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Correspondances en Onco-hématologie - Vol. III - n° 3 - juillet-août-septembre 2008
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dossier thématique
Coordinateur : L. Legros
Résumé
C’
est en 1951 que William Dameshek a
regroupé la leucémie myéloïde chroni-
que (LMC), la polyglobulie de Vaquez
(PV), la thrombocytémie essentielle (TE) et la
myélobrose primitive (PMF) au sein d’une entité
appelée “syndromes myéloprolifératifs” (SMP).
Ces maladies présentent en effet des caractéris-
tiques cliniques et biologiques similaires, comme
une hyperplasie myéloïde, une splénomégalie,
un risque augmenté de thrombose et d’évolution
vers la myélobrose ou la leucémie aiguë, et une
hypersensibilité à plusieurs cytokines. Dans les
années 1970-1980, les études d’inactivation du
chromosome X ont permis de montrer que les
SMP étaient des maladies acquises, clonales,
de la cellule souche hématopoïétique (CSH).
Actuellement, plusieurs autres entités clinico-
biologiques sont incluses dans le groupe des
SMP (tableau I).
À la suite de la découverte en 1960 du chromo-
some Philadelphie (Ph), la LMC a longtemps été
une maladie à part au sein du groupe des SMP,
allant même jusqu’à classer les SMP en Ph positif
ou négatif. En 30 ans, l’identication de la trans-
location t(9;22) a permis de mettre en évidence
l’anomalie moléculaire responsable de cette
maladie, de comprendre sa physiopathologie,
d’améliorer le diagnostic et surtout de développer
Physiopathologie
des syndromes myélo-
prolifératifs non LMC
Pathogenesis of BCR-ABL negative myeloproliferative
disorders
C. James*
* Inserm U876,
université Victor-Segalen, Bordeaux.
Alors que les mécanismes moléculaires ♦
à l’origine de la leucémie myéloïde
chronique (LMC) sont depuis de
nombreuses années largement étudiés,
la physiopathologie des syndromes
myéloprolifératifs (SMP) non LMC reste
encore obscure, malgré la découverte
de la mutation JAK2 V617F dans plus
de la moitié d’entre eux. Même si cette
anomalie moléculaire explique en grande
partie les anomalies clinico-biologiques
de la polyglobulie de Vaquez, il reste à
comprendre comment une mutation
unique peut être à l’origine de maladies
phénotypiquement différentes.
Enn, d’autres anomalies moléculaires
récemment mises en évidence dans les
SMP non LMC JAK2 V617F négatifs seront
exposées dans cet article.
Mots-clés : Syndrome myéloprolifératif –
JAK2 – Tyrosine kinase.
Summary. Where as the molecular
mechanisms involved in the development
of chronic myeloid leukemia (CML) have
been extensively studied these last
decades, the pathogenesis of BCR-ABL
negative myeloproliferative disorders
(MPD) remains poorly understood despite
the discovery of the JAK2 V617F mutation
in more than half of them. Even if this
molecular abnormality recapitulates part
of the biological features of polycythemia
Vera, it remains unclear how one unique
mutation can give rise to different
phenotypes. Very recently other molecular
abnormalities have been described in
JAK2 V617F negative MPD and will be
summarized in this review.
Keywords: Myeloproliferative disorders –
JAK2 – Tyrosine kinase.

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Physiopathologie des syndromes myélo prolifératifs non LMC
Figure 1. La voie du récepteur à l’érythropoïétine (d’après Livnah).
des inhibiteurs ciblés contre la protéine anormale.
À l’inverse, les SMP non LMC étaient peu com-
pris, sans étiologie moléculaire et de diagnostic
relativement complexe jusqu’à la découverte, en
2005, de la mutation JAK2 V617F.
