Médecine & enfance A la recherche des signes précoces de l’autisme SCIENCES COGNITIVES M. Elsabbagh, Centre for Brain and Cognitive Development, Londres Le rôle des facteurs héréditaires dans l’apparition de l’autisme a été évoqué dès les premières descriptions de ce syndrome par Asperger et Kanner. Soixante ans plus tard, des études de biologie moléculaire confirmaient le rôle des facteurs génétiques dans l’apparition de ce trouble. Bien que certains facteurs augmentant le risque d’autisme aient été identifiés,la manière dont ces prédispositions génétiques interagissent avec l’environnement biologique et social de l’enfant pour mener à l’autisme est encore mal comprise. Une grande partie de la recherche dans le domaine de l’autisme porte actuellement sur l’étude des interactions entre ces différents facteurs tout au long du développement. Mayada Elsabbagh, chercheur au Centre for Brain and Cognitive Development, à Londres, travaille sur les signes précoces de l’autisme, qui seraient visibles dès la première année de vie. Elle étudie les jeunes frères et sœurs des enfants déjà diagnostiqués, car ces nourrissons ont un plus grand risque de développer un autisme que la moyenne des enfants. Il sera ainsi possible de chercher des liens entre les comportements observés précocement et leurs éventuels symptômes ultérieurs. Bien que ces recherches soient porteuses d’espoir pour les parents et les praticiens, leur avancement se heurte à des nombreux défis méthodologiques et éthiques. Teodora Gliga rubrique dirigée par T. Gliga, Centre for Brain and Cognitive developpement, Londres CRITÈRES DE DIAGNOSTIC CLINIQUE ET CLASSIFICATION Les praticiens et les chercheurs œuvrant dans le domaine de l’autisme disposent maintenant d’outils de classification et de diagnostic des maladies mentales* de plus en plus standardisés [1-3]. Les critères de classification tendent à êtres élargis pour inclure des cas moins « classiques », chez lesquels seule une partie des symptômes se manifeste. Parallèlement, les outils de diagnostic se sont davantage concentrés sur les traits communs à la majorité des individus, ce qui permet une évaluation plus cohérente. Par exemple, l’un des symptômes présents dans tous les outils de diagnostic correspond aux troubles de la communication sociale. D’autres symptômes, comme des comportements répétitifs et stéréotypés ou un langage atypique, apparaissent de façon plus variable. juin 2008 page 254 Cette variabilité explique en partie la variation des estimations de l’incidence de l’autisme, qui vont de 1/1000 à 1/100. Identifier les gènes responsables semble être la solution pour une détection précoce et fiable, mais, comme nous le verrons par la suite, l’autisme constitue une pathologie difficile à caractériser chez les nourrissons, à la différence, par exemple, de la trisomie 21. LA GÉNÉTIQUE DE L’AUTISME Plusieurs éléments suggèrent un rôle des facteurs génétiques dans l’apparition d’un comportement autistique [4]. D’une part, il a été observé que le risque * Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision (DSM-IV-TR). Washington, DC: American Psychiatric Publishing, 2000 et CIM-10: Classification statistique internationale des maladies et des problèmes de santé connexes, Genève, Organisation mondiale de la Santé (pour les recommandations de la Fédération française de psychiatrie, voir http://autisme.france.free.fr/). Médecine & enfance d’apparition de ce trouble est de 5 à 10 % si l’enfant a déjà un frère ou une sœur aînée autiste. Une incidence plus grande encore est trouvée chez les jumeaux, surtout s’il s’agit de jumeaux homozygotes. D’autre part, d’autres maladies génétiques semblent accroître le risque de développer un autisme : chez les enfants présentant une sclérose tubéreuse de Bourneville, l’incidence de l’autisme est cent fois plus grande que dans la population générale ; 30 à 50 % des enfants ayant un syndrome de l’X fragile vont également présenter certaines caractéristiques autistiques. Les gènes dont la