Échos des congrès ENDO Meeting 2012 “Houston, we have a problem!” Houston, 23-26 juin 2012 Hélène Bihan*, Nicolas Chevalier** © Matthew Carrol_L C’est dans la quatrième agglomération des États-Unis que nos confrères américains nous ont reçus lors du 94e congrès de l’Endocrine Society, avec bien entendu au rendez-vous la célèbre chaleur texane et ses 104 °F (40 °C) à l’ombre… Nous rapportons ici quelques temps forts de cette manifestation, au péril de notre vie… Le vol AF0639 sous la protection de saint Arnold… 26 juin 2012 – 16 h 01 : un convoi d’endocrinologues français et internationaux sécrète de manière brutale et inattendue une décharge massive de catécholamines, 1 des 2 réacteurs du vol AF0639 ayant décidé de s’arrêter durant le processus de décollage ! Heureusement pour nous tous, il existe dans ces cas-là également de nombreux processus régulateurs, comme nous les aimons : en phase de vitesse V1, la contrerégulation est encore possible, et grâce à un freinage sec, mais efficace, nous sommes sains et saufs. Merci au pilote et au personnel navigant de croisière pour leur professionnalisme, sans lequel vous n’auriez point d’écritures de vos 2 rapporteurs ce jour. Une pluie de kiss, ou la recette de la transformation d’une grenouille en princesse enfin dévoilée par les sorciers du bayou ? * Service d’endo­ crinologie, diabétologie, maladies métaboliques, hôpital Avicenne et UMR U557 Inserm ; U1125 Inra ; université Paris-XIII, Bobigny. ** Service d’endo­ crinologie, diabétologie, reproduction et Inserm UMR U1065/UNS, hôpital de l’Archet, CHU de Nice. 220 Un symposium était consacré aux mécanismes de mise en place et de régulation de la puberté. Dans une première partie, Hao Zhu nous a décrit le rôle du couple LIN28/let-7. LIN28 est une protéine pouvant se lier aux structures de type ARN, et en particulier aux microARN (mi-ARN) comme let-7, bloquant ainsi leur biogenèse. Initialement décrit dans le développement des nématodes (Caenorhabditis elegans), le couple LIN28/let-7 a été impliqué, chez l’homme, dans le maintien de la pluripotence et dans la transformation maligne des cellules : une surexpression de LIN28 est ainsi rapportée dans de nombreux cancers, responsable d’une perte de let-7 (ce couple étant souvent comparé au système du Yin et du Yang). Le rôle de LIN28/let-7 ne semble pas restreint à la tumorigenèse puisque, récemment, des analyses de séquençage à haut débit ont relié l’âge de la puberté chez la femme à des modifications de séquence de LIN28B. Cette observation ne semble pas être une pure coïncidence, puisque les souris transgéniques surexprimant LIN28A présentent un retard pubertaire, l’âge de la ménarche étant ainsi corrélé à l’élévation de la protéine LIN28 (et donc à la diminution de let-7). Dans la seconde partie du symposium, Robert Steiner (Endocr Rev 2012;33:Su696) a réalisé une mise au point sur le système des kisspeptines. Sécrétées par des neurones situés dans l’hypothalamus au niveau des noyaux arqué et paraventriculaire, les kisspeptines vont se lier à leur récepteur, GPR54, portées par les neurones à GnRH, et ainsi induire une sécrétion pulsatile de GnRH, indispensable à la mise en place de la puberté. La réponse aux stéroïdes sexuels des noyaux arqué et paraventriculaire étant différente (respectivement inhibition et stimulation de la sécrétion de kisspeptines), cela explique que le noyau arqué est plutôt impliqué dans le rétrocontrôle négatif des stéroïdes sur la sécrétion de gonadotrophines hypophysaires, alors que le noyau paraventriculaire conditionne la décharge de LH en période péri-ovulatoire. Le système n’est cependant pas si simple, puisque les neurones à kisspeptines cosécrètent de la dynorphine A et de la neurokinine B (codée par le gène TAC3) : l’absence de récepteur de la neurokinine B (TACR3) chez la souris n’induit cependant