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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVI - n° 8 - octobre 2012
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Échos des congrès
© Matthew Carrol_L
ENDO Meeting 2012
“Houston, we have a problem!”
Houston, 23-26 juin 2012
Hélène Bihan*, Nicolas Chevalier**
* Service d’endo-
crinologie, diabétologie,
maladies métaboliques,
hôpital Avicenne et UMR
U557 Inserm ; U1125
Inra ; université Paris-XIII,
Bobigny.
** Service d’endo-
crinologie, diabétologie,
reproduction et Inserm
UMR U1065/UNS, hôpital
de l’Archet, CHU de Nice.
Le vol AF0639 sous la protection
de saint Arnold…
26 juin 2012 – 16 h 01 : un convoi d’endocrinologues
français et internationaux sécrète de manière brutale et
inattendue une décharge massive de catécholamines,
1 des 2 réacteurs du vol AF0639 ayant décidé de s’arrêter
durant le processus de décollage ! Heureusement pour
nous tous, il existe dans ces cas-là également de nom-
breux processus régulateurs, comme nous les aimons :
en phase de vitesse V1, la contrerégulation est encore
possible, et grâce à un freinage sec, mais efficace, nous
sommes sains et saufs. Merci au pilote et au personnel
navigant de croisière pour leur professionnalisme, sans
lequel vous n’auriez point d’écritures de vos 2 rappor-
teurs ce jour.
Une pluie de kiss, ou la recette de la trans-
formation d’une grenouille en princesse
enfin dévoilée par les sorciers du bayou ?
Un symposium était consacré aux mécanismes de mise
en place et de régulation de la puberté. Dans une pre-
mière partie, Hao Zhu nous a décrit le rôle du couple
LIN28/let-7. LIN28 est une protéine pouvant se lier aux
structures de type ARN, et en particulier aux microARN
(mi-ARN) comme let-7, bloquant ainsi leur biogenèse.
Initialement décrit dans le développement des néma-
todes (Caenorhabditis elegans), le couple LIN28/let-7
a été impliqué, chez l’homme, dans le maintien de la
pluripotence et dans la transformation maligne des
cellules : une surexpression de LIN28 est ainsi rapportée
dans de nombreux cancers, responsable d’une perte de
let-7 (ce couple étant souvent comparé au système du
Yin et du Yang). Le rôle de LIN28/let-7 ne semble pas
restreint à la tumorigenèse puisque, récemment, des
analyses de séquençage à haut débit ont relié l’âge
de la puberté chez la femme à des modifications de
séquence de LIN28B. Cette observation ne semble pas
être une pure coïncidence, puisque les souris trans-
géniques surexprimant LIN28A présentent un retard
pubertaire, l’âge de la ménarche étant ainsi corrélé à
l’élévation de la protéine LIN28 (et donc à la diminution
de let-7). Dans la seconde partie du symposium, Robert
Steiner (Endocr Rev 2012;33:Su696) a réalisé une mise
au point sur le système des kisspeptines. Sécrétées par
des neurones situés dans l’hypothalamus au niveau
des noyaux arqué et paraventriculaire, les kisspeptines
vont se lier à leur récepteur, GPR54, portées par les
neurones à GnRH, et ainsi induire une sécrétion pul-
satile de GnRH, indispensable à la mise en place de la
puberté. La réponse aux stéroïdes sexuels des noyaux
arqué et paraventriculaire étant différente (respective-
ment inhibition et stimulation de la sécrétion de kiss-
peptines), cela explique que le noyau arqué est plutôt
impliqué dans le rétrocontrôle négatif des stéroïdes
sur la sécrétion de gonadotrophines hypophysaires,
alors que le noyau paraventriculaire conditionne la
décharge de LH en période péri-ovulatoire. Le système
n’est cependant pas si simple, puisque les neurones à
kisspeptines cosécrètent de la dynorphine A et de la
neurokinine B (codée par le gène TAC3) : l’absence de
récepteur de la neurokinine B (TACR3) chez la souris
n’induit cependant pas forcément un retard pubertaire,
puisqu’il existe une compensation par une voie parallèle
passant par le glutamate… Le mystère n’est donc que
partiellement éclairci…
C’est dans la quatrième agglomération des États-Unis que nos confrères
américains nous ont reçus lors du 94e congrès de l’Endocrine Society, avec bien
entendu au rendez-vous la célèbre chaleur texane et ses 104 °F (40 °C) à l’ombre…
Nous rapportons ici quelques temps forts de cette manifestation, au péril de
notre vie…

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVI - n° 8 - octobre 2012
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ENDO Meeting 2012 “Houston, we have a problem!”