mutation cause l’apparition de ces deux maladies sont à présent connus, ce qui devrait orienter la recherche des gènes qui jouent un rôle dans l’apparition de l’autisme, mais les cas d’association de ces deux maladies génétiques avec l’autisme sont en fait très rares. La variété des manifestations des troubles de type autistique a néanmoins vite conduit à éliminer l’hypothèse d’un simple déterminisme génétique. Il est très probable qu’une multitude de gènes, et non pas un seul, soient en cause et que des facteurs non génétiques puissent amoindrir ou aggraver leurs effets. On pense de plus en plus que cette pathologie se manifeste comme un phénotype élargi [5]. Cela signifie que les caractéristiques comportementales et biologiques (comme l’anatomie et le fonctionnement du cerveau) associées à l’autisme peuvent être observées non seulement chez les individus diagnostiqués mais aussi, de façon moins sévère, chez les membres de leur famille [6]. L’ampleur du syndrome autistique sera déterminée par le nombre et la sévérité de ces symptômes, ainsi que par leur impact sur la qualité de vie d’un individu dans son milieu habituel, tout au long de son développement. L’explication de ces variations individuelles est encore mal connue, mais il est probable qu’interviennent des facteurs génétiques et non génétiques, agissant non seulement avant mais également après la naissance. Détecter dans l’enfance les précurseurs liés au phénotype élargi pourrait aider à clarifier leurs relations. De plus, les frères et sœurs qui sont porteurs des facteurs de risque mais qui ne développent pas d’autisme constituent peutêtre des cas de guérison naturelle ; si tel est le cas, il est important de comprendre quels facteurs, au cours de leur développement, ont mené chez eux à cette expression atténuée des symptômes présentés par leur frère ou sœur. Une avancée de la recherche sur ce point permettrait d’envisager de meilleures stratégies d’intervention. COMMENT ÉTUDIER L’AUTISME DANS LA PREMIÈRE ANNÉE DE VIE ? Un diagnostic précis et définitif de l’autisme n’est généralement donné qu’après l’âge de deux ans. Ce n’est qu’après cet âge que les symptômes sont suffisamment clairs et que des explications alternatives, comme un retard de développement ou d’autres conditions comorbides, peuvent être éliminées. Avant dix-huit mois, l’absence de certains acquis linguistiques et sociaux (voir encadré) est considérée comme un signal d’alerte. Cependant, à ce jour, aucun outil de diagnostic précoce de l’autisme n’a été validé. La lenteur de la mise au point des outils de diagnostic précoce s’explique par une raison simple (pour une revue voir [7]). L’incidence de l’autisme dans la population générale n’étant que de 1 %, pour lier le comportement d’un nourrisson à l’apparition ultérieure d’un autisme, il faut étudier des cohortes très importantes et suivre leur comportement et leur développement cérébral depuis la plus petite enfance jusqu’au moment du diagnostic. Or le coût élevé des tests génétiques et des études d’imagerie cérébrale rend difficile leur utilisation à grande échelle. Une autre façon d’aborder cette question, sans se heurter à l’inconnue du nombre de nourrissons qui vont finalement développer un autisme, est d’efjuin 2008 page 255 QUELQUES SIGNAUX D’ALERTE AU COURS DES PREMIÈRES ANNÉES DE VIE [1] Absence ou présence inconsistante : de l’orientation sociale ; par exemple, répondre à son nom ou à la voix de la mère ; de l’utilisation des gestes, comme pour dire au revoir ; du suivi du regard ; du pointage protodéclaratif ou d’initiation de l’attention conjointe ; du langage ou des habilités sociales, à tout âge. fectuer des études rétrospectives. Cette approche a également ses limites : même si nous avons cette fois la certitude du diagnostic, nous disposons généralement de peu d’informations sur le comportement de l’enfant dès sa naissance. La plupart du temps, lorsqu’elle existe, cette information est non scientifique ou non clinique (par exemple, des enregistrements