Optimiser les objectifs lors de la prise en charge des patients atteints

Optimiser les objectifs lors de la
prise en charge des patients atteints
de colite ulcéreuse :
Rôle de la calprotectine fécale pour orienter la thérapie d’entretien
A. Hillary
Steinhart, M.D., est
membre du service de
gastroentérologie du
Mount Sinai Hospital/
University Health
Network, et est professeur de médecine à
l’Université de Toronto
à Toronto (Ontario).
Résumé
Bien qu’une thérapie d’entretien pour la colite ulcéreuse permette généralement d’obtenir une rémission clinique, de nombreuses études ont
montré que les patients en rémission clinique pourraient présenter des
degrés variables d’inflammation de la muqueuse. Il semble que les patients
présentant le plus haut degré d’inflammation évolutive de la muqueuse,
malgré l’absence de symptômes cliniques, sont plus susceptibles de subir
une poussée symptomatique à court terme. Chez les patients atteints de
CU, le taux de calprotectine dans les selles est associé non seulement à la
présence ou l’absence d’inflammation de la muqueuse, mais également
au degré de gravité clinique de la CU. Ces observations soulèvent la possibilité d’utiliser le taux de calprotectine fécale pour surveiller de manière
non effractive les patients en rémission clinique, et modifier le traitement
de ceux montrant une augmentation du taux de calprotectine fécale, et ce,
avant la réapparition des symptômes.
Mots clés : colite ulcéreuse, calprotectine fécale, prédiction des poussées,
inflammation de la muqueuse, surveillance non effractive
L
a colite ulcéreuse (CU) est une
maladie inflammatoire chronique à périodes progressives
et rémittentes touchant le gros intestin. La maladie peut se manifester à
tout âge, mais l’incidence atteint son
point culminant chez les jeunes adultes. Elle entraîne habituellement des
symptômes de saignements rectaux,
de défécation impérieuse, de crampes
abdominales et de diarrhée. La mala-
die évolue selon un cycle de rechutes
et de rémissions. Cependant, pour une
minorité de patients, l’inflammation
se montre évolutive de manière chronique et le patient est symptomatique1,2. On ne connait pas les causes
de cette maladie, et il n’existe aucun
traitement médical curatif. La colectomie chirurgicale permet parfois
de contrôler la maladie sans avoir
recours à des médicaments, mais des
Journal of Current Clinical Care Supplément pédagogique • Décembre 2012 27 OLeptimiser
patient les
venant
objectifs
de recevoir
lors deunladiagnostic
prise en charge
de colite
des ulcéreuse
patients atteints de colite ulcéreuse
Points clés
Les patients
atteints de
poussée
symptomatique
après avoir été
en rémission
clinique
pendant
un temps
présentent
souvent une
plus grande
inflammation
de la muqueuse,
qui précède
parfois la
poussée de
plusieurs mois.
complications chirurgicales sont possibles. On estime qu’environ 25 % des
patients ont besoin de recourir à une
opération chirurgicale dans les 10 ans
suivant le diagnostic3.
Le traitement des poussées
symptomatiques de la maladie est
généralement couronné de succès.
Les médicaments les plus souvent
utilisés sont ceux contenant du
5-aminosalicylate (5-AAS), les glucocorticostéroïdes, les agents immunosuppresseurs et les préparations
contenant des anticorps anti-facteur
de nécrose des tumeurs (anti-TNF).
Après le traitement d’une poussée
symptomatique et l’obtention de la
rémission clinique, on prescrit habituellement une thérapie d’entretien.
Les glucocorticostéroïdes, bien que
très efficaces pour obtenir une rémission, ne le sont pas vraiment pour
maintenir la rémission et entraînent
une toxicité importante à long terme.
Cependant, les préparations à base de
5-AAS, les analogues de la thiopurine
(azathioprine ou 6-mercaptopurine)
et les agents anti-TNF jouent tous un
rôle dans le maintien de la rémission
clinique4-7, ce qui est clairement le
meilleur moyen de maintenir la qualité de vie du patient, et d’éviter une
hospitalisation et la nécessité d’avoir
recours à une opération chirurgicale.