MuTATIoN jAK2 V617F
DANS LA PoLygLobuLIE DE VAquEz
C’est en étudiant la physiopathologie de la PV, et
notamment la différenciation érythroïde terminale,
qu’une équipe française a mis en évidence cette
mutation chez des patients atteints de PV ,
ce résultat ayant été rapidement conrmé par
d’autres équipes internationales . JAK2 est
une protéine à activité tyrosine kinase très en
amont dans les voies de signalisation de plusieurs
récepteurs aux cytokines, dont le récepteur à
l’érythropoïétine (EPO) [gure 1]. La mutation
JAK2 V617F est située dans le domaine JH2 de
JAK2, qui régule négativement l’activité kinase
(gure 2, p. 124). Sur un plan fonctionnel, la pro-
téine mutée est spontanément active, capable
d’activer les différentes voies de signalisation en
aval. L’étude des compartiments lymphoïdes et
myéloïdes sanguins a permis de démontrer que
cette anomalie était bien acquise (non retrouvée
ou très faiblement dans les lymphocytes T) et
clonale. Fait surprenant pour une mutation activa-
trice, celle-ci était retrouvée à l’état homozygote
chez 30 % des patients atteints de PV. Des études
in vivo ont ensuite conrmé l’importance de la
mutation JAK2 V617F dans la physiopathologie
de la PV : les souris greffées avec des cellules
souches surexprimant la protéine mutée déve-
loppent une polyglobulie associée à une splé-
nomégalie, suivie quelques semaines plus tard
par une myélobrose . Ce tableau récapitule
parfaitement la PV, avec son évolution vers la
myélobrose secondaire.
uNE MuTATIoN, PLuSIEuRS MALADIES :
CoMMENT EST-CE PoSSIbLE ?
La mutation JAK2 V617F est donc retrouvée chez
95 % des patients atteints de PV, mais également
dans 50 % à 70 % des cas de TE, dans environ
50 % des cas de PMF et dans des leucémies myé-
lomonocytaires chroniques, des syndromes myé-
lodysplasiques avec thrombocytose et des SMP
atypiques (tableau II, p. 124). Comment expliquer
alors qu’une même mutation ponctuelle puisse
être à l’origine de maladies phénotypiquement
différentes ? À l’heure actuelle, cette question
reste sans réponse claire. Cependant, les nom-
breux travaux publiés ces trois dernières années
ont fourni quelques pistes de réexion. Plusieurs
hypothèses, non exclusives les unes des autres,
sont actuellement retenues.
Le phénotype pourrait dépendre du fond ✔
génétique
Une étude américaine récente suggère que le fond
génétique des patients pourrait être un facteur
Tableau I. Les différents SMP et leurs anomalies moléculaires.
Maladie Anomalies moléculaires connues
Leucémie myéloïde chronique BCR-ABL
Polyglobulie de Vaquez JAK2 V617F, JAK2 exon 12
Thrombocytémie essentielle JAK2 V617F, MPL W515K/L
Myélobrose primitive JAK2 V617F, MPL W515K/L
Leucémie chronique à éosinophile FIP1L1-PDGFR
Mastocytose systémique KIT D816V
Leucémie myélomonocytaire chronique TEL-PDGFR, BCR-PDGFR, TEL-JAK2, JAK2 V617F,
autres protéines kinase de fusion

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Figure 2. Structure de la protéine JAK2 V617F.
N-term V617F C-term
Domaine d’interaction
avec R-EPO
Domaine
pseudokinase
Domaine
kinase
FERM domain SH2 JH2 JH1
inuençant le phénotype induit par JAK2 V617F .
En effet, le génotypage de certains 
 (SNP) sur les gènes codant
pour JAK2, le récepteur de l’EPO (R-EPO), le
récepteur de la thrombopoïétine (MPL) et le
récepteur G-CSF montre que certains SNP dans
JAK2 et R-EPO sont préférentiellement associés
à certains phénotypes. Cependant, aucune corré-
lation franche haplotype/phénotype n’a pu être
mise en évidence.
L’intensité de l’activité de JAK2 V617F pourrait ✔
être différente selon les phénotypes
Si la mutation JAK2 V617F est bien présente chez
les patients atteints de PV, de TE et de PMF, la
quantité de JAK2 V617F comparé au JAK2 nor-
mal résiduel diffère selon les pathologies. Ainsi,
les patients atteints de TE ont classiquement un
taux de JAK2 V617F/JAK2 total inférieur à 50 %
lorsqu’on quantie JAK2 V617F sur le sang total ou
les polynucléaires, alors que les patients atteints
de PV ont des taux de JAK2 V617F/JAK2 total
supérieurs à 50 % dans environ 30 % des cas.
