La calprotectine fécale en pratique chez le nouveau

Calproday - 1er symposium Calprotectine - 12 juin 2015, Paris
Quelle place pour la Calprotectine dans la prise en charge des MICI ?
La calprotectine fécale en pratique
chez le nouveau-né et le nourrisson
Florence Campeotto, Pédiatre, Service de gastroentérologie pédiatrique, Hôpital
Necker, Paris ; Laboratoire de Microbiologie - EA 4065, Faculté de Pharmacie,
Université Paris Descartes
Pour les pédiatres, la Calprotectine fécale sert à faire la différence entre l’organique et le
fonctionnel. Des travaux sont menés avec ces dosages non invasifs dans le service de
gastroentérologie pédiatrique de l’hôpital Necker, chez les nouveau-nés à terme et prématurés,
et chez les nourrissons.
L’enfant en consultation pour douleur abdominale peut présenter un risque de maladie inflammatoire du tube digestif
(MICI). L’exemple typique est représenté par un retard staturo-pondéral isolé, sans signes digestifs ou avec symptômes aspécifiques. La Calprotectine fait ici partie des examens utiles qu’il est possible de réaliser : elle permet, d’une
part, d’éviter les endoscopies digestives (avec anesthésie générale et risques non négligeables) et elle sert, d’autre
part, dans le suivi des maladies inflammatoires connues comme la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique.
Pour le suivi, il existe les prélèvements biologiques sanguins et, désormais, le dosage de la Calprotectine fécale. Chez
les nouveau-nés, ce dosage était, jusqu’à ces dernières années, un terrain inconnu.
Des valeurs élevées de Calprotectine fécale
Un travail récent a été publié(1), qui fait état des dosages de la Calprotectine à différentes période de la vie. Si l’on
prend le référentiel de la normale de la Calprotectine, qui est à 50 μg/g de selles, on voit que les petits (un à trois mois,
trois à six mois) sont bien au-delà de 50 et que plus on grandit, plus la Calprotectine baisse. Une publication plus
ancienne(2) relate une élévation physiologique de la Calprotectine chez le nouveau-né, qu’il soit à terme ou prématuré,
et chez le nourrisson. Il est considéré en outre qu’à partir de quatre-cinq ans, les chiffres se rapprochent des taux
adulte. Une valeur élevée de Calprotectine chez un petit n’est donc pas pathologique.
Dans une étude datant de 2014(3), les taux de Calprotectine mesurés chez les prématurés, les nouveau-nés à terme,
un groupe contrôles en bonne santé et des enfants atteints de maladies inflammatoires montrent que ceux appartenant aux prématurés et nouveau-nés à terme sont semblables à ceux enregistrés en cas de maladie inflammatoire.
Donc la Calprotectine est bien augmentée chez les petits de façon naturelle.
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Intérêt du dosage en cas de pathologie intestinale
La prématurité(4) fait aujourd’hui l’objet d’un grand intérêt dans les services de gastroentérologie pédiatrique, l’un des
problèmes de cette période de vie étant le tube digestif (le néo-néonatologiste, au départ, s’est beaucoup intéressé
au cerveau et au poumon parce que c’était vital, délaissant le tube digestif). Il existe notamment, chez le nouveau-né,
une maladie très grave qui est l’entérocolite ulcéro-nécrosante (ECUN)(5) et qui représente une urgence digestive du
prématuré. Cette pathologie est marquée par des signes radiologiques, cliniques comme du sang dans les selles, un
ballonnement abdominal, un trouble hémodynamique. Elle présente différents stades (stades de Bell) et entraîne des
séquelles jusqu’au grêle court (nécrose de l’intestin), obligeant à opérer ces enfants pour retirer une grosse partie du
grêle(6).
Due à la prématurité, à la colonisation bactérienne anormale (microbiote), à l’alimentation entérale, à l’immaturité
intestinale(7), l’ECUN constitue donc la pathologie digestive que l’on craint chez le nouveau-né prématuré (elle est
beaucoup plus rare chez l’enfant né à terme). Et l’enjeu du médecin néonatologiste va être de prévenir son apparition.
En 2003, une publication a étudié l’utilisation du dosage de la Calprotectine chez le prématuré avec une entérocolite(8). Comparé aux enfants sains, une augmentation significative du taux de Calprotectine est observée chez les
prématurés atteints d’ECUN (288 µg/ml contre 98 µg/ml). Même démonstration en 2007, dans une autre publication
incluant sept prématurés présentant une ECUN avec perforation digestive(9) : le taux augmente significativement
(> 2 000 µg/g). On commence alors à parler de marqueur : la Calprotectine, de par sa tendance à l’augmentation, a
peut-être un intérêt pour le diagnostic de l’entérocolite chez le prématuré.
Des taux seuils pour mieux orienter le diagnostic
Dans un travail réalisé dans le service en 2009(10) chez les prématurités sains, ceux qui avaient une entéropathie modérée et ceux porteurs d’ECUN, les dosages de Calprotectine apparaissent plus élevés chez les enfants ayant une
entéropathie par rapport aux bébés sains. L’idée d’établir un seuil est alors venue, pour pouvoir signifier qu’au-delà
de tel taux, l’enfant présente une entérocolite de façon certaine ou bien un problème digestif. Des seuils à 363 µg/g
ont été trouvés dans le groupe sains versus symptomatologie digestive et à 636 µg/g dans le groupe ECUN versus
entéropathie. Cet essai a permis de donner une représentation des taux de Calprotectine pouvant orienter vers une
pathologie future ou actuelle de l’enfant prématuré. Une autre publication parue en 2008 sur quatorze prématurés
a émis le même type d’observations(11) : le taux de Calprotectine fécale augmente chez des prématurés « malades »
versus « sains », avec un seuil établi à 350 µg/g pour l’apparition d’une pathologie intestinale sévère. Dans ces
études, le souhait était de mettre en lumière les taux seuils pouvant permettre de basculer vers le malade ou celui
qui ne l’est pas.