Optimiser le traitement d’induction
pour les poussées aiguës
Bien qu’une thérapie d’entretien
permette généralement d’obtenir une
rémission clinique, avec la disparition
des symptômes et le rétablissement du
fonctionnement normal de l’intestin,
de nombreuses études ont montré
que les patients en rémission clinique
28 Journal of Current Clinical Care Supplément pédagogique • Décembre 2012
pourraient avoir des degrés variables
d’inflammation de la muqueuse. Il
semble que les patients présentant le
plus haut degré d’inflammation évolutive de la muqueuse, malgré l’absence
de symptômes cliniques, sont plus
susceptibles de subir une poussée
symptomatique à court terme que les
patients présentant une « cicatrisation de la muqueuse » avec disparition des modifications inflammatoires
évolutives confirmée par coloscopie ou
sigmoïdoscopie à sonde souple8. Une
telle observation suggère qu’un traitement des patients visant non seulement à améliorer les symptômes, mais
également à cicatriser la muqueuse
pourrait entraîner de meilleurs résultats à moyen et à long terme9.
Réduire le risque de poussées de la
maladie
Il est également connu que les patients
connaissant une poussée symptomatique après avoir été en rémission
clinique pendant un temps présentent
souvent une plus grande inflammation de la muqueuse, qui précède la
poussée parfois de plusieurs mois.
C’est l’occasion d’effectuer une intervention précoce avant l’apparition
des symptômes, et la possibilité
d’augmenter la dose de médicaments,
de changer de médicament ou de rajouter un médicament afin d’éviter une
poussée symptomatique de la maladie.
Évaluation de l’état d’inflammation
ou de cicatrisation de la muqueuse
Traditionnellement, il est nécessaire
d’observer directement la muqueuse
rectale ou colique par coloscopie
ou sigmoïdoscopie à sonde souple
Optimiser les objectifs lorsLedepatient
la prise
venant
en charge
de recevoir
des patients
un diagnostic
atteints de colite ulcéreuse
afin de déterminer si le traitement
d’une poussée aiguë de CU a permis d’éliminer l’inflammation de la
muqueuse ou d’entraîner une cicatrisation de la muqueuse. De façon similaire, la détection d’une récurrence
d’inflammation de la muqueuse chez
un patient asymptomatique sur le
plan clinique nécessite habituellement d’observer directement la
muqueuse. Malheureusement, la
coloscopie ou la sigmoïdoscopie à
sonde souple sont deux examens
effractifs et inconfortables, difficilement accessibles dans certaines
régions ou dans le cadre de nombreux régimes d’assurance-maladie.
Les patients atteints de CU qui sont
en rémission clinique ne souhaitent
généralement pas se soumettre à des
examens endoscopiques fréquents ou
répétés de leur muqueuse rectale ou
colique. C’est pourquoi les médecins
soignant les patients atteints de CU
ont eu tendance à relativement peu
utiliser l’évaluation endoscopique
lors du suivi des patients.
Par le passé, une telle approche
semblait raisonnable, mais à l’heure
actuelle, en raison de l’importance de
la cicatrisation de la muqueuse, on
s’intéresse davantage à évaluer plus
fréquemment l’état d’inflammation
et de cicatrisation de la muqueuse.
Un tel intérêt a conduit à examiner divers moyens d’évaluer ces
paramètres, de façon non effractive
et plus économique. Les examens
présentant un intérêt particulier
comprennent notamment des tests
de détection de marqueurs sériques
de l’inflammation, notamment de
la protéine C-réactive, ainsi que
l’examen des selles à la recherche de
marqueurs de la présence de globules blancs. La protéine C-réactive
est l’un des réactifs de la maladie en
phase évolutive dont la concentration augmente dans le sérum suite à
divers stimuli, comme une infection
ou une inflammation. Cependant,
c’est un marqueur relativement peu
sensible de l’inflammation : chez
environ 20 % des patients, la quantité de protéine C-réactive sérique
n’augmente pas malgré un état
inflammatoire général documenté,
probablement en raison de mécanismes génétiques précis. De plus, une
augmentation de la quantité de protéine C-réactive n’est pas spécifique
d’une inflammation intestinale : elle
peut être due à une inflammation
dans une autre partie du corps.
