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La maladie résiduelle
Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VII - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2012
204
Myélome multiple
Multiple myeloma
C. Hulin*, S. Tardy*, J. Michel*
RÉSUMÉ Summary
» L’utilisation de nouveaux agents thérapeutiques tels que
le thalidomide, le bortézomib ou le lénalidomide, avec ou
sans intensification suivie d’autogreffe de cellules souches
hématopoïétiques périphériques, a augmenté de manière
significative les taux de rémission complète (RC) ainsi que la
survie globale des patients atteints de myélome multiple (MM).
Cependant, la majorité des patients souffrant de MM garde un
niveau de maladie résiduelle (MRD) en dessous du seuil de
sensibilité de la morphologie médullaire, de la détection de la
gammapathie en immunofixation et du ratio des chaînes légères
libres sériques, qui sera la source d’une rechute. Deux méthodes
sont disponibles pour suivre la MRD dans le MM : la recherche
par réaction de polymérisation en chaîne ou par cytométrie en
flux. Aucune de ces 2 techniques n’est actuellement devenue un
standard de suivi applicable en routine. L’avenir est d’incorporer
l’évaluation de la MRD dans le suivi thérapeutique avec pour
objectif de guider les décisions de stratégie thérapeutique
(intensification, consolidation et entretien). Uniformiser les critères
de suivi de la MRD est à ce titre essentiel.
Mots-clés : Myélome multiple − Maladie résiduelle − Rémission com-
plète − Réaction de polymérisation en chaîne − Cytométrie en flux.
The use of novel agents with or without autologous peripheral
blood stem cell transplantation has significantly increased
the complete response incidence rate in multiple myeloma
(MM), thus increasing the overall survival rate. The majority
of MM patients has a persistent level of residual disease
(MRD) below the sensitivity of bone marrow morphology,
protein electrophoresis with immunofixation or light
chains ratio quantification, that will ultimately lead to
relapse. Two methods are available for monitoring MRD in
myeloma: polymerase chain reaction and multiparameter
flow cytometry, but none has become a standard of care
in routine, so far. The future lies into incorporating MRD
monitoring along with treatment to guide therapeutic
decisions. Developing uniform criteria for minimal residual
disease is thus essential in that context.
Keywords : Multiple myeloma − Minimal residual disease
− Complete remission − Polymerase chain reaction −
Multiparameter flow cytometry.
* Service d’hématologie
et de médecine interne,
CHU de Nancy-Brabois,
Vandœuvre-lès-Nancy.
L
e myélome multiple (MM) est une hémopathie
très hétérogène tant dans son expression clinique
que dans les anomalies cytogénétiques et géno-
miques qui conditionnent son pronostic. Les critères
de réponse uniformisés par l’International Myeloma
Working Group (IMWG) sont fondés sur :
✓l’évaluation de la gammapathie sérique et urinaire
en électrophorèse et en immunofixation ;
✓l’infiltrat plasmocytaire médullaire ;
✓le dosage des chaînes légères libres sériques (1).
Les avancées thérapeutiques récentes dans la prise
en charge du MM ont permis d’augmenter les taux de
rémission complète (RC), la durée de rémission et la sur-
vie globale (SG) des patients (2). Le principe de relation
étroite entre taux de RC et SG semble de plus en plus
patent (3), et, dans ce contexte, évaluer précisément
et suivre l’évolution de la maladie résiduelle (MRD) à
des points clés de la stratégie thérapeutique devient
un enjeu majeur. Deux techniques particulièrement
sensibles ont été développées ces dernières années :
la Polymerase Chain Reaction (PCR) et la cytométrie en
flux (CMF) multiparamétrique.