pas forcément un retard pubertaire, puisqu’il existe une compensation par une voie parallèle passant par le glutamate… Le mystère n’est donc que partiellement éclairci… Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVI - n° 8 - octobre 2012 ENDO Meeting 2012 “Houston, we have a problem!” Surveiller les kystes de la poche de Rathke Lésion sellaire ou suprasellaire, le kyste de la poche de Rathke est fréquemment retrouvé dans les séries autopsiques, mais peu décrit par les endocrinologues. Dans son exposé, Niki Karavitaki (Symposia, non-neoplastic pituitary diseases) a fait une revue de la littérature existante, qui rapporte notamment les derniers travaux de R. Trifanescu et al. avec des données de suivi de 33 patients (1). Les symptômes prédominants à la découverte sont des céphalées (67 % des cas), des anomalies du champ visuel dans 58 % des cas avec des déficits hormonaux, dont 60 % de déficit gonadotrope. L’histoire naturelle est plutôt une stabilisation de la tumeur. En revanche, il ne faudra pas négliger le suivi des patients opérés, car des récidives peuvent apparaître : elles concernent environ 5 % des cas, et jusqu’à 20 % lors d’un suivi prolongé. L’exérèse chirurgicale permet la réduction des céphalées. Avant l’intervention, seul un diabète insipide peut orienter le diagnostic vers un craniopharyngiome plutôt que vers un kyste de la poche de Rathke. Nouvelle recette anti-obésité : faire apparaître du tissu adipeux beige Il existe 3 types de tissu adipeux : le blanc, le brun (TAB) et le nouveau tissu miracle, le beige – ce qualificatif étant également utilisé en anglais. Présent en faible quantité chez l’adulte (région interscapulaire, périvertébrale), le TAB est plus important chez le nouveau-né. Il est caractérisé par l’expression de protéines mitochondriales (protéines découplantes [uncoupled proteins (UCP1)]), qui, par oxydation des acides gras libres, vont libérer de la chaleur. L’exposé de Timothy Bartness explique les liens entre le système nerveux central (SNC) et le TAB. Le SNC, en conditions extrêmes (froid), stimule des récepteurs adrénergiques β2, dont l’action favorise la transformation des triglycérides en acides gras libres. La cascade de signalisation est donc : système sympathique, récepteur adrénergique, AMPc, PKA, lipolyse, puis rôle des UCP. En parallèle de ces neurones efférents (du SNC vers le TAB), il existe également d’autres neurones, afférents (du TAB au SNC), qui pourraient être associés, reliés aux récepteurs MC4R. Grâce au PET scan, on a pu mettre en évidence une activation du TAB 10 à 15 fois plus importante après une exposition au froid. Or, les souris transgéniques qui surexpriment du TAB ont un profil métabolique plus sain que les souris sauvages, leur glycémie et leur insulinémie étant diminuées. Cette modification n’est pas liée à l’expression d’IRS1 ou GLUT1, mais peut-être à une augmentation d’expression de GLUT4. Enfin, qu’est-ce que le tissu adipeux beige ? Ce terme est apparu en 2008 (2). Les adipocytes beiges, comme les bruns, contiennent des UCP. Comme l’a bien montré Patrick Seale, ces cellules proviennent de la transformation, après une exposition au froid, de cellules précurseurs adipocytaires du tissu adipeux blanc, plutôt sous-cutané. Le devenir des cellules adipocytaires précurseurs dépend d’un facteur essentiel PRDM16 coactivateur/corépresseur. Et les industriels pharmaceutiques apparaissent alors intéressés par cette voie potentielle de création de tissu adipeux “bon” sur le plan métabolique. The year in diabetes : retour aux ORIGIN… La diabétologie n’est pas oubliée dans les congrès d’endocrinologie, comme en témoigne la très belle synthèse de Robert Sherwin sur l’ensemble des études publiées depuis le début de l’année 2012. Bien entendu, la prise de position conjointe de l’ADA et de l’EASD concernant la prise