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Échos
des
congrès
ENDO Meeting 2012
“Houston, we have a problem!”
Houston, 23-26 juin 2012
Hélène Bihan*, Nicolas Chevalier**
© Matthew Carrol_L
C’est dans la quatrième agglomération des États-Unis que nos confrères
américains nous ont reçus lors du 94e congrès de l’Endocrine Society, avec bien
entendu au rendez-vous la célèbre chaleur texane et ses 104 °F (40 °C) à l’ombre…
Nous rapportons ici quelques temps forts de cette manifestation, au péril de
notre vie…
Le vol AF0639 sous la protection
de saint Arnold…
26 juin 2012 – 16 h 01 : un convoi d’endocrinologues
français et internationaux sécrète de manière brutale et
inattendue une décharge massive de catécholamines,
1 des 2 réacteurs du vol AF0639 ayant décidé de s’arrêter
durant le processus de décollage ! Heureusement pour
nous tous, il existe dans ces cas-là également de nombreux processus régulateurs, comme nous les aimons :
en phase de vitesse V1, la contrerégulation est encore
possible, et grâce à un freinage sec, mais efficace, nous
sommes sains et saufs. Merci au pilote et au personnel
navigant de croisière pour leur professionnalisme, sans
lequel vous n’auriez point d’écritures de vos 2 rapporteurs ce jour.
Une pluie de kiss, ou la recette de la transformation d’une grenouille en princesse
enfin dévoilée par les sorciers du bayou ?
* Service d’endo­
crinologie, diabétologie,
maladies métaboliques,
hôpital Avicenne et UMR
U557 Inserm ; U1125
Inra ; université Paris-XIII,
Bobigny.
** Service d’endo­
crinologie, diabétologie,
reproduction et Inserm
UMR U1065/UNS, hôpital
de l’Archet, CHU de Nice.
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Un symposium était consacré aux mécanismes de mise
en place et de régulation de la puberté. Dans une première partie, Hao Zhu nous a décrit le rôle du couple
LIN28/let-7. LIN28 est une protéine pouvant se lier aux
structures de type ARN, et en particulier aux microARN
(mi-ARN) comme let-7, bloquant ainsi leur biogenèse.
Initialement décrit dans le développement des nématodes (Caenorhabditis elegans), le couple LIN28/let-7
a été impliqué, chez l’homme, dans le maintien de la
pluripotence et dans la transformation maligne des
cellules : une surexpression de LIN28 est ainsi rapportée
dans de nombreux cancers, responsable d’une perte de
let-7 (ce couple étant souvent comparé au système du
Yin et du Yang). Le rôle de LIN28/let-7 ne semble pas
restreint à la tumorigenèse puisque, récemment, des
analyses de séquençage à haut débit ont relié l’âge
de la puberté chez la femme à des modifications de
séquence de LIN28B. Cette observation ne semble pas
être une pure coïncidence, puisque les souris transgéniques surexprimant LIN28A présentent un retard
pubertaire, l’âge de la ménarche étant ainsi corrélé à
l’élévation de la protéine LIN28 (et donc à la diminution
de let-7). Dans la seconde partie du symposium, Robert
Steiner (Endocr Rev 2012;33:Su696) a réalisé une mise
au point sur le système des kisspeptines. Sécrétées par
des neurones situés dans l’hypothalamus au niveau
des noyaux arqué et paraventriculaire, les kisspeptines
vont se lier à leur récepteur, GPR54, portées par les
neurones à GnRH, et ainsi induire une sécrétion pulsatile de GnRH, indispensable à la mise en place de la
puberté. La réponse aux stéroïdes sexuels des noyaux
arqué et paraventriculaire étant différente (respectivement inhibition et stimulation de la sécrétion de kisspeptines), cela explique que le noyau arqué est plutôt
impliqué dans le rétrocontrôle négatif des stéroïdes
sur la sécrétion de gonadotrophines hypophysaires,
alors que le noyau paraventriculaire conditionne la
décharge de LH en période péri-ovulatoire. Le système
n’est cependant pas si simple, puisque les neurones à
kisspeptines cosécrètent de la dynorphine A et de la
neurokinine B (codée par le gène TAC3) : l’absence de
récepteur de la neurokinine B (TACR3) chez la souris
n’induit cependant pas forcément un retard pubertaire,
puisqu’il existe une compensation par une voie parallèle
passant par le glutamate… Le mystère n’est donc que
partiellement éclairci…
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVI - n° 8 - octobre 2012
ENDO Meeting 2012 “Houston, we have a problem!”