Détection de la MRD par PCR
Plusieurs techniques de PCR pour quantifier le réar-
rangement du domaine variable du gène de la chaîne
lourde des immunoglobulines ont été décrites dans
le MM et sont extrêmement sensibles. Toutefois, pour
pallier la potentielle présence d’hypermutations soma-
tiques au niveau des loci des immunoglobulines, cette
technique doit être développée spécifiquement à
partir d’oligonucléotidiques spécifiques d’allèle (ASO)
caractéristiques du clone de chaque patient. Dans ce
cadre, en utilisant une technique qualitative d’ASO

Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VII - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2012
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Myélome multiple
PCR, P. Corradini et al. (4) rapportent des taux de RC
moléculaire supérieurs après allogreffe à ceux obser-
vés après autogreffe. Plusieurs séries ont évoqué la
valeur pronostique de la négativité de la MRD en PCR
après allogreffe. Plus récemment, des techniques de
PCR quantitative (RQ-PCR) ont été développées. Avec
une technique d’ASO RQ-PCR, M. Korthals et al. (5)
ont démontré qu’une MRD basse obtenue avant inten-
sification était associée à un bénéfice de survie sans
rechute et de SG. Dans cette étude, une sensibilité de
10
− 5
a été obtenue dans 88 % des cas. M. Ladetto et
al. (6) ont rapporté que, après la réalisation d’une conso-
lidation à la suite d’une autogreffe par une association
de bortézomib, de thalidomide et de dexaméthasone,
l’obtention d’une rémission moléculaire en ASO PCR ou
en ASO RQ-PCR conduisait à une rémission prolongée
sans rechute constatée avec un suivi médian de 42 mois.
Une récente mise à jour de cette étude, avec un suivi
médian de 65 mois, rapporte une SG de 100 % à 5 ans
pour les patients en RC moléculaire après la consoli-
dation (7). La technique par PCR est très sensible et
a démontré un impact pronostique après allogreffe
ou autogreffe, ainsi qu’en situation de consolidation
après autogreffe. Cependant, la technique d’ASO PCR
nécessite un séquençage individuel du clone de chaque
patient, opération techniquement lourde.
Détection de la MRD par CMF
Les plasmocytes malins peuvent être distingués des
plasmocytes normaux chez 90 % des patients grâce
à l’expression aberrante de marqueurs de surface (8).
De plus, les marqueurs aberrants sont relativement
stables dans le temps, ce qui permet une détection
fiable et quantitative du clone anormal, jusqu’à 0,01 %
de plasmocytes au sein d’une moelle normale (9). Les
plus anciennes études sont fondées sur des techniques
de cytométrie en 4 couleurs, moins sensibles que les
évolutions récentes à 6 voire 8 couleurs. Une publica-
tion émanant de l’European Myeloma Network (EMN)
recommande de tester dans au moins 1 tube CD38, CD45
et CD138, ces marqueurs devant être utilisés comme
base de référence dans tous les tubes. CD19 et CD56
apparaissent comme les marqueurs minimaux indis-
pensables pour identifier les plasmocytes malins, et
CD20, CD27, CD28 et CD117 semblent être utiles dans
le cadre d’une application élargie (10). Dans une étude
prospective, B. Paiva et al. (11) ont démontré que l’éva-
luation de la MRD 100 jours après l’autogreffe en CMF
était, en analyse multivariée, le facteur pronostique le
plus important en termes de survie sans progression
(SSP) [médiane : 71 versus 37 mois ; p < 0,001] et de SG
(médiane non atteinte versus 89 mois ; p = 0,002). Dans
plus de 90 % des cas, la combinaison CD38/CD56/CD19/
CD45 permet une différenciation entre les plasmocytes
normaux et les plasmocytes anormaux, et la négativité
de la MRD est définie comme moins de 1 plasmocyte
malin parmi 104 plasmocytes bénins (sensibilité : 10− 4).
Le même groupe a identifié une population associant
cytogénétique défavorable initiale en FISH et MRD
persistant 100 jours après l’autogreffe, malgré une RC
classique, comme à très haut risque de rechute précoce
(12). L’évaluation de la MRD en CMF est une technique
sensible et prédictive en termes de survie. Toutefois,
cette technique est encore en cours de développement,
avec des variations de technologie selon les institutions.
Les résultats dépendent également de la qualité et de la
richesse du prélèvement médullaire analysé. Des efforts
de standardisation et d’uniformisation des techniques
ainsi que des critères de suivi doivent encore être réalisés.