vidéo faits par les parents). Ces dernières années, sur la base des connaissances acquises sur le risque génétique, une nouvelle stratégie s’est développée. L’on sait en effet que l’incidence de l’autisme dans les familles dont un membre a déjà été diagnostiqué s’élève à 5 voire 10 %. L’étude d’un groupe de ces nourrissons à risque permettrait non seulement de comparer celui-ci à un groupe contrôle, mais également de lier les éventuelles différences observées à l’apparition du syndrome chez certains de ces enfants. Cette approche a déjà été utilisée par des chercheurs aux Etats-Unis et au Canada. Ayant étudié des enfants depuis leurs premiers mois de vie, ils ont observé que ceux d’entre eux qui ont finalement développé un autisme se différenciaient légèrement des autres, dès douze mois. Utilisant des batteries de tests standardisés comme l’Autism Observation Scale for Infants (AOSI) [8] , ces chercheurs ont montré que ces enfants ne cherchaient pas le contact visuel avec les autres, ne s’orientaient pas à l’appel de leur nom, produisaient moins de sourires « sociaux » et prenaient plus Médecine & enfance de temps à désengager leur attention des objets qui l’avaient attirée. D’autres travaux ayant ciblé des comportements spécifiques, comme le langage ou l’attention conjointe (joint attention), ont également relevé des différences dès douze mois. Cette même stratégie est employée par notre groupe de chercheurs du Centre for Brain and Cognitive Development (CBCD). Toutes les semaines, le centre reçoit des familles ayant un enfant autiste ainsi qu’un enfant plus jeune (un nourrisson). Ces familles participent en tant que volontaires au projet. Elles viennent de Londres mais aussi parfois d’autres villes du Royaume-Uni. Parallèlement aux nourrissons « à risque », un groupe de nourrissons « contrôle » participe à tous les tests. Ceux-ci ont le même âge et, plus important, ont également des frères et sœurs plus âgés, mais sans antécédents de troubles de type autistique. Tous les nourrissons sont amenés pour une première visite au CBCD quand ils ont six mois et reviennent à douze mois, deux ans et trois ans. A chaque visite, ils participent à de nombreuses études comportementales et d’imagerie cérébrale, et effectuent des batteries de tests standardisés. Les parents remplissent des questionnaires sur le développement de leur bébé, en particulier sur leur développement moteur et social, et sur leur capacité plus générale de communication. LES PRÉCURSEURS POTENTIELS DES TROUBLES DE LA COGNITION SOCIALE Pour comprendre pourquoi, dans nos travaux expérimentaux, nous montrons aux nourrissons des visages qui jouent à cache-cache ou des vidéos dans lesquelles une peluche change la place d’une balle pendant un moment d’inattention d’une personne, il nous faut d’abord décrire les hypothèses admises à l’heure actuelle sur l’origine des troubles sociaux chez l’autiste. On observe fréquemment chez les enfants autistes un manque d’intérêt pour les interactions sociales, ainsi qu’un retard dans l’apparition du langage. Ces phénomènes pourraient résulter d’un trouble des mécanismes cognitifs nécessaires à l’interaction avec autrui. La littérature qui décrit le développement type de ces compétences suggère que plusieurs capacités premières doivent être mises en place pour que l’enfant puisse bénéficier au maximum de ses interactions avec ses proches. Le bébé doit, dans un premier temps, pouvoir reconnaître ses congénères et s’orienter vers eux [9], et surtout savoir identifier certains comportements sociaux signalant l’intention d’autrui de communiquer avec lui. Il s’agit, par exemple, de comprendre que quelqu’un le regarde ou lui adresse la parole. C’est dans les premiers mois de vie que ces capacités et leurs substrats neuronaux sont mis en place [10]. On sait que même un bébé âgé de quelques jours va préférer un visage ayant un regard direct et va s’orienter vers quelqu’un qui lui parle en langage bébé. Il va même sourire plus souvent s’il détecte ces signes