Surveiller les kystes de la poche de Rathke
Lésion sellaire ou suprasellaire, le kyste de la poche
de Rathke est fréquemment retrouvé dans les séries
autopsiques, mais peu décrit par les endocrinologues. Dans son exposé, Niki Karavitaki (Symposia,
non-neoplastic pituitary diseases) a fait une revue
de la littérature existante, qui rapporte notamment
les derniers travaux de R. Trifanescu et al. avec des
données de suivi de 33 patients (1). Les symptômes
prédominants à la découverte sont des céphalées
(67 % des cas), des anomalies du champ visuel dans
58 % des cas avec des déficits hormonaux, dont 60 %
de déficit gonadotrope. L’histoire naturelle est plutôt
une stabilisation de la tumeur. En revanche, il ne
faudra pas négliger le suivi des patients opérés, car
des récidives peuvent apparaître : elles concernent
environ 5 % des cas, et jusqu’à 20 % lors d’un suivi
prolongé. L’exérèse chirurgicale permet la réduction
des céphalées. Avant l’intervention, seul un diabète
insipide peut orienter le diagnostic vers un craniopharyngiome plutôt que vers un kyste de la poche
de Rathke.
Nouvelle recette anti-obésité :
faire apparaître du tissu adipeux beige
Il existe 3 types de tissu adipeux : le blanc, le brun
(TAB) et le nouveau tissu miracle, le beige – ce qualificatif étant également utilisé en anglais. Présent en
faible quantité chez l’adulte (région interscapulaire,
périvertébrale), le TAB est plus important chez le nouveau-né. Il est caractérisé par l’expression de protéines
mitochondriales (protéines découplantes [uncoupled
proteins (UCP1)]), qui, par oxydation des acides gras
libres, vont libérer de la chaleur. L’exposé de Timothy
Bartness explique les liens entre le système nerveux
central (SNC) et le TAB. Le SNC, en conditions extrêmes
(froid), stimule des récepteurs adrénergiques β2, dont
l’action favorise la transformation des triglycérides
en acides gras libres. La cascade de signalisation est
donc : système sympathique, récepteur adrénergique,
AMPc, PKA, lipolyse, puis rôle des UCP. En parallèle de
ces neurones efférents (du SNC vers le TAB), il existe
également d’autres neurones, afférents (du TAB au
SNC), qui pourraient être associés, reliés aux récepteurs MC4R.
Grâce au PET scan, on a pu mettre en évidence une
activation du TAB 10 à 15 fois plus importante après
une exposition au froid. Or, les souris transgéniques
qui surexpriment du TAB ont un profil métabolique
plus sain que les souris sauvages, leur glycémie et
leur insulinémie étant diminuées. Cette modification n’est pas liée à l’expression d’IRS1 ou GLUT1,
mais peut-être à une augmentation d’expression
de GLUT4.
Enfin, qu’est-ce que le tissu adipeux beige ? Ce terme
est apparu en 2008 (2). Les adipocytes beiges, comme
les bruns, contiennent des UCP. Comme l’a bien montré
Patrick Seale, ces cellules proviennent de la transformation, après une exposition au froid, de cellules précurseurs adipocytaires du tissu adipeux blanc, plutôt
sous-cutané. Le devenir des cellules adipocytaires
précurseurs dépend d’un facteur essentiel PRDM16
coactivateur/corépresseur. Et les industriels pharmaceutiques apparaissent alors intéressés par cette voie
potentielle de création de tissu adipeux “bon” sur le
plan métabolique.