Comparaison PCR et CMF
La comparaison de l’évaluation de la MRD selon les
techniques de PCR et de CMF a été réalisée dans plu-
sieurs petites études. Dans une série de 32 patients en
RC postintensification autogreffe, M.E. Sarasquete et
al. (8) ont évalué rétrospectivement la MRD selon ces
2 techniques, avec une faisabilité de 75 % en méthode
ASO RQ-PCR, et de 90 % en CMF selon le panel d’anti-
corps décrit par B. Paiva et al. (11). Une discordance a
été constatée dans 25 % des cas, avec chaque fois une
positivité en PCR et une négativité en CMF, l’inverse
n’ayant jamais été identifié. La SSP était significative-
ment allongée, avec une MRD inférieure à 10
− 4
en PCR,
ce qui n’était pas le cas avec une MRD en CMF, où la MRD
était inférieure à 10− 4. Une deuxième étude, rapportée
par M. Lioznov et al. (13), concernant 69 patients éva-
lués selon les 2 techniques après allogreffe montre une
excellente corrélation entre les 2 méthodes (r2 = 0,94 ; p
< 0,0001), avec seulement 1 patient non évaluable en
ASO PCR (faisabilité : 98 %) et aucun en CMF.
Enjeux de la mesure de la MRD dans le MM
Le MM reste une maladie très hétérogène tant dans son
expression initiale que dans son évolution, et toutes
les techniques d’évaluation ne sont pas applicables à
tous les patients, ce qui rend difficile l’établissement de
recommandations d’uniformisation de l’évaluation et
du suivi de la MRD. Le rôle pronostique exact de la MRD

La maladie résiduelle
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REV/060/03-12-T - Photos : Gey Images.
REVLIMID® (lénalidomide) gélules. COMPOSITION(*) Gélule dosée à 5 mg (Revlimid 5 mg), 10 mg (Revlimid 10 mg), 15 mg (Revlimid 15 mg), 25 mg (Revlimid 25 mg) de lénalidomide. Excipient à effet notoire :
lactose anhydre. INDICATION Revlimid est indiqué, en associaon avec la dexaméthasone, pour le traitement du myélome mulple chez les paents ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur. POSOLOGIE/
MODE D’ADMINISTRATION(*) Revlimid doit être pris chaque jour environ à la même heure. La dose iniale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour pendant les jours 1 à 21
des cycles récurrents de 28 jours. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg en une prise par jour par voie orale les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 de chaque cycle de 28 jours pour les 4 premiers cycles
de traitement, puis de 40 mg en une prise par jour les jours 1 à 4, tous les 28 jours pour les cycles suivants. Les médecins prescripteurs doivent déterminer avec précauon la dose de dexaméthasone à uliser, en
tenant compte de la pathologie et du statut de la maladie du paent. Le traitement par lénalidomide ne doit pas être inié si la numéraon des polynucléaires neutrophiles est < 1,0 x 109/l et/ou si la numéraon
plaqueaire est < 75 x 109/l ou, selon le niveau d’infiltraon des plasmocytes dans la moelle osseuse, si la numéraon plaqueaire est < 30 x 109/l. Il est recommandé d’ajuster la posologie pour prendre en charge
les neutropénies ou thrombopénies de grade 3 ou 4, ou autres effets toxiques de grade 3 ou 4 jugés en rapport avec le lénalidomide. Chez les paents âgés, le choix de la posologie devra être fait avec précauon
en raison de fréquentes diminuons de la foncon rénale. Lénalidomide est essenellement excrété par les reins. Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les paents aeints d’insuffisance rénale
légère. Des ajustements de posologie sont recommandés en début de traitement en cas d’insuffisance rénale modérée ou sévère ou en cas d’insuffisance rénale terminale. Lénalidomide ne doit pas être ulisé en
pédiatrie. CONTRE-INDICATIONS Femmes enceintes. Femmes suscepbles de procréer, à moins que toutes les condions requises par le Programme de Prévenon de la Grossesse soient remplies. Hypersensibilité à
la substance acve ou à l’un des excipients. MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS D’EMPLOI(*) GROSSESSE : En raison d’un effet tératogène aendu chez l’être humain, les condions du Programme de Prévenon
de la Grossesse doivent être remplies par toutes les paentes, à moins de pouvoir affirmer avec certude que la paente est dans l’impossibilité de procréer, sinon elle comprend la nécessité d’une contracepon
