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ACADÉMIE NATIONALE DE PHARMACIE
SANTÉ PUBLIQUE - MÉDICAMENT - PRODUITS DE SANTÉ - BIOLOGIE - SANTÉ ET ENVIRONNEMENT
Fondée le 3 août 1803 sous le nom de Société de Pharmacie de Paris
Reconnue d’utilité publique le 5 octobre 1877
Séance académique
Mercredi 30 mars 2016 à 14 h 00
Compte rendu
1. ACTIVITÉS ADMINISTRATIVES DE L’ACADÉMIE
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Approbation du procès-verbal de la séance du 2 mars 2016
Informations du Président
 Yves Lévi, membre titulaire de la 3ème section, a été promu Chevalier de la Légion d’Honneur.
 Le 21 mars dernier, a eu lieu une rencontre avec le Bureau de l’Académie nationale de médecine.
 Réunion penta-académique du 15 juin 2016 sur l’antibiorésistance : n’oubliez pas de vous inscrire !
Lecture de la correspondance et informations du Secrétaire Général
 Remerciements reçus suite aux élections du 2 mars 2016 :
o Evelyne KOHLI, élue membre correspondant national de la 3ème section
o Philippe GERMANAUD, élu membre correspondant national de la 4ème section
o Catherine DESMARES, élue membre correspondant national de la 4ème section
o Francis MEGERLIN, élu membre titulaire de la 5ème section
 La séance délocalisée 2016 aura lieu, cette année, à Angers, les 27 et 28 mai 2016. L’ordre du jour et les
bulletins d’inscription ont été envoyés à tous les membres de l’Académie et sont disponibles sur le site.
 L’Académie nationale de médecine et l’Académie nationale des Technologies viennent de publier un
rapport commun sur la « Mise en œuvre en France des techniques de séquençage de nouvelle
génération ».
 L’Académie nationale de médecine vient de nous communiquer deux rapports, l’un sur la « Prévention
de la dépendance liée au vieillissement » et l’autre, sur « L’alcoolisation fœtale », adopté le 22 mars
2016.
 Le rapport de l’AnP « Adjuvants aluminiques : le point en 2016 » a été transmis à tous nos membres,
aux autorités de Santé et aux Académies de médecine, des Sciences et Vétérinaire de France.
2. TRAVAUX SCIENTIFIQUES & PROFESSIONNELS
2.1 LECTURE
« L’hépatite E : une infection virale de mieux en mieux connue »
Jacques IZOPET, Chef de Service, PU-HP, Rétrovirus et virus des hépatites, Toulouse
L’infection par le virus de l’hépatite E (VHE) est largement répandue à l’échelle mondiale. Dans les pays en
développement, en Afrique et en Asie, l’infection est liée aux génotypes 1 et 2 du VHE et se transmet de manière
interhumaine par l’ingestion d’eau contaminée. Dans ces pays, où surviennent régulièrement de grandes épidémies, le
nombre de cas annuels est estimé à plus de 20 millions et le nombre de décès à plus de 56 000, notamment chez la femme
enceinte. Les hépatites E des pays industrialisés, survenant de manière sporadique, ne sont pas des cas importés comme on
l’a longtemps pensé mais des cas liés aux génotypes 3 et 4 du VHE transmis à partir d’un large réservoir porcin. Au-delà de
la transmission par l’ingestion de viande insuffisamment cuite, de nouveaux modes de contamination à partir de
l’environnement ont été récemment identifiés. La contamination à partir de produits sanguins labiles pose également un
problème de sécurité sanitaire. La majorité des infections par le VHE sont asymptomatiques. Cependant, les personnes
immunodéprimées peuvent développer des hépatites E chroniques pouvant conduire à une cirrhose. Les personnes ayant
une maladie chronique du foie peuvent présenter une hépatite fulminante. Enfin, des manifestations extra-hépatiques
rénales et neurologiques ont été récemment caractérisées. Heureusement, des progrès considérables ont été réalisés ces
dernières années non seulement sur le plan fondamental mais également dans le diagnostic, le traitement et la conception
d’un vaccin.