Calprotectine fécale
La calprotectine est une protéine
contenue dans le cytosol des neutrophiles. Elle résiste à la dégradation par les bactéries intestinales
et est stable jusqu’à 7 jours à température ambiante. En présence
d’inflammation intestinale, comme
lors d’une CU, les neutrophiles
passent du mucus à la lumière de
l’intestin et sont excrétés dans les
selles. Dans cette situation, une plus
grande quantité de calprotectine se
retrouve dans les selles et peut être
quantifiée grâce à une technologie
facilement disponible. Il a été montré
que la calprotectine fécale permet de
distinguer les patients atteints d’une
maladie inflammatoire intestinale
de ceux ayant des troubles gastrointestinaux fonctionnels, comme le
syndrome du côlon irritable10. Le
taux de calprotectine fécale augmente
Points clés
Étant donné
l’importance de
la cicatrisation
de la muqueuse,
il existe un
intérêt croissant
à évaluer plus
fréquemment
l’état
d’inflammation
et de
cicatrisation de
la muqueuse.
Journal of Current Clinical Care Supplément pédagogique • Décembre 2012 29
Optimiser les objectifs lors de la prise en charge des patients atteints de colite ulcéreuse
lors d’une poussée de la maladie11.
De plus, au sein d’une population
de patients atteints de CU, le taux
de calprotectine fécale est associé
non seulement au degré de gravité
clinique de la maladie, mais également à la présence ou à l’absence
d’inflammation de la muqueuse,
déterminée par coloscopie et sigmoïdoscopie à sonde souple12. La détection des globules blancs ou produits
dérivés dans les selles présente
un certain nombre de défauts ou
d’inconvénients : bien que l’examen
des selles soit une solution non effractive, les patients n’acceptent pas
toujours de se soumettre à cet examen pour des raisons esthétiques ou
pratiques liées à la collecte et au dépôt
d’échantillons auprès du laboratoire
d’analyses. Le taux de calprotectine
fécale semble également varier au
cours de la journée chez les patients
atteints de CU. Il est donc important
de toujours recueillir l’échantillon
fécal à la même heure, afin d’obtenir
les résultats les plus fiables, et on
recueille habituellement l’échantillon
lors des premières selles matinales.
Points clés
Cela a conduit
à examiner
divers moyens
d’évaluer ces
paramètres,
de façon non
effractive
et plus
économique.
Utilisation de la calprotectine
fécale dans le cadre de la thérapie
d’entretien de la CU
Des études ont été menées afin
d’identifier les patients atteints de CU
en rémission clinique qui sont les plus
susceptibles de souffrir de rechute ou
de poussée au cours d’une période
allant jusqu’à 1 an13. L’hypothèse est
qu’il est possible d’identifier de tels
facteurs de risque, puis de faire appel
à des interventions efficaces lorsque
la maladie en est à ses débuts, afin
30 Journal of Current Clinical Care Supplément pédagogique • Décembre 2012
d’empêcher l’apparition d’une poussée
clinique (Figure 1). Parmi les facteurs
de risque potentiels de poussée identifiés, on trouve le plus jeune âge, une
période plus courte entre les poussées de la maladie, des antécédents
de rechutes multiples, la présence en
histologie d’une inflammation de la
muqueuse avec plasmocytose basale,
des événements stressants de la vie,
et le manque de respect du traitement
médical13-15. Cependant, étant donné
que la majorité des poussées surviennent en l’absence d’événement déclencheur flagrant ou sans qu’un facteur
de risque puisse être identifié, de
meilleurs facteurs prédictifs du risque
de maladie clinique récurrente sont
nécessaires.
Comme nous l’avons discuté
ci-dessus, la présence de calprotectine dans les selles a tendance à être
associée au degré d’inflammation
de la muqueuse chez les patients
atteints de CU11. Cependant, le degré
d’inflammation de la muqueuse n’est
pas toujours associé aux symptômes
cliniques de la CU. Par exemple, il est
largement reconnu qu’une proportion
de patients en rémission clinique, en
vertu de l’absence de symptômes de
saignements rectaux, de diarrhée, de
crampes abdominales et de défécation impérieuse, présentent des signes
d’inflammation de la muqueuse lors
d’un examen endoscopique et microscopique de la muqueuse rectale et
colique. Ces patients, plus susceptibles
de souffrir d’une rechute clinique de
la maladie que ceux n’ayant aucun
signe d’inflammation évolutive de la
muqueuse, ont tendance à avoir un
taux élevé de calprotectine fécale,
même en l’absence de symptomes16,17.