efficace. Les hommes traités par lénalidomide doivent comprendre les risques tératogènes aendus en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte ou suscepble de procréer, et comprendre qu’il est
nécessaire d'uliser des préservafs en cas de rapport sexuel avec une femme suscepble de procréer. Les paents ne doivent pas faire de don de sang pendant la prise de lénalidomide et pendant 1 semaine après
la fin du traitement. AUTRES : • Des cas d’infarctus du myocarde ont été rapportés chez les paents recevant du lénalidomide, une surveillance étroite s’impose chez les paents présentant des facteurs de risque
connus (parmi lesquels un antécédent de thrombose) Des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de risques modifiables (par exemple le tabagisme, l’hypertension et
l’hyperlipidémie) • L’associaon lénalidomide/dexaméthasone est associée à un risque accru de thrombose veineuse profonde et d’embolie pulmonaire. L’érythropoïéne et les autres médicaments pouvant
accroître les risques de thrombose, comme les traitements hormonaux substufs, doivent être ulisés avec précauon. La prescripon d’an-thromboques en prophylaxie est recommandée, en parculier chez
les paents présentant des facteurs de risque de thrombose supplémentaires. En cas d’évènements thrombo-emboliques, le traitement du paent doit être interrompu et une thérapie ancoagulante standard doit
être mise en œuvre • L’associaon lénalidomide/dexaméthasone induit une incidence accrue de neutropénies et de thrombopénies. • Il est conseillé aux paents et à leurs médecins d’être aenfs aux signes
et symptômes évocateurs d’une hémorragie, notamment en cas de traitement concomitant suscepble d’induire des saignements. Une diminuon de la dose de lénalidomide pourra être nécessaire. Un
hémogramme complet, avec numéraon et formule leucocytaire, numéraon plaqueaire, hémoglobinémie et hématocrite, doit être réalisé en début de traitement, ainsi que de façon hebdomadaire pendant les
8 premières semaines du traitement par le lénalidomide, puis une fois par mois, afin de dépister les éventuelles cytopénies. L’administraon concomitante de lénalidomide et d’autres myélosuppresseurs ne doit
être entreprise qu’avec précauon. • Chez les paents insuffisants rénaux, la posologie devra être adaptée et il est recommandé de surveiller la foncon rénale. • Un contrôle de la foncon thyroïdienne devra être
envisagé. A l’heure actuelle, le potenel neurotoxique du lénalidomide ne peut être exclu en cas d’administraon prolongée. • En raison d’un risque de complicaons de type syndrome de lyse tumorale, les
paents présentant une charge tumorale élevée avant le traitement doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et de précauons appropriées pendant le traitement. • Les paents ayant présenté des réacons
allergiques pendant un traitement antérieur par le thalidomide doivent faire l’objet d’une surveillance étroite en raison d’une possibilité de réacon croisée entre le lénalidomide et le thalidomide. • Le traitement
par Revlimid doit être arrêté en cas d’apparion ou de suspicion d’un syndrome de Stevens-Johnson ou d’un syndrome de Lyell. • Revlimid est contre-indiqué chez les paents présentant une intolérance au
galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorpon du glucose et du galactose. • Les paents doivent être avers qu’ils ne doivent jamais donner leur médicament à quelqu’un d’autre et qu’ils
doivent rapporter les gélules non ulisées à leur pharmacien en fin de traitement. • Cancers secondaires au traitement : Dans les études cliniques menées chez des paents recevant l’associaon lénalidomide/
dexaméthasone et ayant déjà reçu un traitement pour leur myélome, une augmentaon de l’incidence de cancers secondaires (CS) a été observée chez les paents sous lénalidomide/dexaméthasone. Les CS non
invasifs sont essenellement des épithélioma basocellulaire ou spinocellulaire. La majorité des CS invasifs étaient des tumeurs solides.Parmi les CS invasifs, des cas de leucémie aigüe myéloblasque (LAM), de
syndromes myélodysplasiques (SMD) et de tumeurs solides ont été observés chez des paents recevant Revlimid en associaon avec le melphalan ou immédiatement après melphalan à forte dose et autogreffe
de cellules souches (AGCS). Des cas d’hémopathies malignes lymphoïdes B (dont lymphome de Hodgkin) ont été observés dans les études cliniques au cours desquelles les paents ont reçu Revlimid après une AGCS.
