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CoMMeNtÉes eN LiGNe
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. IV - no 4 - octobre-novembre-décembre 2013
122
Coordination : Philippe Beuzeboc et Stéphane Oudard (Paris)
Tumeurs solides après TGNS
du testicule
Si l’augmentation du risque de tumeur solide après
l’irradiation d’un séminome testiculaire était bien
établie, nous ne savions toujours pas si une chimio-
thérapie par cisplatine majorait le risque. Une étude
s’est intéressée plus spécifiquement à ce risque
chez les patients guéris d’une tumeur germinale
non séminomateuse (TGNS) et qui ont été traités
par une chimiothérapie à base de cisplatine (sans
radiothérapie) [1].
Le SIR (Standardized Incidence Ratio), calculé en divi-
sant le nombre de cancers observés par le nombre
attendu dans la population générale, a été mesuré
à partir de 12 691 patients provenant de 16 registres
du programme SEER (Surveillance, Epidemiology, and
End Results) entre 1980 et 2008 : 6 013 ont été traités
par chimiothérapie, 6 678 par chirurgie seule. L’âge
moyen au diagnostic était de 28 ans.
Deux cent dix tumeurs solides ont été enregistrées.
Aucune augmentation du risque n’a été observée
pour les patients traités par chirurgie (SIR = 0,93 ;
IC
95
: 0,76-1,14 ; 99 seconds cancers), alors qu’il a été
retrouvé une augmentation de 40 % dans le groupe
chimiothérapie (SIR = 1,43 ; IC95 : 1,18-1,73 ; 111 seconds
cancers), avec un risque multiplié par 3 à 7 pour les
cancers du rein (SIR = 3,37 ; IC95 : 1,79-5,77), de la
thyroïde (SIR = 4,4 ; IC95 : 2,19-7,88) et des tissus mous.
Des augmentations non significatives du risque de
tumeur vésicale, cérébrale et pancréatique ont été
relevées. Le délai médian de survenue après chimio-
thérapie a été de 12,5 ans.
Commentaire. M.H. Greene(2), le premier, avait suggéré
que le cisplatine pouvait avoir un rôle carcinogène, en mon-
trant que, expérimentalement, il était capable d’induire des
tumeurs chez l’animal. C’est la première étude à faire état,
chez l’homme, d’une augmentation du risque de deuxième
cancer. Ce risque semble perdurer après 20ans. L’importance
d’éventuels cofacteurs, notamment l’arrêt du tabac, doit aussi
être prise en compte…
P. Beuzeboc, Paris
1. Fung C, Fossa SD, Milano MT et al. Solid tumors after chemotherapy
or surgery for testicular nonseminoma: a population-based study. J Clin
Oncol 2013;31(30):3807-14.
2. Greene MH. Is cisplatin a human carcinogen? J Natl Cancer Inst
1992;84:306-12.
TESTICULES
Effets des mutations de BAP1 et PBRM1
surla survie des patients avec carcinomes
à cellules claires sporadiques
Dans le carcinome à cellules claires du rein (CCCR)
ont été établis des groupes pronostiques : pour
des stades localisés, traités par chirurgie, des fac-
teurs comme le stade TNM, la nécrose et le grade
de Fuhrman influencent le pronostic. Les tumeurs
métastatiques sont classées en haut risque, risque
intermédiaire et faible risque selon des critères cli-
nicobiologiques qui ne sont à l’heure actuelle que
mal définis. La mutation de BAP1 se retrouve dans
15 % des CCCR, et PBRM1 est le plus souvent muté de
façon exclusive. Cette analyse a comparé la SG des
patients selon leur statut BAP1 et PBRM1. Les cas de
145 patients atteints de CCCR ont été étudiés. Les sujets
étaient répartis en 2 groupes : PBRM1 muté exclusi-
vement, et BAP1 muté. Cette étude a été réalisée au
Southwestern Medical Center de l’université du Texas
(UTSW), entre 1998 et 2011. Une deuxième cohorte
indépendante (n = 327), déterminée à partir du Cancer
Genome Atlas (TCGA), a été utilisée pour la validation.