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QUESTIONS-RÉPONSES-COMMENTAIRES
Claude MONNERET (C) : merci pour ce tour d’horizon et merci de finir sur une note d’optimisme, puisque des traitements
existent déjà et que la vaccination se développe.
Monique ADOLPHE (Q) : je découvre beaucoup de choses sur ce virus. Vous avez dit que c’est asymptomatique et que cela
devient « méchant » en phase chronique. Comment fait-on pour traiter les personnes infectées ?
(R) : de très nombreuses personnes ont été exposées mais n’ont pas développé la maladie ni au stade aigu, ni en phase
chronique. Mais, pour les personnes immunodéprimées (transplantées d’organes, maladies hématologiques, VIH…),
l’infection est inaperçue au stade aigu car il n’y a pas de bilans biologiques réguliers ; elle va évoluer et se développer au
niveau chronique, où sera fait le diagnostic ; il est essentiel car dans cette phase, il est alors possible de traiter et donc de
guérir. Les outils de tests virologiques sont à ce stade très importants ainsi que la connaissance de la pathologie.
Liliane GRANGEOT-KEROS (Q) : si j’ai bien compris, après l’arrêt du traitement à la ribavirine, il y a un rebond virologique.
À quoi cela correspond-il ? Est-ce fréquent et que fait-on pour ces patients ?
(R) : en fait, on observe une guérison chez environ 80 % des patients traités pendant trois mois par la ribavirine. Pour 20
% d’entre eux, il y a une rechute qui induit un nouveau traitement de six mois. La plupart éliminent alors le virus mais il
subsiste quelques échecs dus, semble-t-il, à une évolution du virus vers une capacité réplicative plus importante. Une sorte
de résistance à la ribavirine s’exprime chez ces personnes pour lesquelles il faudra, pour l’avenir, de nouvelles molécules.
Ce sujet est actuellement délicat car le développement de nouvelles molécules est long. L’interféron, qui pourrait être actif,
n’est pas utilisable car il suscite des rejets chez les transplantés.
Comme de nombreuses molécules efficaces ont été développées dans le domaine de l’hépatite C, les recherches actuelles
portent sur leur activité sur le virus de l’hépatite E. Une publication fait état d’un effet in vitro du sofosbuvir sur le VHE
mais il ne semble pas avoir d’activité antivirale in vivo.
Yves JUILLET (Q) : vous avez parlé du vaccin GSK et de celui disponible en Chine. Faudrait-il avoir une stratégie vaccinale
nouvelle ? La situation actuelle est-elle appropriée pour couvrir les besoins ?
(R) : le vaccin GSK n’est plus développé. Le débouché du vaccin pose un problème qui explique pourquoi GSK n’a pas
poursuivi le développement de son vaccin. Dans les pays en voie de développement, il aurait un intérêt, en particulier pour
les femmes jeunes car la mortalité est de 20 % chez les femmes enceintes que l’on ne peut pas traiter. En revanche, dans
les pays industrialisés, seules les personnes immunodéprimées feront une forme grave et, si le diagnostic est fait, il est
possible de traiter et guérir. Il n’y a donc pas de visibilité à court terme sur l’intérêt du vaccin. Quant aux États-Unis, ils
commencent à peine à s’intéresser à ce type d’hépatite, car ils n’en faisaient pas, jusqu’alors, le diagnostic.
Jean-Gérard GOBERT (Q) : la résistance à la ribavirine ne risque-t-elle pas de s’étendre ? Pourrait-elle poser des
problèmes ?
(R) : je ne le pense pas. Le mécanisme antiviral de la ribavirine est très complexe. Il agit, un peu comme l’interféron, par
un effet antiviral mais surtout immunomodulateur. Son mécanisme d’action n’est pas sélectif, elle ne bloque pas une
protéine virale. Du fait de la complexité de ce mécanisme, je ne pense pas qu’il y ait un risque de diffusion de résistance à
un niveau élevé.
Rachid BENHIDA (Q) : on connaît un peu le mécanisme de la ribavirine sur l’hépatite C, car elle potentialise l’action de
l’interféron, Mais s’agissant d’un inhibiteur de polymérase de l’hépatite C nous imaginons que l’action serait moindre
puisque les polymérases de l’hépatite E sont différentes.