Le risque de survenue d’un cancer secondaire doit être pris en compte avant d’instaurer le traitement par Revlimid. Les médecins doivent évaluer soigneusement les paents avant et pendant le traitement en
ulisant les méthodes habituelles de dépistage des cancers pour surveiller le développement de CS et instaurer un traitement s’il est indiqué. INTERACTIONS(*) Les agents érythropoïéques et les autres agents
pouvant accroître les risques de thrombose, comme les traitements hormonaux de substuon, doivent être ulisés avec précauon. Il ne peut être exclu que l’efficacité des contracepfs oraux se trouve réduite
lors du traitement. Les mesures efficaces nécessaires doivent être prises pour éviter toute grossesse. L’administraon de lénalidomide avec des médicaments inhibant les enzymes du cytochrome P450 ne devrait
pas entraîner d’interacons médicamenteuses métaboliques. Il est conseillé de surveiller étroitement la concentraon de la warfarine et de la digoxine pendant le traitement par le lénalidomide. CONDUITE DES
VEHICULES ET UTILISATION DES MACHINES(*) Des cas de fague, verges, somnolences et vision trouble ont été signalés. EFFETS INDESIRABLES(*) Lors de deux essais de phase II contrôlés par placebo (MM-009 et
MM-010), les effets indésirables les plus graves ont été les accidents thrombo-emboliques veineux (thromboses veineuses profondes, embolies pulmonaires) et les neutropénies de grade 4. Les effets indésirables
les plus fréquents et significavement plus fréquents dans le groupe lénalidomide/dexamethasone sont les suivants : neutropénie, thrombopénie, anémie, conspaon, diarrhées, érupons cutanées, fague,
asthénie, crampes musculaires. Des cas de cancers secondaires ont été reportés dans les essais cliniques menés chez des paents aeints d’un myelome, les cas de cancers secondaires (CS) non invasifs consistants
principalement en épithélioma basocellulaire ou spinocellulaire. SURDOSAGE(*) Traitement symptomaque. PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES(*) Immunomodulateur. Code ATC : L04 AX04. CONSERVATION
Pas de précauons parculières de conservaon. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste I. Médicament soumis à prescripon hospitalière. Prescripon réservée aux spécialistes en oncologie ou
en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance parculière pendant le traitement. Pour tous les paents : la prescripon nécessite la signature d’un
accord de soins. Pour les femmes suscepbles de procréer : la prescripon est limitée à 1 mois de traitement ; un test de grossesse doit être réalisé tous les mois, dans les 3 jours précédant la prescripon ; la
date et le résultat du test de grossesse doivent être menonnés dans le carnet paent ; la délivrance doit être effectuée au plus tard 7 jours après la prescripon et après avoir vérifié la date et le résultat du
test de grossesse. AMM Boîtes de 21 gélules (3 plaquees thermoformées de 7 gélules) Revlimid 5 mg : EU/1/07/391/001 (CIP 34009 381 022-5 3), Revlimid 10 mg : EU/1/07/391/002 (CIP 34009 381 023-1 4),
Revlimid 15 mg : EU/1/07/391/003 (CIP 34009 381 024-8 2), Revlimid 25 mg : EU/1/07/391/004 (CIP : 34009 381 025-4 3) (AMM du 14 juin 2007, mise à jour janvier 2012). Spécialités
agréées collecvités publiques, inscrites sur la liste de rétrocession et sur la liste des spécialités prises en charge en sus de la T2A. Base de calcul par UCD des tarifs de responsabilité
et des prix de cession : Revlimid 5 mg : 164,082 € HT (UCD 929815-9), Revlimid 10 mg : 172,037 € HT (UCD 929811-3), Revlimid 15 mg : 181,464 € HT (UCD 929813-6), Revlimid 25 mg :
199,611 € HT (UCD 929814-2) TITULAIRE DE L’AMM Celgene Europe Limited, Royaume-Uni. Représentant en France : Celgene, S.A.R.L., 16-18 rue du Quatre Septembre, 75002 Paris
(*) Pour une informaon complète, consulter le RCP du médicament disponible sur le site de l’Afssaps. (mise à jour janvier 2012)
▲Résumé des caractéristiques du produit.