Surveiller les kystes de la poche de Rathke
Lésion sellaire ou suprasellaire, le kyste de la poche
de Rathke est fréquemment retrouvé dans les séries
autopsiques, mais peu décrit par les endocrinolo-
gues. Dans son exposé, Niki Karavitaki (Symposia,
non-neoplastic pituitary diseases) a fait une revue
de la littérature existante, qui rapporte notamment
les derniers travaux de R. Trifanescu et al. avec des
données de suivi de 33 patients (1). Les symptômes
prédominants à la découverte sont des céphalées
(67 % des cas), des anomalies du champ visuel dans
58 % des cas avec des déficits hormonaux, dont 60 %
de déficit gonadotrope. L’histoire naturelle est plutôt
une stabilisation de la tumeur. En revanche, il ne
faudra pas négliger le suivi des patients opérés, car
des récidives peuvent apparaître : elles concernent
environ 5 % des cas, et jusqu’à 20 % lors d’un suivi
prolongé. L’exérèse chirurgicale permet la réduction
des céphalées. Avant l’intervention, seul un diabète
insipide peut orienter le diagnostic vers un cranio-
pharyngiome plutôt que vers un kyste de la poche
de Rathke.
Nouvelle recette anti-obésité :
faire apparaître du tissu adipeux beige
Il existe 3 types de tissu adipeux : le blanc, le brun
(TAB) et le nouveau tissu miracle, le beige – ce quali-
ficatif étant également utilisé en anglais. Présent en
faible quantité chez l’adulte (région interscapulaire,
périvertébrale), le TAB est plus important chez le nou-
veau-né. Il est caractérisé par l’expression de protéines
mitochondriales (protéines découplantes [uncoupled
proteins (UCP1)]), qui, par oxydation des acides gras
libres, vont libérer de la chaleur. L’exposé de Timothy
Bartness explique les liens entre le système nerveux
central (SNC) et le TAB. Le SNC, en conditions extrêmes
(froid), stimule des récepteurs adrénergiques β2, dont
l’action favorise la transformation des triglycérides
en acides gras libres. La cascade de signalisation est
donc : système sympathique, récepteur adrénergique,
AMPc, PKA, lipolyse, puis rôle des UCP. En parallèle de
ces neurones efférents (du SNC vers le TAB), il existe
également d’autres neurones, afférents (du TAB au
SNC), qui pourraient être associés, reliés aux récep-
teurs MC4R.
Grâce au PET scan, on a pu mettre en évidence une
activation du TAB 10 à 15 fois plus importante après
une exposition au froid. Or, les souris transgéniques
qui surexpriment du TAB ont un profil métabolique
plus sain que les souris sauvages, leur glycémie et
leur insulinémie étant diminuées. Cette modifica-
tion n’est pas liée à l’expression d’IRS1 ou GLUT1,
mais peut-être à une augmentation d’expression
de GLUT4.
Enfin, qu’est-ce que le tissu adipeux beige ? Ce terme
est apparu en 2008 (2). Les adipocytes beiges, comme
les bruns, contiennent des UCP. Comme l’a bien montré
Patrick Seale, ces cellules proviennent de la transfor-
mation, après une exposition au froid, de cellules pré-
curseurs adipocytaires du tissu adipeux blanc, plutôt
sous-cutané. Le devenir des cellules adipocytaires
précurseurs dépend d’un facteur essentiel PRDM16
coactivateur/corépresseur. Et les industriels pharma-
ceutiques apparaissent alors intéressés par cette voie
potentielle de création de tissu adipeux “bon” sur le
plan métabolique.