de communication. Plus tard, l’enfant développera des comportements plus complexes pour interagir avec les autres. La capacité d’orienter son attention vers le centre de l’attention d’autrui (attention conjointe) apparaît vers douze mois : l’enfant va non seulement suivre le regard de l’autre pour obtenir de l’information, mais il va aussi demander de l’information, en pointant vers des objets, et plus tard, en posant des questions à leur sujet. Vers deux ans, il commencera à prendre en compte l’accès d’autrui à l’information (par exemple, savoir si quelqu’un voit ou ne voit pas un objet) pour prédire les actions de cette personne ou pour savoir quand lui poser une question. Il comprendra que quelqu’un qui n’a pas assisté au déplacement d’un objet ne saura pas où le chercher. C’est le développement d’une théorie de l’esprit. Toutes ces capacités, qui sont mises en place dans les deux premières années de vie, sont considérées comme cruciales pour que l’enfant acquière des connaissances, juin 2008 page 256 et en particulier les normes sociales de sa communauté (comme le langage). Les individus autistes présentent un manque d’intérêt pour les interactions sociales et souvent un intérêt accru pour certaines classes d’objets, ainsi que des difficultés à interpréter les intentions des autres. Il est possible que ces problèmes soient dus à un dysfonctionnement des précurseurs de la cognition sociale mentionnés plus haut. Ainsi, le manque d’intérêt à l’égard des gens pourrait être la conséquence d’un dysfonctionnement précoce des mécanismes d’orientation vers les autres êtres humains. Ce problème initial engendrerait des réactions en cascade, empêchant le développement normal d’autres mécanismes sociaux. L’un des objectifs de notre travail est de mesurer ces capacités d’orientation. L’établissement de l’attention conjointe est très souvent affectée chez les autistes [11-13]. Aussi nous étudions si, à l’âge auquel doit apparaître cette compétence, les nourrissons à risque suivent le regard d’un expérimentateur aussi souvent que le font les nourrissons contrôles. Nous étudions également l’intérêt que les nourrissons à risque portent aux personnes qui interagissent avec eux (en jouant à cachecache, par exemple) et le comparons à leur intérêt pour des objets. L’imagerie cérébrale par électroencéphalographie est également employée, afin d’étudier chez les enfants à risque les réseaux utilisés pour générer ces comportements. Souvent, même si aucune différence n’est observée au niveau des performances comportementales, des réseaux neuronaux atypiques sont activés chez les autistes, ce qui suggère qu’ils utilisent des stratégies différentes [14]. Les mesures obtenues dans les premiers mois de vie sont corrélées avec le développement d’autres habilités sociales, comme la théorie de l’esprit ou le langage, évaluées quand les enfants reviendront au centre à deux et trois ans. Finalement, toutes ces mesures sont mises en parallèle avec les résultats des tests standards de diagnostic de l’autisme (comme l’ADOS), réalisés lors de la dernière visite, à l’âge de trois ans. Médecine & enfance Des recommandations récentes du Council on children with disabilities executive committee de l’American Academy of Pediatrics proposent que le dépistage soit réalisé en utilisant des tests standardisés, adaptés à l’âge de l’enfant [1]. 16-48 mois : Modified Checklist for Autism in Toddlers (M-CHAT). Il s’agit d’un questionnaire à remplir par les parents ; les questions portent sur l’attention conjointe, les relations sociales et la communication (il faut 5 à 10 minutes pour remplir le questionnaire). 