Dans les 2 cohortes, plus de 80 % des patients avaient
une maladie localisée ou locorégionale initialement.
Les 2 cohortes étaient globalement similaires (plus
de patients métastatiques dans la cohorte du TCGA).
La médiane de SG dans la cohorte de l’UTSW était
significativement plus courte pour les patients dont la
tumeur était porteuse d’une mutation de BAP1 : 4,6 ans
(IC
95
: 2,1-7,2) versus 10,6 ans (IC
95
: 9,8-11,5) [HR = 2,7 ;
IC
95
: 0,99- 7,6 ; p = 0,044]. La médiane de SG dans la
cohorte du TCGA était de 1,9 an (IC
95
: 0,6- 3,3) pour
les patients porteurs d’une mutation de BAP1, et de
5,4 ans (IC95 : 4,0-6,8) pour les patients porteurs d’une
mutation de PBRM1 (HR = 2,8 ; IC95 : 1,4- 5,9 ; p = 0,004).
Les patients ayant les 2 mutations représentaient une
minorité (3 dans la cohorte de l’UTSW et 4 dans la
cohorte du TCGA) et présentaient une SG inférieure
(médiane : 2,1 ans pour la cohorte de l’UTSW, et 0,2 an
pour la cohorte du TCGA).
Commentaire. Malgré un faible effectif, cette étude
permet d’établir une première classification moléculaire
du CCCR fondée sur des sous-types génétiques moléculaires
distincts. Il pourrait en résulter une réponse différente
aux thérapeutiques. Les mutations de BAP1 et de PBRM1
peuvent déclencher la tumorigenèse, entraînant des
tumeurs plus agressives. Ainsi, la découverte des mutations
REIN
TESTICULES-REIN (122-4)
PROSTATE (124-7)
CANCERS UROTHÉLIAUX
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de BAP1 et de PBRM1 dans le CCCR pourrait
ouvrir la voie à une prochaine génération de
thérapies ciblées.
M. Guilhen, Paris
•Kapur P, Pena-Llopis S, Christie A et al. Effects on survival
of BAP1 and PBRM1 mutations in sporadic clear-cell renal-
cell carcinoma: a retrospective analysis with independent
validation. Lancet Oncol 2013;14(2):159-67.
Trithérapie dans les tumeurs
deBellini métastatiques
Les carcinomes des tubes collecteurs du rein,
ou tumeurs de Bellini, représentent moins
de 1 % des cancers du rein. Très agressifs, le
plus souvent métastatiques d’emblée, ils ne
répondent pas aux traitements classiques
utilisés dans les autres cancers du rein.
Les équipes de l’hôpital européen Georges-
Pompidou, de l’institut Gustave-Roussy et
de Créteil (1) ont publié 5 cas de tumeurs
de Bellini métastatiques traitées par cette
“trithérapie” (2 patients ont eu du carbo-
platine à la place du cisplatine). Ils ont
reçu une médiane de 4 cycles suivis d’une
maintenance par bévacizumab, avec
une tolérance acceptable. Il est rapporté
3 réponses partielles, une réponse com-
plète et une stabilisation. La médiane de
survie sans progression a été de 15,1 mois
(IC95 : 5,6-20,4 mois), avec une médiane
de survie globale de 27,8 mois (IC95 : 12,4-
non atteinte).
Commentaire. Partageant des caractéristiques
morphologiques ou biologiques avec les tumeurs
urothéliales, les tumeurs de Bellini peuvent
être sensibles à des chimiothérapies à base de
platine. S.Oudard et al.(2) avaient rapporté les
résultats encourageants d’une étude de phase
II multicentrique française combinant gemcita-
bine et cisplatine. Le taux de réponse objective
était de 26 %, la survie sans progression de
7,1mois (IC95 : 3-11,3mois). L’augmentation
de l’expression du VEGF associée à un stade et
à un grade plus élevés et à une diminution de
la survie globale a servi de rationnel aux essais
avec le bévacizumab dans les tumeurs urothé-
liales métastatiques. Cette triple association,
gemcitabine-cisplatine et bévacizumab, fait
actuellement l’objet d’une étude de phaseIII
aux États-Unis. Cette étude, CALGB 90601, qui
évalue 6cycles de GCis+ bévacizumab versus
placebo, a prévu d’inclure 500patients pour
détecter une baisse du HR de 35 % (équivalant
à une augmentation de la SG, qui passe de
13,8mois à 18,6mois).