Les patients porteurs d’une myélobrose (MF)
post-PV ont quant à eux un taux de plus de 90 %
de JAK2 V617F/JAK2 total. Il semble donc que le
passage de la TE à la PV puis à la MF post-PV
s’accompagne d’une augmentation de la quan-
tité de JAK2 V617F. Des analyses plus poussées
à l’échelle unicellulaire (analyse de colonies
myéloïdes ayant poussé en méthylcellulose) ont
permis de montrer clairement que dans la TE,
toutes les cellules JAK2 V617F étaient mutées à
l’état hétérozygote, alors que chez la majorité
des patients atteints de PV on retrouvait des
cellules mutées à l’état homozygote, dans une
proportion variable selon les patients . Le
passage de l’état hétérozygote à l’état homo-
zygote est le plus souvent la conséquence d’un
processus de recombinaison mitotique  ou de
trisomie 9 (JAK2 étant situé en 9p24), avec pour
conséquence une augmentation de la quantité de
JAK2 V617F dans la cellule. L’étude des modèles
récemment développés de souris transgéniques
a permis de conrmer de façon très élégante le
rôle du rapport JAK2 V617F/JAK2 total dans le
phénotype  : quand JAK2 V617F est exprimé
faiblement dans les cellules hématopoïétiques
des souris, celles-ci développent une maladie
s’apparentant à la TE, alors qu’une expression
plus importante de la protéine mutée conduit à
un phénotype de PV. Il semble donc que le dosage
de JAK2 V617F soit fondamental pour la balance
érythropoïèse/mégacaryopoïèse.
Selon ce modèle, les SMP JAK2 V617F seraient
en réalité une seule maladie, et le niveau d’ac-
tivité kinase générée par la protéine JAK2 V617F
déterminerait le phénotype ; il existerait alors un
continuum entre les différentes entités cliniques,
expliquant notamment le phénotype discrètement
érythroïde des TE JAK2 V617F , le passage des
TE vers la PV ou l’évolution en MF secondaire.
Un événement moléculaire inconnu pourrait ✔
précéder JAK2 V617F
Plusieurs publications ont récemment fait état
de patients atteints de PV, de TE ou de PMF pour
lesquels il est clair que JAK2 V617F n’est pas la
seule anomalie moléculaire impliquée dans la
maladie. Les analyses de clonalité, soit par des
techniques classiques d’inactivation du chro-
mosome X , soit par l’étude d’une anomalie
cytogénétique comme la délétion 20q , ont
montré chez certains patients des différences
majeures entre la taille du clone évaluée par les
analyses de clonalité (par exemple, population de
PNN clonale à 90 %) et le pourcentage de cellules
Tableau II. Fréquence de la mutation JAK2 V617F dans les SMP et les MDS.
Maladie Fréquence de la mutation JAK2 V617F (%)
Polyglobulie de Vaquez 95
Thrombocytémie essentielle 50-70
Myélobrose primitive 40-60
Leucémie aiguë secondaire à un SMP 50
SMP atypique 20
Leucémie myélomonocytaire chronique 2-13
Syndrome myélodysplasique * 3-5
Leucémie aiguë myéloïde de novo < 5
* Essentiellement anémie réfractaire avec thrombocytose et sidéroblastes en couronne.

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Physiopathologie des syndromes myélo prolifératifs non LMC
JAK2 V617F (par exemple, 10 % de JAK2 V617F/
JAK2 total), ce qui signie qu’il existerait chez ces
patients une anomalie moléculaire antérieure à
JAK2 V617F responsable de l’amplication clonale.
Un autre argument en faveur de cette hypothèse
est la description par l’équipe de J.T. Prchal de
colonies érythroïdes spontanées JAK2 normal
chez des patients JAK2 V617F , ce qui impli-
que que ces patients auraient, en plus de JAK2
V617F, une autre anomalie moléculaire, aboutis-
sant elle aussi à une différenciation érythroïde
indépendante de l’EPO. L’équipe de R. Skoda a
décrit en 2007 plusieurs cas de leucémies aiguës
(LA) secondaires à un SMP JAK2 V617F qui ne
présentaient plus la mutation JAK2 V617F .
Cette observation suggère l’existence d’un clone
pré-JAK2 commun, à l’origine du SMP JAK2 V617F
et de la LA secondaire JAK2 normal.
Enn, l’analyse des SMP familiaux est la preuve
la plus évidente de l’existence d’un événement
moléculaire inconnu pré-JAK2 qui prédispose à
la survenue du SMP . D’une part, on peut
observer au sein d’une même famille des patients
avec des SMP différents, comme par exemple une
TE JAK2 V617F, une PMF JAK2 normal, une masto-
cytose JAK2 normal et une LMC BCR-ABL. D’autre
part, au sein des familles comportant uniquement
des patients SMP JAK2 V617F, la mutation n’est
pas retrouvée dans les cellules B et T des patients
atteints, ce qui démontre clairement que cette
mutation est acquise, de la même façon que dans
les SMP non familiaux.