The year in diabetes : retour aux ORIGIN…
La diabétologie n’est pas oubliée dans les congrès
d’endocrinologie, comme en témoigne la très belle
synthèse de Robert Sherwin sur l’ensemble des
études publiées depuis le début de l’année 2012. Bien
entendu, la prise de position conjointe de l’ADA et
de l’EASD concernant la prise en charge du patient
diabétique de type 2, plus souple et plus adaptée
au profil du patient, a été largement commentée,
notamment du fait de l’apparition d’une réflexion
sur les coûts de santé. L’étude ORIGIN, dont le prin-
cipe était un traitement précoce du diabète de type 2
(DT2) par glargine, n’a pas montré de bénéfice en
termes de morbimortalité cardiovasculaire, mais elle a
permis de montrer qu’il n’y avait pas d’augmentation
de l’incidence des néoplasies dans le groupe traité.
Le salsalate, pourtant utilisé en 1876 pour traiter la
glycosurie, n’a pas prouvé son efficacité dans l’étude
TINSAL chez des patients diabétiques de type 2 mal
contrôlés, avec une diminution d’HbA1c de seule-
ment 0,36 %, alors que 62 % des patients ont décrit
des hypoglycémies ayant nécessité un ajustement thé-
rapeutique… Face à l’épidémie (également appelée
“diabetes tsunami”) de DT2 aux États-Unis (augmen-
tation inquiétante de 24 % de la prévalence du DT2
chez les adolescents), la modification du style de vie
et surtout la réduction pondérale restent des valeurs
sûres, comme le prouvent les 2 études publiées sur
l’efficacité de la chirurgie bariatrique par G. Mingrone
et al. (3) et P.R. Schauer et al. (4), qui rapportent une
rémission du DT2 dans 50 à 75 % des cas selon la
technique utilisée.

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVI - n° 8 - octobre 2012
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Échos des congrès
Dans le cadre d’une bithérapie, chez l’adulte diabétique de type 2 âgé de
18 ans et plus, insuffi samment contrôlé par une monothérapie bien conduite,
associée à un régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique.
DONG 7138 - 2011/08 287091182
®
5 mg
faite périodiquement par la suite. Insuffi sance hépatique : La saxagliptine doit être utilisée avec précaution
chez les patients ayant une insuffi sance hépatique modérée, et n’est pas recommandée chez les patients ayant
une insuffi sance hépatique sévère. Utilisation avec les sulfamides hypoglycémiants : Une dose plus faible de
sulfamides hypoglycémiants peut être nécessaire afi n de réduire le risque d’hypoglycémie, lors d’une utilisation
en association avec Onglyza. Réactions d’hypersensibilité : Onglyza ne doit pas être utilisé chez les patients
ayant déjà présenté une réaction d’hypersensibilité grave à un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4).
Sujets âgés : Une attention particulière est requise chez les patients âgés de 75 ans. Troubles cutanés : Bien
qu’une augmentation de l’incidence des lésions cutanées n’ait pas été observée lors des essais cliniques,
l’expérience est limitée chez les patients présentant des complications cutanées liées au diabète. Des cas
d’éruption cutanée ont été rapportés avec la classe des inhibiteurs de la DPP4 depuis leur commercialisation.