en charge du patient diabétique de type 2, plus souple et plus adaptée au profil du patient, a été largement commentée, notamment du fait de l’apparition d’une réflexion sur les coûts de santé. L’étude ORIGIN, dont le principe était un traitement précoce du diabète de type 2 (DT2) par glargine, n’a pas montré de bénéfice en termes de morbimortalité cardiovasculaire, mais elle a permis de montrer qu’il n’y avait pas d’augmentation de l’incidence des néoplasies dans le groupe traité. Le salsalate, pourtant utilisé en 1876 pour traiter la glycosurie, n’a pas prouvé son efficacité dans l’étude TINSAL chez des patients diabétiques de type 2 mal contrôlés, avec une diminution d’HbA1c de seulement 0,36 %, alors que 62 % des patients ont décrit des hypoglycémies ayant nécessité un ajustement thérapeutique… Face à l’épidémie (également appelée “diabetes tsunami”) de DT2 aux États-Unis (augmentation inquiétante de 24 % de la prévalence du DT2 chez les adolescents), la modification du style de vie et surtout la réduction pondérale restent des valeurs sûres, comme le prouvent les 2 études publiées sur l’efficacité de la chirurgie bariatrique par G. Mingrone et al. (3) et P.R. Schauer et al. (4), qui rapportent une rémission du DT2 dans 50 à 75 % des cas selon la technique utilisée. Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVI - n° 8 - octobre 2012 221 18 Échos des congrès Mythe ou réalité ? Des perturbateurs endocriniens environnementaux au lien prolactine/cancer Linda S. Birnbaum, directeur du National Institute of Environmental Health Sciences du NIH, a ouvert le symposium présidentiel sur les perturbateurs endocriniens. Déjà évoqués en 1962 par Rachel Carson, ces derniers ont commencé, il y a une vingtaine d’années, à préoccuper un petit groupe de professionnels, qui s’est agrandi au fil du temps. Même si les preuves s’accumulent (en dehors des effets toxiques bien connus, comme ceux du DES [diéthylstilbestrolestrogène synthétique] ou du DDT [dichlorodiphényltrichloréthane]), il existe encore de nombreux détracteurs : ceux-ci avancent principalement le problème des expositions conjointes (ou exposome), de l’impact réel d’une exposition à faible dose, des courbes dose-réponse inhabituelles (ou non monotoniques) qui rendent impossible la prédiction des effets observés, et surtout le problème de l’absence de modèles animaux caractéristiques. Aux États-Unis, 75 % de la population est obèse ou en surpoids : si l’alimentation est le facteur de risque principal, de nombreux arguments suggèrent l’implication d’une exposition à des perturbateurs endocriniens comme le bisphénol A, en particulier pendant la vie fœtale, période dite de vulnérabilité (relayant la fameuse hypothèse de David Barker d’une programmation fœtale des maladies adultes : “The fetal and developmental basis of adult diseases”). Le bisphénol A agit principalement sur les récepteurs aux estrogènes, qu’ils soient classiques (ER-α et ER-β, de localisation nucléaire ou membranaire) ou non classiques (comme GPR30), et est impliqué, par ces voies de signalisation, dans les néoplasies estrogéno-dépendantes (sein, ovaire, endomètre, poumon, testicule), ainsi que dans le DT2 (en interférant avec la sécrétion insulinique) et dans les pathologies cardiovasculaires (en raison d’un effet inotrope positif par activation des canaux calciques). Le bisphénol A est également capable d’interagir avec le récepteur des hormones thyroïdiennes au niveau hypothalamo-hypophysaire, induisant un état biologique proche du syndrome de résistance aux hormones thyroïdiennes et modulant l’expression de plus de 500 gènes dans ces mêmes cellules… Les arguments s’amoncelant sans qu’il y ait d’interdiction ou de restriction d’usage, la saga des perturbateurs ne fait que commencer ! Du côté de la prolactine (PRL), les arguments s’accumulent en