24-36 mois : Screening Tool for Autism in Two Year Olds (STAT). Le STAT est un outil interactif semi-structuré. Des questionnaires sont remplis sur la base du comportement de l’enfant dans différentes tâches. (20 minutes). Childhood Autism Rating Scale (CARS). Cette échelle comportementale doit être utilisée par une personne spécialement entraînée. L’échelle prend en compte les aptitudes de communication verbales et non verbales de l’enfant ; elle peut être remplie à l’école mais aussi dans le cabinet du médecin. Chacun de ces tests a ses points forts et ses points faibles. Ces tests ne sont pas suffisants : il faut également faire appel à un neurologue pour éliminer la possibilité d’un problème neurologique ou sensoriel. Lorsqu’un spécialiste est consulté, les tests de diagnostic utilisés sont l’Autism Diagnostic Observation Schedule (ADI) et l’Autism Diagnostic Interview (ADI). Le processus de diagnostic varie beaucoup, mais il est toujours préférable d’utiliser une multitude de sources pour un diagnostic fiable, en prenant en compte, en plus des tests neurologiques et comportementaux, des facteurs cliniques, l’observation directe et les témoignages des parents. Au CBCD, l’étude des nourrissons à risque (frères et sœurs des enfants autistes) en est à sa troisième année. Bientôt, les enfants auront trois ans et reviendront pour l’étape finale. Quelquesuns vont montrer des signes clairs d’autisme, d’autres des symptômes plus légers ; la plupart ne seront pas différenciables des enfants contrôles. A ce moment commencera la partie la plus intéressante du projet : de la somme des mesures enregistrées pendant trois ans, nous pourront déterminer celles qui prédisent le mieux le développement des symptômes autistiques. Ces symptômes pourront être liés à la présence de ce trouble dans la famille, mais aussi à d’autres facteurs de risque (autres troubles comorbides) ou bien au parcours du développement cognitif de chaque individu. MISE EN PLACE D’UN DÉPISTAGE PRÉCOCE En raison de la grande incidence de l’autisme dans la population, il est nécessaire de développer des moyens de détection fiables et facilement utili- sables par les médecins. Aux Etats-Unis, quelques mois ou même quelques années peuvent s’écouler entre le moment où les parents alertent un médecin, généralement vers dix-huit mois, et l’établissement d’un diagnostic [1]. Ce délai est dû à plusieurs facteurs, comme le jeune âge de l’enfant, l’état général de son développement ou l’environnement clinique. Une fois qu’un comportement à risque a été détecté, des outils de diagnostic standardisés peuvent être utilisés par tout pédiatre, et ce dès dix-huit mois (voir encadré). Dans tous les cas, même si un diagnostic n’est pas posé au moment où les parents expriment une inquiétude, il est essentiel de suivre régulièrement le développement ultérieur de l’enfant. En effet, des symptômes ténus au début, qui ne soulèvent pas d’inquiétude chez les parents, peuvent soit disparaître soit s’aggraver avec l’âge. QUELLE INTERVENTION PRÉCOCE Bien qu’une intervention précoce en améliore souvent les symptômes [15], à l’heure actuelle l’autisme ne connaît pas juin 2008 page 257 de remède [16]. Néanmoins, l’on compte un grand nombre de programmes d’intervention, plus ou moins orientés par les résultats des recherches théoriques ou cliniques. Malheureusement, les praticiens ou les parents ont rarement l’information suffisante pour pouvoir décider quelle voie thérapeutique suivre. Il arrive même souvent que les sociétés qui commercialisent des outils éducationnels fournissent des informations fausses ou partielles [17]. Les interventions ayant obtenu le plus de succès sont celles qui se fondent sur le principe de l’apprentissage comportemental. Il s’agit d’essayer de modifier l’environnement de l’enfant pour produire des changements positifs dans son comportement. Certains programmes ciblent les difficultés de communication, d’autres imposent un enseignement très structuré. Chacun de ces programmes présente des avantages et des inconvénients. En attendant que leur efficacité soit mieux évaluée, il est crucial de prendre en compte les besoins de l’enfant et d’évaluer ses progrès de façon régulière. Un facteur souvent oublié dans le choix de la stratégie d’intervention est la grande variabilité des manifestations de l’autisme. Chaque enfant a des points forts et des points faibles. Le