,
Wisconsin) pour démontrer un lien in vitro, bien que le
discours s’avère moins convaincant sur le plan clinique.
La PRL est produite par l’hypophyse et, à un moindre
niveau, par la glande mammaire ; son récepteur peut
être activé par la PRL, mais aussi par l’hormone de
croissance et par l’hormone lactogénique placentaire.
La PRL est un facteur de croissance cellulaire qui agit
via un récepteur à 2 domaines transmembranaires sur
plusieurs voies de signalisation : voie des MAP kinases,
voies d’ERK, de pAKT et de STAT5.
In vitro, la voie de signalisation la plus étudiée passe
par STAT5 : la liaison de la PRL à son récepteur induit
l’activation de BRCA1, puis la phosphorylation de STAT5 ;
le complexe STAT5-BCRA1 entre dans le noyau et se lie
au promoteur p21, induisant la prolifération cellulaire.
Des antagonistes du récepteur de la PRL (G129R, S179D)
peuvent bloquer la croissance de diverses lignées cellu-
laires cancéreuses : sein, prostate et ovaire. Leur action
consiste à la fois en une inhibition de la prolifération
cellulaire et en l’induction d’une apoptose. Ces molé-
cules bloquent la dimérisation du récepteur, le rendant
inactif (5).
Le rôle de la prolactine est également étudié dans la
carcinogenèse prostatique, avec toujours, en première
cible, la voie passant par STAT5. Le pronostic des patients
est meilleur si la tumeur présente une faible expression
de STAT5 ; cela a été montré chez des patients traités
uniquement par prostatectomie, et chez ceux opé-
rés et sous traitement hormonal. À l’inverse, une forte
expression de STAT5 s’associe à plus de récidives et de
décès par cancer de la prostate. Une augmentation
du nombre de copies de STAT5 est fréquente dans les
cancers de la prostate avancés (6).
De retour à l’expérimental, les souris transgéniques NRL-
PRL, qui surexpriment la prolactine au niveau des cellules
épithéliales mammaires, développent des carcinomes
mammaires (7). La prolactine interagit avec le récepteur
des estrogènes, avec la possibilité de l’activer indépen-
damment de son ligand. Les cellules épithéliales exposées
à la prolactine deviennent plus sensibles aux estrogènes,
mais elles perdent leur spécificité. La PRL induit, via STAT5
(puis ERA), une augmentation de la transcription et de la
différenciation des cellules de cancer mammaire, et, via
SRC (puis MAPK, AKT), une augmentation de la prolifé-
ration, de l’invasion, de l’activation d’ER-α, ainsi qu’une
résistance aux traitements. Ces travaux orientent plutôt
vers un rôle autocrine-paracrine de la PRL plutôt que
vers un effet systémique de la PRL circulante. Dans les
études cliniques, le taux de PRL dans le sang n’a jamais
été étudié. De plus, aucune augmentation de l’incidence
des cancers n’a été décrite chez les patients présentant
une hyperprolactinémie chronique ou médicamenteuse,
ni chez ceux ayant un adénome à PRL.
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