cancérologie et ont été développés par plusieurs orateurs (Ameae Walker, Californie ; Marja Nevalainen, Thomas Jefferson University ; Linda Schuler, Wisconsin) pour démontrer un lien in vitro, bien que le discours s’avère moins convaincant sur le plan clinique. La PRL est produite par l’hypophyse et, à un moindre niveau, par la glande mammaire ; son récepteur peut être activé par la PRL, mais aussi par l’hormone de croissance et par l’hormone lactogénique placentaire. La PRL est un facteur de croissance cellulaire qui agit via un récepteur à 2 domaines transmembranaires sur plusieurs voies de signalisation : voie des MAP kinases, voies d’ERK, de pAKT et de STAT5. In vitro, la voie de signalisation la plus étudiée passe par STAT5 : la liaison de la PRL à son récepteur induit l’activation de BRCA1, puis la phosphorylation de STAT5 ; le complexe STAT5-BCRA1 entre dans le noyau et se lie au promoteur p21, induisant la prolifération cellulaire. Des antagonistes du récepteur de la PRL (G129R, S179D) peuvent bloquer la croissance de diverses lignées cellulaires cancéreuses : sein, prostate et ovaire. Leur action consiste à la fois en une inhibition de la prolifération cellulaire et en l’induction d’une apoptose. Ces molécules bloquent la dimérisation du récepteur, le rendant inactif (5). Le rôle de la prolactine est également étudié dans la carcinogenèse prostatique, avec toujours, en première cible, la voie passant par STAT5. Le pronostic des patients est meilleur si la tumeur présente une faible expression de STAT5 ; cela a été montré chez des patients traités uniquement par prostatectomie, et chez ceux opérés et sous traitement hormonal. À l’inverse, une forte expression de STAT5 s’associe à plus de récidives et de décès par cancer de la prostate. Une augmentation du nombre de copies de STAT5 est fréquente dans les cancers de la prostate avancés (6). De retour à l’expérimental, les souris transgéniques NRLPRL, qui surexpriment la prolactine au niveau des cellules épithéliales mammaires, développent des carcinomes mammaires (7). La prolactine interagit avec le récepteur des estrogènes, avec la possibilité de l’activer indépendamment de son ligand. Les cellules épithéliales exposées à la prolactine deviennent plus sensibles aux estrogènes, mais elles perdent leur spécificité. La PRL induit, via STAT5 (puis ERA), une augmentation de la transcription et de la différenciation des cellules de cancer mammaire, et, via SRC (puis MAPK, AKT), une augmentation de la prolifération, de l’invasion, de l’activation d’ER-α, ainsi qu’une résistance aux traitements. Ces travaux orientent plutôt vers un rôle autocrine-paracrine de la PRL plutôt que vers un effet systémique de la PRL circulante. Dans les études cliniques, le taux de PRL dans le sang n’a jamais été étudié. De plus, aucune augmentation de l’incidence des cancers n’a été décrite chez les patients présentant une hyperprolactinémie chronique ou médicamenteuse, ni chez ceux ayant un adénome à PRL. ONG 5m pelli Ong le co régim glyc asso la gl • en et à l lesq D’A par j parti uniq est r n’est à 2,5 les p avec term base par O Patie d’ins ayan hépa de 1 1,51 mom rend à la D’E le tra chez préc ayan est r >>> 222 Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVI - n° 8 - octobre 2012 177920 des congrès L’histoire de l’œuf et de la poule, ou les ovaires polykystiques gros et génétiques Deux aspects du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) ont été abordés : sa définition et les avancées en génétique. Concernant la définition, le consensus de Rotterdam a introduit la description de la morphologie ovarienne. Joop Laven (Endocr Rev 2012;33:M17) a développé l’hypothèse d’une origine génétique du SOPK : 22 % des sœurs vont avoir le même phénotype, avec l’implication de plusieurs gènes et de polymorphismes (8). Les gènes candidats