(R) : in vitro, les études sont intéressantes, le sofosbuvir bloque la réplication du virus de l’hépatite E ; in vivo, les données
sont manquantes ; celles non encore publiées montrent qu’il n’a aucun effet sur la charge virale. En fait, dans le traitement
des affections dues à l’hépatite E et C, le traitement au sofosbuvir ne conduit pas à une diminution de la charge virale du
virus de l’hépatite E.
2.2 COMMUNICATIONS
« La calprotectine fécale : un outil performant pour le diagnostic et le suivi des maladies inflammatoires
chroniques de l’intestin »
Nathalie KAPEL, PUPH, EA 4065 « Ecosytème intestinal, probiotiques, antibiotiques », Faculté de Pharmacie
Paris Descartes, Laboratoire de Coprologie Fonctionnelle, GH Pitié-Salpêtrière, proposée par la 3ème section
La stratégie diagnostique et thérapeutique de prise en charge des patients atteints de Maladies inflammatoires chroniques de
l’intestin (MICI) a évolué ces dernières années pour intégrer au côté des outils classiques que sont la radiologie et
l’endoscopie, la calprotectine fécale comme biomarqueurs de l’inflammation de la muqueuse intestinale.
La calprotectine est une protéine sécrétée dans la lumière intestinale principalement par les polynucléaires neutrophiles. Les
études cliniques (et méta-analyses qui en découlent) ont montré les performances de ce dosage pour le diagnostic
différentiel entre MICI et Syndrome de l’Intestin Irritable (SII) avec une sensibilité et une spécificité supérieures à 0,90
chez l’adulte au seuil de 50 µg/g. De plus, la concentration fécale de la calprotectine étant corrélée au degré d’inflammation
muqueuse, son dosage permet non seulement une évaluation personnalisée de l’activité inflammatoire de la maladie et de la
réponse thérapeutique, mais aussi de différencier des symptômes organiques des manifestations fonctionnelles associées.
Enfin, ce dosage pourrait constituer un facteur prédictif du risque de rechute mais ici les seuils proposés ne sont pas encore
consensuels.
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QUESTIONS-RÉPONSES-COMMENTAIRES
Claude MONNERET (Q) : ce dosage est-il d’une pratique courante et quel est son coût ?
(R) : c’est une pratique qui n’est pas courante et cet acte n’est, actuellement, pas remboursé. Il a été inscrit par le
Ministère sur la liste complémentaire des actes destinés à avoir un positionnement dans la nomenclature, à terme. Il est
remboursé dans d’autres pays européens et, pour nous, c’est un élément limitant.
Claude BOHUON (Q) : vous n’avez pas présenté de comparaison entre la CRP utile et standardisée et la calprotectine, pour
laquelle il n’y a pas de standard et qui n’est dosée que dans quelques laboratoires. Quel est leur intérêt respectif, en
particulier dans la maladie de Crohn ?
(R) : la CRP est un bon marqueur sensible mais qui n’est absolument pas spécifique. En particulier, le clinicien peut être
confronté à la problématique d’identifier une poussée colopathique chez un patient qui a une maladie inflammatoire
intestinale ;la CRP ne répond pas à cette problématique, la spécificité est améliorée avec la calprotectine. En ce qui
concerne votre remarque sur le fait que le dosage n’est réalisé que dans quelques laboratoires, il va se développer en
raison de l’existence de kits commercialisés et d’une possibilité d’adaptation des automates. J’espère vous avoir
convaincu !
Claude BOHUON (C) : vous ne m’avez pas convaincu, mais il reste difficile de demander la calprotectine avec un
échantillon de selle, alors que le CRP est disponible et permet de suivre une maladie de Crohn assez facilement.
(R) La calprotectine est un marqueur récent et la CRP est plus ancien. J’espère que dans l’avenir vous pourrez trouver des
dosages facilement.