De ce fait, évaluer cette combinaison dans les
carcinomes des tubes collecteurs du rein était
un enjeu fort. Le GETUG (Groupe d’études des
tumeurs urogénitales) est en train d’activer une
étude prospective de phaseII.
P. Beuzeboc, Paris
1. Pécuchet N, Bigot F, Gachet J et al. Triple combination of
bevacizumab, gemcitabine and platinum salt in metastatic
collecting duct carcinoma. Ann Oncol 2013;24:2963-7.
2. Oudard S, Banu E, Vieillefond A et al. Prospective multi-
center phase II study of gemcitabine plus platinum salt for
metastatic collecting duct carcinoma: results of a GETUG
(Groupe d’Etudes des Tumeurs Uro-Génitales) study. J Urol
2007;177:1698-702.
Nécrose tubulaire aiguë :
unecomplication rare
desinhibiteurs de mTOR
Les principaux effets indésirables des inhibi-
teurs de mTOR sont les stomatites, les rashs,
les pneumopathies interstitielles, la fatigue,
les dyslipidémies et les hyperglycémies.
Jusqu’à présent, il n’avait pas été décrit de
toxicité rénale sévère avec ces agents. Les
équipes de néphrologie de l’hôpital de la
Pitié-Salpêtrière et l’équipe de cancérologie
de l’institut Gustave-Roussy viennent de
rapporter 4 cas de nécrose tubulaire aiguë
prouvée histologiquement.
Le tableau commence par une insuffisance
rénale d’installation très rapide (entre 7 et
21 jours). Il faut insister sur la réversibilité
possible de cette toxicité à condition de
stopper tôt le traitement. L’arrêt de l’inhibi-
teur de mTOR a permis une régression rapide
des troubles rénaux dans 2 cas. Mais, dans les
2 autres cas, une insuffisance rénale a per-
sisté, nécessitant la poursuite des dialyses
dans un cas…
Commentaire. Les facteurs prédisposants
éventuels ne sont pas connus. Néanmoins, les
patients ayant une insuffisance rénale préexis-
tante présentent un taux plus élevé d’insuffi-
sance rénale aiguë nécessitant le recours à la
dialyse. Vu le développement des indications
des inhibiteurs de mTOR, notamment dans les
cancers du sein, les cliniciens devront mainte-
nant surveiller de plus près la fonction rénale
des patients…
P. Beuzeboc, Paris
•Izzedine H, Escudier B, Rouvier P et al. Acute tubular necrosis
associated with mTOR inhibitor therapy: a real entity biopsy-
proven. Ann Oncol 2013;24(9):2421-5.
Pazopanib versus sunitinib
dans lecancer du rein
métastatique à cellules claires
Le pazopanib et le sunitinib ont fait la
preuve de leur efficacité en termes de
survie sans progression (SSP), respec-
tivement comparés à un bras placebo et
à un traitement par interféron alpha dans
le cancer du rein métastatique à cellules
claires. Le pazopanib était associé à moins
d’effets indésirables, comme la fatigue, le
syndrome mains-pieds, les mucites et la
myélosuppression ; cependant, il y avait une
augmentation de la cytolyse hépatique. De
façon à vérifier cette hypothèse d’efficacité
comparable et de moindre toxicité avec le
pazopanib, une étude de phase III rando-
misée (R = 1:1), prospective, multicentrique,
en ouvert, a été réalisée et a comparé le
pazopanib (400 mg × 2 j en continu) au
sunitinib (50 mg/j, 4 semaines sur 6). Le
critère principal était la SSP (HR ≥ 1,25),
avec un objectif de non- infériorité du
pazopanib par rapport au sunitinib. Les
patients étaient stratifiés en fonction du
statut de performance (PS) ECOG, des LDH
(1,5 versus > 1,5 x/N) et d’une néphrectomie
antérieure (oui versus non). D’août 2008 à
septembre 2011, 1 110 patients ont été
randomisés (557 dans le bras pazopanib et
553 dans le bras sunitinib) : la SSP médiane
était de 8,4 mois pour le pazopanib et de
9,5 mois pour le sunitinib (HR = 1,05 ; IC95 :
0,90-1,22). Le taux de réponse objective,
évalué par le comité indépendant de relec-
ture radiologique, était en faveur du bras
pazopanib (31 % versus 25 % ; p = 0,03).