sont : le GFT2 (un gène impliqué dans des cellules germinales), le récepteur LH-HCG, le gène THADA, le gène DND1A, ainsi que des polymorphismes du récepteur de FSH. Les difficultés de ces études génétiques tiennent à la stratification de la population, à la description du phénotype de la maladie, au groupe témoin et à la reproductibilité des résultats d’une étude à l’autre (notamment selon l’origine ethnique). Une autre question soulevée par Stephen Franks (Endocr Rev 2012;33:OR47-1)a été celle du début de la maladie. À l’origine de la pathologie, il existerait une exposition très précoce, prénatale, à un excès d’androgènes. Dans les modèles animaux, l’exposition précoce induit des phénotypes ovariens divers ainsi que des anomalies métaboliques : les cellules thécales produisent 20 fois plus d’androstènedione que la normale, et l’expression de P450C17 et de MCM2 (marqueur de prolifération dans les follicules primaires) est augmentée, avec, comme conséquences, une diminution des follicules primordiaux et une augmentation de la densité de follicules secondaires (préantraux). Enfin selon Judith Mary Adams (Symposia, origins and markers of the polycystic ovarian syndrome), la définition du syndrome des ovaires polykystiques morphologique (SOPKM) repose sur l’existence d’ovaires volumineux, avec un seuil fixé successivement à plus de 5,5 cm3, puis de 8 à 10 cm3, et plus de 12 follicules de 2 à 9 mm. Selon cette définition, la prévalence du SOPKM est majeure : 83 % entre 18 et 22 ans, puis diminuant par tranche de 5 ans : de 66 à 84 % (entre 23 et 27 ans), de 42 à 79 % (entre 28 et 32 ans), de 19 à 33 % (entre 33 et 37ans), et enfin de 0 à 33 % au-delà (travaux de S.L. Kristensen) [9]. J.M. Adams rapportait une étude longitudinale, montrant que seules 50 % des femmes avec un SOPK clinique conservent en vieillissant les critères diagnostiques. Chez des femmes ménopausées, on retrouve des kystes ovariens. Certains suggèrent que, l’augmentation du nombre de follicules étant un marqueur d’hyperandrogénie, le critère “hyper­androgénie clinique” ou “biologique” ne serait plus indispensable au diagnostic de SOPK. ■ Références 1. Trifanescu R, Stavrinides V, Plaha P et al. Outcome in surgically treated Rathke’s cleft cysts: long-term monitoring needed. Eur J Endocrinol 2011;165:33-7. 2. Seale P, Bjork B, Yang W et al. PRDMI6 controls a brown fat/skeletal muscle switch. Nature 2008(21);454(7207):961-7. 3. Mingrone G, Panunzi S, De Gaetano A et al. Bariatric surgery versus conventional medical therapy for type 2 diabetes. N Engl J Med 2012;366:1577-85. 4. Schauer PR, Kashyap SR, Wolski K et al. Bariatric surgery 224 versus intensive medical therapy in obese patients with diabetes. N Engl J Med 2012;366:1567-76. 5. Tan D, Chen KE, Khoo T, Walker AM. Prolactin increases Sandgren EP, Schuler LA. Prolactin induces ERalpha-positive and ERalpha-negative mammary cancer in transgenic mice. Oncogene 2003;22:4664-74. survival and migration of ovarian cancer cells: importance of prolactin receptor type and therapeutic potential of S179D and G129R receptor antagonists. Cancer Lett 2011;310:101-8. 8. Legro RS, Driscoll D, Strauss JF 3rd, Fox J, Dunaif A. Evidence 6. Gu L, Vogiatzi P, Puhr M et al. Stat5 promotes metastatic 9. Kristensen SL, Ramlau-Hansen CH, Ernst E et al. A very large behavior of human prostate cancer cells in vitro and in vivo. Endocr Relat Cancer 2010;17:481-93. 7. Rose-Hellekant TA, Arendt LM, Schroeder MD, Gilchrist K, for a genetic basis for hyperandrogenemia in polycystic ovary syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:14956-60. proportion of young Danish women have polycystic ovaries: is a revision of the Rotterdam criteria needed? Hum Reprod 2010;25:3117-22. Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVI - n° 8 - octobre 2012 p o i nt s f o rt s Échos