The year in diabetes : retour aux ORIGIN…
La diabétologie n’est pas oubliée dans les congrès
d’endocrinologie, comme en témoigne la très belle
synthèse de Robert Sherwin sur l’ensemble des
études publiées depuis le début de l’année 2012. Bien
entendu, la prise de position conjointe de l’ADA et
de l’EASD concernant la prise en charge du patient
diabétique de type 2, plus souple et plus adaptée
au profil du patient, a été largement commentée,
notamment du fait de l’apparition d’une réflexion
sur les coûts de santé. L’étude ORIGIN, dont le principe était un traitement précoce du diabète de type 2
(DT2) par glargine, n’a pas montré de bénéfice en
termes de morbimortalité cardiovasculaire, mais elle a
permis de montrer qu’il n’y avait pas d’augmentation
de l’incidence des néoplasies dans le groupe traité.
Le salsalate, pourtant utilisé en 1876 pour traiter la
glycosurie, n’a pas prouvé son efficacité dans l’étude
TINSAL chez des patients diabétiques de type 2 mal
contrôlés, avec une diminution d’HbA1c de seulement 0,36 %, alors que 62 % des patients ont décrit
des hypoglycémies ayant nécessité un ajustement thérapeutique… Face à l’épidémie (également appelée
“diabetes tsunami”) de DT2 aux États-Unis (augmentation inquiétante de 24 % de la prévalence du DT2
chez les adolescents), la modification du style de vie
et surtout la réduction pondérale restent des valeurs
sûres, comme le prouvent les 2 études publiées sur
l’efficacité de la chirurgie bariatrique par G. Mingrone
et al. (3) et P.R. Schauer et al. (4), qui rapportent une
rémission du DT2 dans 50 à 75 % des cas selon la
technique utilisée.
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVI - n° 8 - octobre 2012
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Échos
des
congrès
Mythe ou réalité ? Des perturbateurs
endocriniens environnementaux
au lien prolactine/cancer
Linda S. Birnbaum, directeur du National Institute of
Environmental Health Sciences du NIH, a ouvert le symposium présidentiel sur les perturbateurs endocriniens.
Déjà évoqués en 1962 par Rachel Carson, ces derniers
ont commencé, il y a une vingtaine d’années, à préoccuper un petit groupe de professionnels, qui s’est agrandi
au fil du temps. Même si les preuves s’accumulent (en
dehors des effets toxiques bien connus, comme ceux
du DES [diéthylstilbestrolestrogène synthétique] ou du
DDT [dichlorodiphényltrichloréthane]), il existe encore
de nombreux détracteurs : ceux-ci avancent principalement le problème des expositions conjointes (ou
exposome), de l’impact réel d’une exposition à faible
dose, des courbes dose-réponse inhabituelles (ou non
monotoniques) qui rendent impossible la prédiction
des effets observés, et surtout le problème de l’absence
de modèles animaux caractéristiques.
Aux États-Unis, 75 % de la population est obèse ou
en surpoids : si l’alimentation est le facteur de risque
principal, de nombreux arguments suggèrent l’implication d’une exposition à des perturbateurs endocriniens comme le bisphénol A, en particulier pendant
la vie fœtale, période dite de vulnérabilité (relayant la
fameuse hypothèse de David Barker d’une programmation fœtale des maladies adultes : “The fetal and developmental basis of adult diseases”). Le bisphénol A agit
principalement sur les récepteurs aux estrogènes, qu’ils
soient classiques (ER-α et ER-β, de localisation nucléaire
ou membranaire) ou non classiques (comme GPR30),
et est impliqué, par ces voies de signalisation, dans
les néoplasies estrogéno-dépendantes (sein, ovaire,
endomètre, poumon, testicule), ainsi que dans le DT2
(en interférant avec la sécrétion insulinique) et dans
les pathologies cardiovasculaires (en raison d’un effet
inotrope positif par activation des canaux calciques). Le
bisphénol A est également capable d’interagir avec le
récepteur des hormones thyroïdiennes au niveau hypothalamo-hypophysaire, induisant un état biologique
proche du syndrome de résistance aux hormones thyroïdiennes et modulant l’expression de plus de 500 gènes
dans ces mêmes cellules… Les arguments s’amoncelant
sans qu’il y ait d’interdiction ou de restriction d’usage,
la saga des perturbateurs ne fait que commencer !