Optimiser les objectifs lors de la prise en charge des patients atteints de colite ulcéreuse
Figure 1 :
Traitement de la colite ulcéreuse
Trousse de
dépistage
de la calprotectine
fécale
Fenêtres de résultats du test de dépistage de la calprotectine
C T3 T2 T1
C T3 T2 T1
C
T
C
• Le test s'est déroulé
correctement
• Pas de calprotectine
détectable
C T3 T2 T1
T
C
• Le test s'est déroulé
correctement
• Taux de calprotectine :
≤ 15 µg/g
C T3 T2 T1
T
• Le test s'est déroulé
correctement
• Taux de calprotectine :
15-60 µg/g
C
T
• Le test s'est déroulé
correctement
• Taux de calprotectine :
> 60 µg/g
Thérapie d'entretien pour un patient atteint de CU —
Utilisation des tests prédictifs avec la calprotectine fécale
> 60
Calprotectine fécale
(µg/g de selles)
60
15
< 15
Non détectable
x
0
x
x
3
6
x
x
9
12
15
x
18
x
21
Mois
Traitement
5-AAS 2 g po, tous les jours
5-AAS 4 g po, tous les jours
9
8
7
6
5 Score Mayo partiel
(Aucune évaluation
4
endoscopique)
3
2
1
0
24
x
Score Mayo partiel
Calprotectine fécale
Suppositoire
de 5-AAS
Colite
ulcéreuse
(CU)
CU stable
en rémission
Mesurer les
biomarqueurs
tous les
3 à 6 mois
Augmentation
des taux de
biomarqueurs
(suggérant
une rechute
imminente)
Vérifier le
respect du
traitement
ou optimiser
le traitement
actuel
Intensifier le
traitement de
la CU
Suivi rapproché
jusqu'à ce que
les taux de
biomarqueurs
diminuent
Journal of Current Clinical Care Supplément pédagogique • Décembre 2012 31
OLeptimiser
patient les
venant
objectifs
de recevoir
lors deunladiagnostic
prise en charge
de colite
des ulcéreuse
patients atteints de colite ulcéreuse
Points clés
Les patients atteints de poussée symptomatique après avoir
été en rémission clinique pendant un temps présentent
souvent une plus grande inflammation de la muqueuse, qui
précède parfois la poussée de plusieurs mois.
Étant donné l’importance de la cicatrisation de la muqueuse,
il existe un intérêt croissant à évaluer plus fréquemment
l’état d’inflammation et de cicatrisation de la muqueuse.
Points clés
L’hypothèse
est qu’il est
possible
d’identifier de
tels facteurs
de risque,
puis de faire
appel à des
interventions
efficaces
lorsque la
maladie en
est à ses
débuts, afin
d’empêcher
l’apparition
d’une poussée
clinique.
Cela a conduit à examiner divers moyens d’évaluer ces
paramètres, de façon non effractive et plus économique.
L’hypothèse est qu’il est possible d’identifier de tels
facteurs de risque, puis de faire appel à des interventions
efficaces lorsque la maladie en est à ses débuts, afin
d’empêcher l’apparition d’une poussée clinique.
Une étude a suivi des patients atteints
de CU en rémission clinique, après
évaluation du taux de calprotectine
fécale. Les résultats de l’étude ont
montré que les patients ayant rechuté
dans la première année après le
suivi avaient en moyenne un taux de
calprotectine fécale plus élevé que
celui des patients n’ayant pas fait de
rechute18. De manière plus spécifique
et pertinente pour les patients, il a
été montré que pour la CU, une concentration de calprotectine fécale
> 120 µg/g de selles chez les patients
en rémission clinique permettait de
prédire une poussée de la maladie
dans les 12 mois, avec une sensibilité
d’environ 80 %19. D’autres chercheurs,
en utilisant une période de suivi de
12 mois, ont trouvé qu’un taux élevé
de calprotectine fécale > 150 µg/g de
selles permettait de prédire une poussée clinique avec une sensibilité de
31 % et une spécificité de 91 %20.