Les éruptions cutanées sont également mentionnées comme un évènement indésirable d’Onglyza. Par
conséquent, conformément aux soins de routine des patients diabétiques, la surveillance des troubles cutanés,
tels que des cloques, une ulcération ou une éruption cutanée est recommandée. Insuffi sance cardiaque :
L’expérience chez les patients insuffi sants cardiaques de classe NYHA I-II est limitée, et il n’y a pas d’expérience
dans les études cliniques avec la saxagliptine chez les patients de classe NYHA III-IV. Patients immunodéprimés :
L’effi cacité et le profi l de tolérance de la saxagliptine n’ont pas été établis chez les patients immunodéprimés,
tels que les patients qui ont subi une transplantation d’organe ou les patients atteints d’un syndrome de l’immuno-
défi cience humaine. Utilisation avec les inducteurs puissants du CYP 3A4 : L’utilisation d’inducteurs du CYP
3A4 (carbamazépine, dexaméthasone, phénobarbital, phénytoïne et rifampicine) peut réduire l’effet hypoglycémiant
d’Onglyza. Lactose : Les comprimés contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes
héréditaires rares d’intolérance au galactose, de défi cience en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose
galactose ne doivent pas prendre ce médicament. INTERACTIONS AVEC D’AUTRES MÉDICAMENTS ET
AUTRES FORMES D’INTERACTIONS* : Les données cliniques présentées ci-dessous indiquent que le
risque d’interactions cliniquement signifi catives avec des médicaments administrés conjointement est faible.
Au cours d’études cliniques réalisées chez des sujets sains, ni la pharmacocinétique de la saxagliptine ni celle
de son principal métabolite n’ont été modifi ées de manière signifi cative par la metformine, le glibenclamide,
la pioglitazone, la digoxine, la simvastatine, l’oméprazole, les antiacides ou la famotidine. En outre, la saxagliptine
n’a pas modifi é de manière signifi cative la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la
pioglitazone, de la digoxine, de la simvastatine, du diltiazem ou du kétoconazole. Interactions avec : + diltiazem
+ kétoconazole + rifampicine. GROSSESSE ET ALLAITEMENT* : Grossesse : Onglyza ne doit pas être
utilisé au cours de la grossesse à moins d’une nécessité absolue. Allaitement : Une décision doit être prise
d’arrêter l’allaitement ou d’interrompre le traitement en tenant compte du bénéfi ce de l’allaitement pour l’enfant
et du bénéfi ce du traitement pour la mère. EFFETS SUR L’APTITUDE À CONDUIRE DES VÉHICULES
ET À UTILISER DES MACHINES* : Des vertiges ont été rapportés dans les études avec de la saxagliptine. EFFETS
INDÉSIRABLES* : Les effets indésirables rapportés chez au moins ≥ 5% des patients traités avec la
saxagliptine 5 mg et plus fréquemment que chez les patients traités par placebo ou qui ont été rapportés chez
≥ 2% de patients traités avec la saxagliptine 5 mg et chez ≥ 1% plus fréquemment comparé au placebo sont
présentés ci-après : 1. En association à la metformine (en ajout et en association initiale avec la metformine) :
infections des voies respiratoires supérieures, infections des voies urinaires, gastroentérites, sinusites,
rhinopharyngites (uniquement en association initiale avec la metformine), céphalées, vomissements :
fréquents. 2. En association à un sulfamide hypoglycémiant (glibenclamide) : infections des voies
respiratoires supérieures, infections des voies urinaires, gastroentérites, sinusites, céphalées, vomissements :
fréquents ; hypoglycémies : très fréquentes (pas de différence statistiquement signifi cative par rapport au
placebo. Incidence des hypoglycémies confi rmées peu fréquente pour Onglyza 5 mg (0.8%) et placebo
(0.7%)). 3. En association à une thiazolidinedione : infections des voies respiratoires supérieures, infections
des voies urinaires, gastroentérites, sinusites, céphalées, vomissements, œdèmes périphériques : fréquents
(tous les effets indésirables rapportés d’œdème périphérique ont été d’intensité légère à modérée et aucun
n’a entraîné l’arrêt du traitement). En plus, des évènements indésirables secondaires ont été rapportés
indépendamment d’une relation de causalité avec le traitement et survenant plus fréquemment chez les patients
traités avec Onglyza incluent une hypersensibilité (0,6% versus 0%) et une éruption cutanée (1,4% versus 1%)
par comparaison avec le placebo. Les évènements indésirables, considérés par l’investigateur comme au moins
possiblement liés au traitement et rapportés chez au moins deux patients de plus traités avec la saxagliptine
5 mg par rapport au contrôle, sont décrits ci-dessous. - En association à la metformine : dyspepsie (fréquent)
et myalgie (fréquent). - En association à un sulfamide hypoglycémiant (glibenclamide) : fatigue (peu fréquent),
dyslipidémie (peu fréquent) et hypertriglycéridémie (peu fréquent). En association initiale avec la metformine :
gastrite (fréquent), arthralgie (peu fréquent), myalgie (peu fréquent) et dysfonction érectile (peu fréquent).