Un marqueur de souffrance intestinale
En 2010, un travail s’est déroulé sur quarante-sept prématurés(12) en prenant un seuil un peu plus bas (205 µg/g ;
sensibilité et spécificité différentes), avec la conclusion qu’à ce seuil, les enfants étaient plus malades et plus susceptibles d’avoir des arrêts alimentaires et des problèmes d’entérocolite ou d’entéropathie. La même année, des
chirurgiens ont obtenus, dans une étude sur 226 prématurés, dont 35 suspects d’ECUN(13), différents marqueurs, en
prenant des seuils de Calprotectine fécale à 286 µg/g. Les seuils sont apparus très élevés chez les enfants porteurs
de pathologies de type entérocolite.
La Calprotectine se positionne donc comme un marqueur intéressant en période néonatale mais non utilisé pour
l’instant en pratique quotidienne. L’idéal serait pourtant de pouvoir effectuer le dosage en routine et de faire, sans
attendre, le diagnostic devant des signes digestifs. Chez les adultes, il existe des kits tout près de dosage de Calprotectine, qui n’existent pas encore chez l’enfant.
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Aide au diagnostic du clinicien
Les axes de recherche actuels visent l’aide au diagnostic pour les cliniciens en ce qui concerne l’enfant prématuré. Il
s’agit plus précisément d’avoir un marqueur biologique qui soit le reflet de l’état intestinal et, si possible, non invasif,
comme un marqueur dosable dans les selles. Le souhait serait de pouvoir se servir de cette Calprotectine fécale, facilement dosable et reflet de l’état inflammatoire de l’intestin, comme marqueur biologique non invasif fiable et reconnu.
Les nombreuses études publiées apportent des arguments pour son emploi mais, pour l’instant, elle n’est pas utilisée
pas en temps réel, en pratique courante.
L’étude du microbiote intestinal du prématuré constitue une autre voie de recherche car peu connu et particulier (sa
relation avec l’ECUN est établie, il pourrait en effet influencer son apparition). Sa modulation par les probiotiques et/
ou prébiotiques est une approche préventive étudiée.
En conclusion, la Calprotectine peut avoir tout son intérêt comme marqueur non invasif dans cette période de la vie qu’est la période néonatale chez l’enfant prématuré, qui est une période de fragilité.
Programme de recherche et suivi hebdomadaire
Accepté en 2013, un programme hospitalier de recherche clinique (PHRC) est en cours. Effectué sur trois
centres en région parisienne, il a inclus 125 nouveaux prématurés. L’idée de ce PHRC est de faire, à partir
de la naissance et pour tout prématuré qui naît dans ces trois centres, un suivi hebdomadaire pendant
la durée de l’hospitalisation, jusqu’à la sortie de l’enfant. Ce suivi concerne la clinique et le dosage de la
Calprotectine fécale en systématique et au moment d’un évènement digestif (ballonnement abdominal,
rectorragie, arrêt alimentaire…). En pratique, des échantillons de selles sont recueillis de manière hebdomadaire. L’objectif est d’établir un score clinico-biologique avec les scores cliniques de l’échelle de Bell
(ballonnement abdominal, état hémodynamique de l’enfant) et la radiologie (présence ou non de signes
radiologiques typiques) et d’y ajouter le dosage de la Calprotectine. Ce score ainsi déterminé permettrait
d’indiquer, au moment où l’enfant présente des signes cliniques, s’il est en train de faire une entérocolite
ou juste une entéropathie car l’évolution n’est pas la même.
Sources
(1) Valeurs élevées de la calprotectine fécale. Li F et al PlosOne 2015
(2) La calprotectine fécale chez le nouveau-né et le nourrisson. Rugtveit et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 02; Olafsdottir et al.
Acta Paediatr 02
(3) La calprotectine fécale chez le nouveau-né. Nissen et al J Pediatr Gasroenterol Nutr 04
* Inserm et SFN 2014
(4) Naissance avant 37 semaines d’aménorrhée (SA) ou avant la fin du 8ème mois de grossesse et après 22 SA (4,5 mois) ; 7,4%
des naissances en France avec un taux de prématurité qui augmente ; coût évalué à environ 1,5 Mds€ par an (sans les soins post
hospitalisation à long terme) ; 20% des grands prématurés ne survivent pas et 2 000 enfants meurent chaque année des suites
de leur naissance prématurée
(5) Incidence de 2 à 5 % ; mortalité de 10 à 50 %
(6) Prématurité et tube digestif. Hunter et al. Pediatr Res 08
(7) Neu et al. Acta Paediatr 05
(8) La calprotectine fécale chez le prématuré avec pathologie intestinale. Carroll et al. Lancet 03
(9) La calprotectine fécale chez le prématuré avec pathologie intestinale. Josefsson et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 07
(10) La calprotectine fécale : un marqueur de souffrance intestinale chez le prématuré ? Campeotto et al JPGN 2009
(11) La calprotectine fécale chez le prématuré avec pathologie intestinale. Yang et al. Neonatology 08
(12) La calprotectine fécale : un marqueur de souffrance intestinale chez le prématuré ? Rougé C et al. Plos One 10
(13) La calprotectine fécale : un marqueur de souffrance intestinale chez le prématuré ?Thuijls G et al. Ann Surg 10
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