Du côté de la prolactine (PRL), les arguments s’accumulent en cancérologie et ont été développés par
plusieurs orateurs (Ameae Walker, Californie ; Marja
Nevalainen, Thomas Jefferson University ; Linda Schuler,
Wisconsin) pour démontrer un lien in vitro, bien que le
discours s’avère moins convaincant sur le plan clinique.
La PRL est produite par l’hypophyse et, à un moindre
niveau, par la glande mammaire ; son récepteur peut
être activé par la PRL, mais aussi par l’hormone de
croissance et par l’hormone lactogénique placentaire.
La PRL est un facteur de croissance cellulaire qui agit
via un récepteur à 2 domaines transmembranaires sur
plusieurs voies de signalisation : voie des MAP kinases,
voies d’ERK, de pAKT et de STAT5.
In vitro, la voie de signalisation la plus étudiée passe
par STAT5 : la liaison de la PRL à son récepteur induit
l’activation de BRCA1, puis la phosphorylation de STAT5 ;
le complexe STAT5-BCRA1 entre dans le noyau et se lie
au promoteur p21, induisant la prolifération cellulaire.
Des antagonistes du récepteur de la PRL (G129R, S179D)
peuvent bloquer la croissance de diverses lignées cellulaires cancéreuses : sein, prostate et ovaire. Leur action
consiste à la fois en une inhibition de la prolifération
cellulaire et en l’induction d’une apoptose. Ces molécules bloquent la dimérisation du récepteur, le rendant
inactif (5).
Le rôle de la prolactine est également étudié dans la
carcinogenèse prostatique, avec toujours, en première
cible, la voie passant par STAT5. Le pronostic des patients
est meilleur si la tumeur présente une faible expression
de STAT5 ; cela a été montré chez des patients traités
uniquement par prostatectomie, et chez ceux opérés et sous traitement hormonal. À l’inverse, une forte
expression de STAT5 s’associe à plus de récidives et de
décès par cancer de la prostate. Une augmentation
du nombre de copies de STAT5 est fréquente dans les
cancers de la prostate avancés (6).
De retour à l’expérimental, les souris transgéniques NRLPRL, qui surexpriment la prolactine au niveau des cellules
épithéliales mammaires, développent des carcinomes
mammaires (7). La prolactine interagit avec le récepteur
des estrogènes, avec la possibilité de l’activer indépendamment de son ligand. Les cellules épithéliales exposées
à la prolactine deviennent plus sensibles aux estrogènes,
mais elles perdent leur spécificité. La PRL induit, via STAT5
(puis ERA), une augmentation de la transcription et de la
différenciation des cellules de cancer mammaire, et, via
SRC (puis MAPK, AKT), une augmentation de la prolifération, de l’invasion, de l’activation d’ER-α, ainsi qu’une
résistance aux traitements. Ces travaux orientent plutôt
vers un rôle autocrine-paracrine de la PRL plutôt que
vers un effet systémique de la PRL circulante. Dans les
études cliniques, le taux de PRL dans le sang n’a jamais
été étudié. De plus, aucune augmentation de l’incidence
des cancers n’a été décrite chez les patients présentant
une hyperprolactinémie chronique ou médicamenteuse,
ni chez ceux ayant un adénome à PRL.
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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVI - n° 8 - octobre 2012
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des
congrès
L’histoire de l’œuf et de la poule, ou les
ovaires polykystiques gros et génétiques
Deux aspects du syndrome des ovaires polykystiques
(SOPK) ont été abordés : sa définition et les avancées
en génétique. Concernant la définition, le consensus
de Rotterdam a introduit la description de la morphologie ovarienne. Joop Laven (Endocr Rev 2012;33:M17)
a développé l’hypothèse d’une origine génétique du
SOPK : 22 % des sœurs vont avoir le même phénotype,
avec l’implication de plusieurs gènes et de polymorphismes (8). Les gènes candidats sont : le GFT2 (un gène
impliqué dans des cellules germinales), le récepteur
LH-HCG, le gène THADA, le gène DND1A, ainsi que des
polymorphismes du récepteur de FSH. Les difficultés
de ces études génétiques tiennent à la stratification
de la population, à la description du phénotype de
la maladie, au groupe témoin et à la reproductibilité
des résultats d’une étude à l’autre (notamment selon
l’origine ethnique).