Investigations : Dans l’ensemble des études cliniques, l’incidence des évènements indésirables biologiques
a été similaire chez les patients traités par la saxagliptine 5 mg et chez les patients traités par placebo.
Les diminutions du nombre de lymphocytes n’ont pas été associées à des effets indésirables cliniquement
signifi catifs. La signifi cativité clinique de cette diminution du nombre de lymphocytes comparativement au
placebo n’est pas connue. SURDOSAGE* : PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES* : PROPRIÉTÉS
PHARMACODYNAMIQUES* : Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le diabète. Inhibiteur
de la Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), code ATC : A10BH03. PROPRIÉTÉS PHARMACOCINÉTIQUES * :
DONNÉES DE SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE* : DONNÉES PHARMACEUTIQUES* : DURÉE DE
CONSERVATION : 3 ans. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION : Pas de précautions
particulières de conservation. PRÉSENTATION ET NUMÉROS D’IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE-
CLASSIFICATION EN MATIÉRE DE DÉLIVRANCE : Liste I. EU/1/09/545/009 – CIP 3400939735887
– 30 comprimés pelliculés sous blister perforé unitaire (Aluminium/Aluminium) – Prix : 45,38 €. Remb. Séc.
Soc. à 65% - Collect. EU/1/09/545/010 – CIP 3400957595630 – 90 comprimés pelliculés sous blister
perforé unitaire (Aluminium/Aluminium) – Collect. Information médicale et Pharmacovigilance Bristol-Myers
Squibb : Tél (numéro Azur) : 0 810 410 500 ou 01 58 83 84 96. [email protected]. Fax : [phone]
ou 01 58 83 66 98. EXPLOITANT : Bristol-Myers Squibb - 3, rue Joseph Monier - BP 325 - 92500
Rueil-Malmaison. DATE DE REVISION : [ONGLY5/MLR/0411.1].
* Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de
l’Agence Européenne du Médicament (EMA) : http://www.ema.europa.eu/.
ONGLYZA® 5 mg, comprimés pelliculés. COMPOSITION* : Saxagliptine (sous forme de chlorhydrate) :
5 mg / comprimé. Excipients dont lactose qsp 1 comprimé. FORME PHARMACEUTIQUE* : Comprimé
pelliculé (comprimé). DONNÉES CLINIQUES : INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES : En association :
Onglyza est indiqué chez les patients adultes âgés de 18 ans et plus atteints de diabète de type 2 pour améliorer
le contrôle de la glycémie : • en association avec la metformine, lorsque la metformine seule, associée à un
régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique, ne permet pas d’obtenir un contrôle adéquat de la
glycémie. • en association avec un sulfamide hypoglycémiant, lorsque le sulfamide hypoglycémiant seul,
associé à un régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique, n’assure pas un contrôle adéquat de
la glycémie chez les patients pour lesquels l’utilisation de metformine est considérée comme inappropriée.