●Dimopoulos M, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2007;357:2123-32.
Durée médiane de la réponse: 16,5 mois bras Rev/Dex; vs 7,9 mois bras placebo/Dex.
Revlimid® est indiqué,
en associaon avec la dexaméthasone, pour le traitement du myélome mulple chez les paents ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur
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selon son niveau après obtention d’une RC ou d’une très
bonne réponse partielle suite à l’induction, l’intensifi-
cation et/ou la consolidation n’est pas encore défini. La
PCR semble être une méthode d’évaluation plus sensible
que la CMF (8). Les comparaisons dépendent toutefois
fortement des techniques utilisées. Cependant, l’étude
de la MRD en CMF est plus accessible, facile à réaliser et
rapide, ce qui augure que cette technique peut devenir
un standard de suivi de la MRD dans le MM (14).
Quand évaluer la MRD dans le MM ?
La pertinence de l’évaluation de la MRD a été rapportée
après induction, avec un impact en termes de survie (5).
De plus, de grandes études ont rapporté une pertinence
identique après intensification et après consolidation
(6, 7, 11, 12). Il est à noter que ces résultats se situaient
dans un contexte thérapeutique sans utilisation opti-
male des nouveaux agents thérapeutiques. Quels sont
les moments stratégiques les plus opportuns pour éva-
luer la MRD et modifier la séquence thérapeutique ?
Après induction, dans l’optique de confirmer ou non
l’indication d’intensification (15) ? Après intensification
et avant consolidation éventuelle ? Au cours des poten-
tielles futures phases d’entretien, pour influer sur leur
durée ? Ces questions restent ouvertes et nécessitent la
réalisation d’études prospectives, dont certaines sont
déjà en cours, corrélant objectifs thérapeutiques et
évaluations biologiques des caractéristiques pronos-
tiques initiales ainsi que du suivi de la MRD. À ce titre,
le protocole actuel IFM/DFCI 2009, qui pose la question,
chez des sujets jeunes avec un MM de novo, de l’intérêt
de l’intensification suivie d’autogreffe dans le contexte
des nouvelles molécules apportera des éléments de
réponse avec une évaluation cytogénétique et géno-
mique initiale puis un suivi systématique standardisé de
la MRD en CMF (avant et après consolidation et après
entretien) pour les patients au moins en très bonne
réponse partielle avec un effectif initial total de plus
de 900 patients.
Objectif ultime : adaptation du traitement
selon l’évaluation de la MRD
De nombreuses techniques sont disponibles pour éva-
luer la masse tumorale dans le cadre du MM. Les progrès
thérapeutiques récents permettent d’obtenir des taux
de RC stables dans le temps avec une MRD négative.
La recherche de la MRD par des techniques de PCR
sur moelle de patients en rémission après autogreffe a
montré un impact pronostique significatif sur le risque
de rechute. À ce stade, les techniques de RQ-PCR et de
CMF apparaissent complémentaires. Les techniques de
CMF apportent des résultats similaires, avec l’avantage
d’une réalisation plus rapide et plus facilement appli-
cable à grande échelle. Il est raisonnable de penser que
l’évaluation de la MRD par CMF deviendra la méthode
de référence en clinique quotidienne, mais cet objectif
nécessite encore des études supplémentaires et un
suivi plus important. Un niveau inférieur à 1 cellule
maligne pour 10 000 cellules médullaires pourrait servir
de référence pour définir une rémission moléculaire ou
phénotypique. L’objectif est de se diriger vers la mise
en place d’un algorithme individualisé de suivi de la
MRD au cours du traitement, intégrant la signature
génomique de la maladie, afin de guider la stratégie
thérapeutique. Les futures études prospectives théra-
peutiques doivent prendre en compte cette dimension
de suivi de l’efficacité du traitement au-delà des critères
standard actuels de réponse. ■
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Références