type d’intervention devrait être adapté aux besoins de chaque individu. Il est également important de donner aux parents le plus d’informations possibles sur l’état des connaissances relatives à l’autisme (en particulier sur les facteurs génétiques) et sur les enjeux de l’intervention. Leur rôle dans le succès des interventions et de la prévention est aussi important que celui du médecin. Remerciements Le Programme « Frères et sœurs des enfants autistes » du Centre for Brain and Cognitive Development a comme investigateur principal Mark Johnson et comme collaborateurs Tony Charman (Institute of Child Health), Simon Baron-Cohen (Cambridge University) et Patrick Bolton (Institute of Psychiatry). Références [1] PLAUCH C., JOHNSON A., MYERS S.M. AND THE COUNCIL ON CHILDREN WITH DISABILITIES : « Identification and evaluation of children with autism spectrum disorders », Pediatrics, 2007 ; 120 : 1183-217. [2] LORD C., RISI S., LAMBRECHT L., COOK E.H., LEVENTHAL B.L., DILAVORE P.C., PICKLES A., RUTTER M. : « The Autism Dia- Médecine & enfance gnostic Observation Schedule-Generic : A standard measure of social and communicative deficits associated with the spectrum of autism », J. Autism Dev. Disord., 2000 ; 30 : 205-23. [3] LORD C., RUTTER M., LE COUTEUR A. : « Autism diagnostic interview-revised : A revised version of a diagnostic interview for caregivers of individuals with possible pervasive developmental disorders », J. Autism Dev. Disord., 1994 ; 24 : 659-84. [4] FREITAG C.M. : « The genetics of autistic disorders and its clinical relevance : a review of the literature », Mol. Psychiatry, 2007 ; 12 : 2-22. [5] DAWSON G., WEBB S., SCHELLENBERG G.D., DAGER S., FRIEDMAN S., AYLWARD E., RICHARDS T. : « Defining the broader phenotype of autism : genetic, brain, and behavioral perspectives », Dev. Psychopathol., 2002 ; 14 : 581-611. [6] DAWSON G., WEBB S.J., WIJSMAN E., SCHELLENBERG G., ESTES A., MUNSON J., FAJA S. : « Neurocognitive and electrophysiological evidence of altered face processing in parents of children with autism : implications for a model of abnormal de- velopment of social brain circuitry in autism », Dev. Psychopathol., 2005 ; 17 : 679-97. [7] ELSABBAGH M., JOHNSON M.H. : « Infancy and autism : progress, prospects, and challenges », Prog. Brain Res., 2007 ; 164 : 355-83. [8] BRYSON S.E., ZWAIGENBAUM L., MCDERMOTT C., ROMBOUGH V., BRIAN J. : « The Autism Observation Scale for Infants : Scale development and reliability data », J. Autism Dev. Disord., 2008 ; 38 : 731-8. [9] GLIGA T. : « La reconnaissance des visages par les nourissons », Méd. Enf., 2003 ; 23 : 553-64. [10] GROSSMANN T., JOHNSON D.M. : « The development of the social brain in infancy », Eur. J. Neurosci., 2007 ; 25 : 909-19. [11] DAWSON G., TOTH K., ABBOTT R., OSTERLING J., MUNSON J., ESTES A., LIAW J. : « Early social attention impairments in autism : social orienting, joint attention, and attention to distress », Dev. Psychol., 2004 ; 40 : 271-83. [12] MITCHELL S., BRIAN J., ZWAIGENBAUM L., ROBERTS W., juin 2008 page 258 SZATMARI P., SMITH I., BRYSON S. : « Early language and communication development of infants later diagnosed with autism spectrum disorder », J. Dev. Behav. Pediatr., 2006 ; 27 : S69-78. [13] BARON-COHEN S., LESLIE A.M., FRITH U. : « Does the autistic child have a “theory of mind” ? », Cognition, 1985 ; 21 : 3746. [14] DALTON K.M., NACEWICZ B.M., JOHNSTONE T., SCHAEFER H.S., GERNSBACHER M.A., GOLDSMITH H.H., ALEXANDER A.L., DAVIDSON R.J. : « Gaze fixation and the neural circuitry of face processing in autism », Nat. Neurosci., 2005 ; 8 : 519-26. [15] DAWSON G. : « Early intervention in autism », in GURALNICK M. : The effectiveness of early intervention, Baltimore, Paul H. Brookes Publishing Co., 1997. [16] BOCK G., GOODE J. : Autism : neural basis and treatment possibilities, Wiley, 2003. [17] LILIENFELD S.O. : « Scientifically unsupported and supported interventions for childhood psychopathology : a summary », Pediatrics, 2005, 115 : 761-4.