• en association avec une thiazolidinedione, lorsque la thiazolidinedione seule, associée à un régime alimentaire
et à la pratique d’un exercice physique, n’assure pas un contrôle adéquat de la glycémie chez les patients pour
lesquels l’utilisation d’une thiazolidinedione est considérée comme appropriée. POSOLOGIE ET MODE
D’ADMINISTRATION* : Posologie : En association : La dose recommandée d’Onglyza est de 5 mg une fois
par jour en association avec la metformine, une thiazolidinedione ou un sulfamide hypoglycémiant. Populations
particulières : Sujets âgés ( ≥ 65 ans) : Aucune adaptation de la dose n’est recommandée en fonction de l’âge
uniquement. L’expérience chez les patients âgés de 75 ans et plus est très limitée et une attention particulière
est requise lorsque l’on traite cette population. Patients insuffi sants rénaux : Aucune adaptation de la dose
n’est recommandée chez les patients atteints d’insuffi sance rénale légère. La dose d’Onglyza doit être réduite
à 2,5 mg une fois par jour chez les patients ayant une insuffi sance rénale modérée ou sévère. L’expérience chez
les patients ayant une insuffi sance rénale sévère est limitée. Par conséquent, la saxagliptine doit être utilisée
avec précaution dans cette population. Onglyza n’est pas recommandé chez les patients avec une insuffi sance
terminale (ESDR) requérant une hémodialyse. Parce que la dose d’Onglyza doit être limitée à 2,5 mg sur la
base de la fonction rénale, une évaluation de la fonction rénale est recommandée avant l’initiation du traitement
par Onglyza et, dans le cadre du suivi de routine, l’évaluation rénale doit être faite périodiquement par la suite.
Patients insuffi sants hépatiques : Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints
d’insuffi sance hépatique légère ou modérée. La saxagliptine doit être utilisée avec précaution chez les patients
ayant une insuffi sance hépatique modérée, et n’est pas recommandée chez les patients ayant une insuffi sance
hépatique sévère. Population pédiatrique : La tolérance et l’effi cacité d’Onglyza chez les enfants âgés de moins
de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. Coût du traitement journalier :
1,51 €. Mode d’administration : Onglyza peut être pris au cours ou en dehors des repas à n’importe quel
moment de la journée. Si le patient oublie de prendre une dose du médicament, il doit la prendre dès qu’il s’en
rend compte. Il ne doit pas prendre une double dose le même jour. CONTRE-INDICATIONS : Hypersensibilité
à la substance active ou à l’un des excipients. MISES EN GARDE SPECIALES ET PRÉCAUTIONS
D’EMPLOI* : Général : Onglyza ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour
le traitement de l’acidocétose diabétique. Insuffi sance rénale : Un ajustement posologique unique est recommandé
chez les patients ayant une insuffi sance rénale modérée ou sévère. La saxagliptine doit être utilisée avec
précaution chez les patients ayant une insuffi sance rénale sévère, et n’est pas recommandée chez les patients
ayant une insuffi sance rénale terminale (ESDR) requérant une hémodialyse. L’évaluation de la fonction rénale
est recommandée avant l’initiation d’Onglyza, et dans le cadre du suivi de routine, l’évaluation rénale doit être
17792011 - AP Onglyza 5 Mg 210x297.indd 1 01/09/11 14:10
Mythe ou réalité ? Des perturbateurs
endocriniens environnementaux
au lien prolactine/cancer
Linda S. Birnbaum, directeur du National Institute of
Environmental Health Sciences du NIH, a ouvert le sym-
posium présidentiel sur les perturbateurs endocriniens.
Déjà évoqués en 1962 par Rachel Carson, ces derniers
ont commencé, il y a une vingtaine d’années, à préoccu-
per un petit groupe de professionnels, qui s’est agrandi
au fil du temps. Même si les preuves s’accumulent (en
dehors des effets toxiques bien connus, comme ceux
du DES [diéthylstilbestrolestrogène synthétique] ou du
DDT [dichlorodiphényltrichloréthane]), il existe encore
de nombreux détracteurs : ceux-ci avancent principa-
lement le problème des expositions conjointes (ou
exposome), de l’impact réel d’une exposition à faible
dose, des courbes dose-réponse inhabituelles (ou non
monotoniques) qui rendent impossible la prédiction
des effets observés, et surtout le problème de l’absence
de modèles animaux caractéristiques.