AuTRES ANoMALIES MoLÉCuLAIRES
DES SMP jAK2 V617F NÉgATIFS
Même si le rôle de JAK2 V617F dans la physio-
pathologie des SMP n’est à ce jour pas clairement
élucidé, la détection de cette anomalie moléculaire
est d’une aide certaine pour poser le diagnostic
de SMP. Qu’en est-il des SMP pour lesquels la
mutation JAK2 V617F n’est pas retrouvée ?
La quantité de JAK2 V617F pouvant être faible
dans les TE, plusieurs groupes ont étudié de
façon séquentielle des patients atteints de TE
JAK2 V617F négatifs, dans l’idée que le clone
JAK2 V617F serait passé inaperçu au début de la
maladie mais pourrait se révéler dans l’évolution
de la TE . Jusqu’à maintenant, il n’a jamais
été rapporté de patients JAK2 V617F négatifs se
positivant pour la mutation. Par ailleurs, les TE
JAK2 V617F négatives sont parfois entièrement
clonales, peuvent présenter des colonies érythroï-
des spontanées, et sont autant à risque de throm-
bose que les TE JAK2 V617F . Cela démontre
clairement que les TE JAK2 V617F négatives sont
bien des SMP, et l’anomalie moléculaire en cause
reste à découvrir.
Chez les 5 % de PV JAK2 V617F négatifs, d’autres
mutations de JAK2 sont quasiment toujours
retrouvées ; elles sont localisées au niveau de
l’exon 12 de   [la mutation JAK2 V617F est
dans l’exon 14]. Les patients présentant de telles
mutations ont toujours un tableau de PV essen-
tiellement “érythroïde”, sans thrombocytose ni
hyperleucocytose. Comme la mutation JAK2 V617F,
ces mutations dans l’exon 12 ont pour consé-
quence une activation constitutive de la protéine
JAK2, avec une indépendance à l’EPO dans des
lignées et une activation constitutive des voies
de signalisation en aval de JAK2. Les souris gref-
fées avec des cellules souches hyperexprimant
la forme mutée de JAK2 développent un tableau
de PV, ce qui conrme le rôle des mutations de
l’exon 12 de JAK2 dans la physiopathologie de
ces PV JAK2 V617F négatives .
En 2006, des mutations activatrices de MPL, le
récepteur de la thrombopoïétine, ont été décrites
chez des patients atteints de PMF et de TE. Sur
1 182 patients atteints d’un SMP, 17 présentaient
une mutation MPL W515L et 5 une mutation MPL
W515K, et les cas de mutation sur MPL étaient en
majorité des cas de PMF, quelques autres étant
des cas de TE . Ainsi, on estime actuellement
que les mutations MPL W515L et MPL W515K sont
retrouvées chez 5 % des patients atteints de PMF
ou TE, mais jamais chez les patients porteurs
d’une PV . De façon très intéressante, cer-
tains patients sont porteurs de deux mutations,
la mutation classique JAK2 V617F et une mutation
de MPL, ce qui suggère très fortement l’existence
d’une anomalie moléculaire encore inconnue,
qui surviendrait avant ces deux événements et
qui prédisposerait à la survenue d’anomalies
secondaires.
PERSPECTIVES ThÉRAPEuTIquES
À l’heure du succès incontesté des inhibiteurs
ciblés dans la LMC, la découverte de la mutation
JAK2 V617F a suscité de vifs espoirs en matière
de thérapeutiques. Plusieurs sociétés pharma-
ceutiques ont immédiatement développé des
inhibiteurs de JAK2, certains étant même déjà
testés chez des patients aux États-Unis. S’il est
probable que ces médicaments seront efcaces

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sur les cellules JAK2 V617F, leur efcacité restera
à apprécier chez les patients pour lesquels il
semble y avoir une anomalie moléculaire anté-
rieure à JAK2 V617F. Enn, chez les sujets pour
lesquels JAK2 V617F semble être le seul événe-
ment oncogénique, ces médicaments devront
être capables de cibler le compartiment des
cellules souches pour que l’on puisse espérer
guérir le patient, sous peine de rechute à l’arrêt
de l’inhibiteur. ■
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