Une autre question soulevée par Stephen Franks (Endocr
Rev 2012;33:OR47-1)a été celle du début de la maladie.
À l’origine de la pathologie, il existerait une exposition
très précoce, prénatale, à un excès d’androgènes. Dans
les modèles animaux, l’exposition précoce induit des
phénotypes ovariens divers ainsi que des anomalies
métaboliques : les cellules thécales produisent 20 fois
plus d’androstènedione que la normale, et l’expression
de P450C17 et de MCM2 (marqueur de prolifération
dans les follicules primaires) est augmentée, avec,
comme conséquences, une diminution des follicules
primordiaux et une augmentation de la densité de
follicules secondaires (préantraux). Enfin selon Judith
Mary Adams (Symposia, origins and markers of the polycystic ovarian syndrome), la définition du syndrome des
ovaires polykystiques morphologique (SOPKM) repose
sur l’existence d’ovaires volumineux, avec un seuil fixé
successivement à plus de 5,5 cm3, puis de 8 à 10 cm3, et
plus de 12 follicules de 2 à 9 mm. Selon cette définition,
la prévalence du SOPKM est majeure : 83 % entre 18 et
22 ans, puis diminuant par tranche de 5 ans : de 66 à
84 % (entre 23 et 27 ans), de 42 à 79 % (entre 28 et 32
ans), de 19 à 33 % (entre 33 et 37ans), et enfin de 0 à
33 % au-delà (travaux de S.L. Kristensen) [9]. J.M. Adams
rapportait une étude longitudinale, montrant que seules
50 % des femmes avec un SOPK clinique conservent en
vieillissant les critères diagnostiques. Chez des femmes
ménopausées, on retrouve des kystes ovariens. Certains
suggèrent que, l’augmentation du nombre de follicules étant un marqueur d’hyperandrogénie, le critère
“hyper­androgénie clinique” ou “biologique” ne serait
plus indispensable au diagnostic de SOPK.
■
Références
1. Trifanescu R, Stavrinides V, Plaha P et al. Outcome in surgically treated Rathke’s cleft cysts: long-term monitoring needed.
Eur J Endocrinol 2011;165:33-7.
2. Seale P, Bjork B, Yang W et al. PRDMI6 controls a brown
fat/skeletal muscle switch. Nature 2008(21);454(7207):961-7.
3. Mingrone G, Panunzi S, De Gaetano A et al. Bariatric surgery versus conventional medical therapy for type 2 diabetes.
N Engl J Med 2012;366:1577-85.
4. Schauer PR, Kashyap SR, Wolski K et al. Bariatric surgery
224
versus intensive medical therapy in obese patients with
diabetes. N Engl J Med 2012;366:1567-76.
5. Tan D, Chen KE, Khoo T, Walker AM. Prolactin increases
Sandgren EP, Schuler LA. Prolactin induces ERalpha-positive
and ERalpha-negative mammary cancer in transgenic mice.
Oncogene 2003;22:4664-74.
survival and migration of ovarian cancer cells: importance
of prolactin receptor type and therapeutic potential of S179D
and G129R receptor antagonists. Cancer Lett 2011;310:101-8.
8. Legro RS, Driscoll D, Strauss JF 3rd, Fox J, Dunaif A. Evidence
6. Gu L, Vogiatzi P, Puhr M et al. Stat5 promotes metastatic
9. Kristensen SL, Ramlau-Hansen CH, Ernst E et al. A very large
behavior of human prostate cancer cells in vitro and in vivo.
Endocr Relat Cancer 2010;17:481-93.
7. Rose-Hellekant TA, Arendt LM, Schroeder MD, Gilchrist K,
for a genetic basis for hyperandrogenemia in polycystic ovary
syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:14956-60.
proportion of young Danish women have polycystic ovaries:
is a revision of the Rotterdam criteria needed? Hum Reprod
2010;25:3117-22.
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVI - n° 8 - octobre 2012
p o i nt s f o rt s
Échos