Aux États-Unis, 75 % de la population est obèse ou
en surpoids : si l’alimentation est le facteur de risque
principal, de nombreux arguments suggèrent l’impli-
cation d’une exposition à des perturbateurs endocri-
niens comme le bisphénol A, en particulier pendant
la vie fœtale, période dite de vulnérabilité (relayant la
fameuse hypothèse de David Barker d’une programma-
tion fœtale des maladies adultes : “The fetal and deve-
lopmental basis of adult diseases”). Le bisphénol A agit
principalement sur les récepteurs aux estrogènes, qu’ils
soient classiques (ER-α et ER-β, de localisation nucléaire
ou membranaire) ou non classiques (comme GPR30),
et est impliqué, par ces voies de signalisation, dans
les néoplasies estrogéno-dépendantes (sein, ovaire,
endomètre, poumon, testicule), ainsi que dans le DT2
(en interférant avec la sécrétion insulinique) et dans
les pathologies cardiovasculaires (en raison d’un effet
inotrope positif par activation des canaux calciques). Le
bisphénol A est également capable d’interagir avec le
récepteur des hormones thyroïdiennes au niveau hypo-
thalamo-hypophysaire, induisant un état biologique
proche du syndrome de résistance aux hormones thyroï-
diennes et modulant l’expression de plus de 500 gènes
dans ces mêmes cellules… Les arguments s’amoncelant
sans qu’il y ait d’interdiction ou de restriction d’usage,
la saga des perturbateurs ne fait que commencer !
Du côté de la prolactine (PRL), les arguments s’accu-
mulent en cancérologie et ont été développés par
plusieurs orateurs (Ameae Walker, Californie ; Marja
Nevalainen, Thomas Jefferson University ; Linda Schuler,
Wisconsin) pour démontrer un lien in vitro, bien que le
discours s’avère moins convaincant sur le plan clinique.
La PRL est produite par l’hypophyse et, à un moindre
niveau, par la glande mammaire ; son récepteur peut
être activé par la PRL, mais aussi par l’hormone de
croissance et par l’hormone lactogénique placentaire.
La PRL est un facteur de croissance cellulaire qui agit
via un récepteur à 2 domaines transmembranaires sur
plusieurs voies de signalisation : voie des MAP kinases,
voies d’ERK, de pAKT et de STAT5.
In vitro, la voie de signalisation la plus étudiée passe
par STAT5 : la liaison de la PRL à son récepteur induit
l’activation de BRCA1, puis la phosphorylation de STAT5 ;
le complexe STAT5-BCRA1 entre dans le noyau et se lie
au promoteur p21, induisant la prolifération cellulaire.
Des antagonistes du récepteur de la PRL (G129R, S179D)
peuvent bloquer la croissance de diverses lignées cellu-
laires cancéreuses : sein, prostate et ovaire. Leur action
consiste à la fois en une inhibition de la prolifération
cellulaire et en l’induction d’une apoptose. Ces molé-
cules bloquent la dimérisation du récepteur, le rendant
inactif (5).
Le rôle de la prolactine est également étudié dans la
carcinogenèse prostatique, avec toujours, en première
cible, la voie passant par STAT5. Le pronostic des patients
est meilleur si la tumeur présente une faible expression
de STAT5 ; cela a été montré chez des patients traités
uniquement par prostatectomie, et chez ceux opé-
rés et sous traitement hormonal. À l’inverse, une forte
expression de STAT5 s’associe à plus de récidives et de
décès par cancer de la prostate. Une augmentation
du nombre de copies de STAT5 est fréquente dans les
cancers de la prostate avancés (6).