« Nouveaux amphiphiles bio-inspirés pour des applications biomédicales »
Isabelle BESTEL, Professeur de Chimie thérapeutique, Directrice des Etudes de l’UFR de Pharmacie, Collège
des Sciences de la Santé, Université de Bordeaux, proposée par la 1ère section
La riboflavine (RF) ou vitamine B2 est une vitamine hydrosoluble essentielle pour l'organisme. D'un point de vue
structural, elle possède une chaîne ribitol et un noyau isoalloxazine qui lui confère des propriétés oxydo-réductrices, de
fluorescence, d'absorbance UV, de photosensibilisation avec création de radicaux libres. Ces caractéristiques ont été
exploitées dans différentes applications allant des biosenseurs aux biocatalyseurs en passant par le domaine du « drug
delivery » et du ciblage actif. Au sein de mon groupe, nous avons synthétisé des dérivés amphiphiles de la RF. Nous
étudions, d'une part, leur capacité à s'insérer à la surface de nanosystèmes lipidiques et à cibler des cellules tumorales et
d'autre part, leur capacité à s'auto-organiser pour conduire à des édifices supramoléculaires pouvant notamment être
exploités en fonctionnalisation de surface ou en médecine régénérative. Ces différents aspects seront développés lors de la
présentation.
QUESTIONS-RÉPONSES-COMMENTAIRE
Jean-Gérard GOBERT(Q) : comment se présente cette impression 3D ? Quelle est sa nature et qu’en faites-vous ?
(R) : à chaque impulsion laser, il y a une impression nette, précise de l’encre. À l’heure actuelle, il s’agit de méthodes
expérimentales où des gels miment le collagène cornéen et où il est possible de voir la pénétration au niveau du collagène
donc la performance du jet.
« Physiquement », nous ne sommes pas prêts à l’utiliser chez l’homme. Il s’agit d’une machine dans laquelle sont
introduits les échantillons et les gels de collagène et dans laquelle sont testés les jets.
La technologie pourrait être appliquée à l’homme.
Claude MONNERET (C) : nous avons eu récemment une présentation des potentialités de l’impression 3D.
Monique SEILLER (Q) : qu’en est-il de la polarité de ces molécules amphiphiles ? Lors de la synthèse de l’amphiphile,
avez-vous fait varier la polarité de la molécule car vous auriez, pour une même molécule, des propriétés physico-chimiques
très différentes, ce qui aurait une incidence sur la vectorisation de vos liposomes ? Avez-vous mesuré la balance
hydrophile/lipophile (HLB) ?
(R) : notre analyse a été menée d’un point de vue chimique mais il n’a pas été fait de mesures précises. Nous allons
conduire ces travaux maintenant que la synthèse est faite.
Claude MONNERET (Q) : à la fin de votre exposé vous avez parlé de l’orientation de vos travaux. Comptez-vous mettre des
points de reconnaissance sur vos liposomes ?
(R) : l’idée est de mettre à la surface plus de riboflavine car c’est une molécule intéressante grâce à ses propriétés redox.
Après irradiation, elle produit des radicaux libres. Il est possible d’imaginer que des suppléments peuvent améliorer des
effets antitumoraux. Notre idée est donc de continuer avec cette molécule, et d’augmenter, éventuellement, la concentration
pour obtenir des systèmes de ciblage actif plus élaborés.
Jean-Claude CHAUMEIL (Q) : la riboflavine transformée se comporte-t-elle comme un ligand qui permet de pénétrer les
cellules ?
(R) : nous avons vérifié, c’est un ciblage actif. Ce n’est pas le seul point que nous avons voulu vérifier. Nous avons voulu
aller plus loin dans le concept en générant des systèmes de ciblage actif du liposome/riboflavine vers les cellules
tumorales. Il y a des récepteurs et des transporteurs à la riboflavine qui sont surexprimés dans le cas de cellules tumorales.