La possibilité de prédire une
poussée de la maladie dans l’année
qui suit pourrait améliorer la prise
en charge du patient. Cependant,
cela signifie aussi entreprendre une
intervention, comme une augmentation ou un changement de posologie
32 Journal of Current Clinical Care Supplément pédagogique • Décembre 2012
médicamenteuse, sans savoir si la
poussée est imminente (au cours des
prochaines semaines) ou non (dans
un an). Un test pronostique comme
celui de la calprotectine fécale serait
encore plus utile s’il pouvait prédire
les poussées à plus court terme.
Afin de déterminer si la calprotectine fécale peut prédire le risque de
rechute à court terme, des chercheurs
ont évalué si le taux de cette protéine
permettait de prédire les poussées
dans les 3 mois. Une étude menée par
Gisbert et ses collaborateurs a trouvé
qu’une concentration de calprotectine
fécale > 150 µg/g de selles chez un
patient en rémission clinique depuis
au moins 6 mois était un facteur
hautement prédictif d’une poussée de
la maladie dans les 3 mois20.
On a également étudié la possibilité de surveiller le taux de calprotectine fécale à domicile. Un système
a été mis au point pour fournir des
résultats quantitatifs rapides, en
utilisant un téléphone cellulaire pour
prendre une photo de la ligne colorée
du test ELISA (essai immunoenzymatique). La photo est ensuite
transmise à un lecteur qui indique le
taux de calprotectine fécale dans les
Optimiser les objectifs lorsLedepatient
la prise
venant
en charge
de recevoir
des patients
un diagnostic
atteints de colite ulcéreuse
15 secondes. Ce type de technologie,
si elle s’avère suffisamment fiable par
rapport aux épreuves de laboratoire
et en milieu clinique, permettrait de
dépister régulièrement et relativement
facilement les patients en rémission
clinique afin de prédire avec plus de
précision les poussées de la maladie21.
Ces observations soulèvent la
possibilité d’utiliser le taux de calprotectine fécale pour surveiller de
manière non effractive les patients
en rémission clinique, ainsi que de
modifier le traitement de ceux montrant une augmentation du taux de
calprotectine fécale, et ce, avant la
réapparition des symptômes. Une
telle modification de traitement
pourrait consister en une augmentation de la dose d’une thérapie
d’entretien, comme une préparation
contenant des 5-AAS; l’ajout d’un
traitement topique par voie rectale;
l’optimisation de la posologie de la
thérapie d’entretien par azathioprine ou 6-mercaptopurine grâce à
la surveillance du taux de métabolites; l’optimisation de la posologie
d’un anti-TNF, potentiellement en se
servant du taux sérique de médicament pour orienter le traitement.
À l’heure actuelle, les données
existantes n’appuient pas un changement de classe thérapeutique pour la
+
thérapie d’entretien sur la seule base
des résultats de l’évaluation du taux
de calprotectine fécale. Par exemple,
l’ajout d’azathioprine ou d’anti-TNF
ne se justifie pas pour un patient recevant déjà un traitement par voie orale
avec une dose maximale de 5-AAS,
qui était stable sur le plan clinique et
en rémission avant de présenter une
augmentation du taux de calprotectine
fécale lors d’un examen de routine.
Il est évident que l’état clinique du
patient doit être plus étroitement surveillé et qu’une intervention aura lieu
si ce patient manifeste des symptômes
de poussée, mais une escalade du
traitement ne s’effectue pas sur la
seule base du taux de calprotectine
fécale. Cependant, étant donné les
résultats intéressants observés dans
les études pronostiques et les avancées en matière de simplicité des tests
de mesure du taux de calprotectine
fécale, il est fort possible qu’on finisse
par aller dans cette direction.
Aucun intérêt financier concurrent déclaré.
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Chez les patients atteints de CU, le taux de calprotectine fécale est associé non seulement à la présence ou
l’absence d’inflammation de la muqueuse, mais également au degré de gravité clinique de cette inflammation.
Ces observations soulèvent la possibilité d’utiliser le taux de calprotectine fécale pour surveiller de manière non effractive
les patients en rémission clinique, ainsi que de modifier le traitement de ceux montrant une augmentation du taux de
calprotectine fécale, et ce, avant la réapparition des symptômes.
Journal of Current Clinical Care Supplément pédagogique • Décembre 2012 33
OLeptimiser
patient les
venant
objectifs
de recevoir
lors deunladiagnostic
prise en charge
de colite
desulcéreuse
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