De retour à l’expérimental, les souris transgéniques NRL-
PRL, qui surexpriment la prolactine au niveau des cellules
épithéliales mammaires, développent des carcinomes
mammaires (7). La prolactine interagit avec le récepteur
des estrogènes, avec la possibilité de l’activer indépen-
damment de son ligand. Les cellules épithéliales exposées
à la prolactine deviennent plus sensibles aux estrogènes,
mais elles perdent leur spécificité. La PRL induit, via STAT5
(puis ERA), une augmentation de la transcription et de la
différenciation des cellules de cancer mammaire, et, via
SRC (puis MAPK, AKT), une augmentation de la prolifé-
ration, de l’invasion, de l’activation d’ER-α, ainsi qu’une
résistance aux traitements. Ces travaux orientent plutôt
vers un rôle autocrine-paracrine de la PRL plutôt que
vers un effet systémique de la PRL circulante. Dans les
études cliniques, le taux de PRL dans le sang n’a jamais
été étudié. De plus, aucune augmentation de l’incidence
des cancers n’a été décrite chez les patients présentant
une hyperprolactinémie chronique ou médicamenteuse,
ni chez ceux ayant un adénome à PRL.
>>>

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVI - n° 8 - octobre 2012
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Échos des congrès
L’histoire de l’œuf et de la poule, ou les
ovaires polykystiques gros et génétiques
Deux aspects du syndrome des ovaires polykystiques
(SOPK) ont été abordés : sa définition et les avancées
en génétique. Concernant la définition, le consensus
de Rotterdam a introduit la description de la morpho-
logie ovarienne. Joop Laven (Endocr Rev 2012;33:M17)
a développé l’hypothèse d’une origine génétique du
SOPK : 22 % des sœurs vont avoir le même phénotype,
avec l’implication de plusieurs gènes et de polymor-
phismes (8). Les gènes candidats sont : le GFT2 (un gène
impliqué dans des cellules germinales), le récepteur
LH-HCG, le gène THADA, le gène DND1A, ainsi que des
polymorphismes du récepteur de FSH. Les difficultés
de ces études génétiques tiennent à la stratification
de la population, à la description du phénotype de
la maladie, au groupe témoin et à la reproductibilité
des résultats d’une étude à l’autre (notamment selon
l’origine ethnique).
Une autre question soulevée par Stephen Franks (Endocr
Rev 2012;33:OR47-1)a été celle du début de la maladie.
À l’origine de la pathologie, il existerait une exposition
très précoce, prénatale, à un excès d’androgènes. Dans
les modèles animaux, l’exposition précoce induit des
phénotypes ovariens divers ainsi que des anomalies
métaboliques : les cellules thécales produisent 20 fois
plus d’androstènedione que la normale, et l’expression
de P450C17 et de MCM2 (marqueur de prolifération
dans les follicules primaires) est augmentée, avec,
comme conséquences, une diminution des follicules
primordiaux et une augmentation de la densité de
follicules secondaires (préantraux). Enfin selon Judith
Mary Adams (Symposia, origins and markers of the poly-
cystic ovarian syndrome), la définition du syndrome des
ovaires polykystiques morphologique (SOPKM) repose
sur l’existence d’ovaires volumineux, avec un seuil fixé
successivement à plus de 5,5 cm
3
, puis de 8 à 10 cm
3
, et
plus de 12 follicules de 2 à 9 mm. Selon cette définition,
la prévalence du SOPKM est majeure : 83 % entre 18 et
22 ans, puis diminuant par tranche de 5 ans : de 66 à
84 % (entre 23 et 27 ans), de 42 à 79 % (entre 28 et 32
ans), de 19 à 33 % (entre 33 et 37ans), et enfin de 0 à
33 % au-delà (travaux de S.L. Kristensen) [9]. J.M. Adams
rapportait une étude longitudinale, montrant que seules
50 % des femmes avec un SOPK clinique conservent en
vieillissant les critères diagnostiques. Chez des femmes
ménopausées, on retrouve des kystes ovariens. Certains
suggèrent que, l’augmentation du nombre de folli-
cules étant un marqueur d’hyperandrogénie, le critère
“hyper androgénie clinique” ou “biologique” ne serait
plus indispensable au diagnostic de SOPK. ■
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Références
points forts