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« Développement de nouvelles molécules bioactives pour contourner les mécanismes de résistance en
cancérologie »
Rachid BENHIDA, Lauréat 2015 du Prix Delalande de l’Académie nationale de Pharmacie, Directeur de
Recherche CNRS, Section 16, Directeur adjoint de l’ICN, UMR 7272
Avec 12 millions de nouveaux cas diagnostiqués par an dans le monde, le cancer constitue un domaine de recherche
prioritaire. Malgré d’importants progrès réalisés ces dix dernières années, principalement par la mise en place des thérapies
ciblées, il reste de nombreux problèmes à résoudre et en particulier l’émergence rapide des phénomènes de résistance. En
effet, ces phénomènes de résistance aux agents thérapeutiques représentent un obstacle majeur qui limite l'efficacité des
thérapies actuelles non seulement dans le cas des cancers mais également des maladies métaboliques, neuronales, virales et
autres maladies infectieuses. Par exemple, dans le cas du cancer, les cellules cancéreuses acquièrent des mécanismes de
résistance qui leur permettent d’échapper au phénomène d’apoptose, contribuant ainsi à l'initiation et à la progression
tumorale. La mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques pour contourner ces mécanismes de résistance semble
donc primordiale. Des études récentes ont montré que l'induction de l’autophagie, un type de mort cellulaire différent de
l’apoptose, permet de contourner la résistance à certains médicaments, particulièrement ceux qui présentent typiquement
une réponse apoptotique. Cependant, la relation fonctionnelle entre l’apoptose et l’autophagie est extrêmement complexe et
les mécanismes qui régulent cette balance sont encore mal connus. Par conséquent, le développement d'outils chimiques
pour comprendre la régulation des deux mécanismes pourrait fournir des informations précieuses non seulement pour la
compréhension de cet équilibre très subtil mais également pour le développement de nouveaux candidats médicaments.
Dans ce cadre, nous avons développé très récemment une série unique et originale de molécules bioactives et avons
démontré leur capacité à contrôler sélectivement les deux mécanismes autophagie et apoptose (trois brevets 2015-2016,
Cancer Cell 2016) dans plusieurs lignées cancéreuses sensibles et résistantes aux inhibiteurs de kinases. Ces résultats
montrent clairement que cette série de composés possède une double propriété unique et originale (réguler la balance
autophagie-apoptose) ouvrant ainsi la voie vers de nouveaux outils chimiques et une nouvelle approche thérapeutique pour
contrecarrer les mécanismes de résistances. L’ensemble des résultats sera exposé lors de cette conférence.
QUESTIONS-RÉPONSES-COMMENTAIRES
Claude MONNERET (C) : je vois que vous avez les moyens de poursuivre l’évaluation de vos molécules !
(R) : oui, aujourd’hui les collaborations avec les industriels devraientnous permettre de sélectionner une ou plusieurs
molécules intéressantes en prenant en compte les aspects de métabolisme.
Claude BOHUON (Q) : si je comprends bien on peut lutter contre la « cancérisation » par deux processus : autophagie et
apoptose. Quel est le produit qui agit le mieux sur ces deux processus ?
(R) : je dirai que ce ne sont pas des mécanismes de cancérisation mais ces voies sont impliquées dans les mécanismes. En
fait, les mécanismes de résistance sont intimement liés au processus d’autophagie, qui elle-même, peut induire soit la mort
soit la survie, selon le contexte. On sait également que les médicaments qui induisent uniquement une mort des cellules
tumorales par apoptose sont très intéressants pour nous car on peut contrecarrer la résistance à ces drogues, en ciblant la
voie autophagique. Les meilleures molécules sont celles qui induisent à la fois l’autophagie et l’apoptose, dérivés du
glucose non protégé.
Ces mécanismes ne sont pas complétement élucidés dans la littérature et c’est pour cela que ces molécules peuvent
également servir d’outils pour comprendre la balance/dialogue entre les deux voies.
René CÉOLIN (Q) : certains produits favorisent l’autophagie ou l’apoptose. Pourquoi ne pas associer les deux médicaments
pour cibler les deux processus ou moduler en fonction de l’évolution de la maladie ?
(R) : en fait il s’agit du coût du développement de ces molécules en phase 1 et développer une association représente un
coût très important. L’approche pragmatique consiste à choisir d’abord une molécule avec une cible spécifique.
Alain ASTIER (C) : il s’agit d’une remarque : l’innovation ne vient pas forcement des « Big Pharma ». On voit que des
petites structures peuvent produire de l’innovation également.
La séance est levée à 16h10
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Claude MONNERET
Président
Agnès ARTIGES
Secrétaire Général
CR séance du 30 mars 2016 VF
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