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Après la survenue de 502 décès, les survies
globales étaient identiques entre les
2 bras : 28,4 mois pour le pazopanib versus
29,3 mois pour le sunitinib. Concernant la
toxicité des antiangiogéniques, la durée de
traitement, pour les 2 molécules, a été de
8 mois. La proportion de patients arrêtant
le traitement était plus élevée dans le bras
pazopanib (24 versus 20 %), notamment
du fait d’une élévation des transaminases
(6 versus 1 %). Les effets indésirables (tous
grades confondus) le plus fréquemment ren-
contrés avec le sunitinib étaient la fatigue
(63 versus 55 %), le syndrome mains-pieds
(50 versus 29 %), les mucites (27 versus 14 %),
l’hypothyroïdie (24 versus 12 %), la dys-
gueusie (36 versus 26 %), l’épistaxis
(18 versus 9 %) et les troubles hémato-
logiques. Par opposition, une élévation des
transaminases (60 versus 43 %), le change-
ment de la couleur des cheveux (30 versus
10 %), l’alopécie (14 versus 8 %) et la perte
de poids (15 versus 6 %) étaient plus souvent
rapportés avec le pazopanib. L’évaluation
de la qualité de vie (questionnaires FACIT-F,
FKSI-19, CTSQ et SQLQ) durant les 6 premiers
mois était, de façon positive, en faveur du
pazopanib. Cependant, les évaluations ont
été faites à J28, qui correspondait pour le
sunitinib à la pire date. Aucune informa-
tion n’est donnée à J42, après 2 semaines
de repos de sunitinib.
Commentaire. Le recrutement pour cette
étude a dû s’effectuer en 2fois : en effet, il y a
eu un amendement pour augmenter la taille
de l’échantillon de patients (initialement de
876patients) du fait de la non-obtention de
631évaluations indépendantes de progres-
sion radiologique. La SSP pour le sunitinib est
inférieure à ce qu’elle était dans l’étude pivot de
phaseIII comparativement à l’interféron alpha
(SSP de 11mois ; IC
95
: 10-12). Concernant la toxi-
cité et la qualité de vie, cet essai est très en faveur
de l’utilisation du pazopanib et va dans le sens
de l’étude PISCE de la préférence patient. Ilsera
intéressant de voir quel choix les oncologues
feront quant au type d’inhibiteur de tyrosine
kinase, à l’avenir.
S. Oudard, Paris
•Motzer RJ, Hutson TE, Cella D et al. Pazopanib versus sunitinib in
metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2013;369:722-31.
Traquer l’origine clonale
du cancer de la prostate létal
Il y a beaucoup de controverses
autour du surtraitement du cancer
de la prostate localisé, ce qui implique
la nécessité de trouver les caractéristiques
moléculaires associées à la progression et à
la létalité de la maladie, dont il ne faut pas
oublier qu’elle constitue la deuxième cause
de mortalité par cancer chez l’homme après
le cancer bronchique. Les tumeurs primaires
sont souvent multifocales et hétérogènes.
Néanmoins, malgré l’hétérogénéité, le fait
que les lésions dans différents sites anato-
miques partagent une majorité d’altérations
génétiques suggère une origine clonale des
cellules métastatiques létales…
À partir du séquençage de l’ensemble du
génome et des analyses moléculaires de dif-
férents prélèvements d’un patient décédé
de sa maladie (17 ans après le diagnostic fait
à l’âge de 48 ans), une équipe de l’hôpital
Johns-Hopkins a traqué l’évolution du “clone
létal” au cours du temps, depuis la tumeur
primitive jusqu’à l’évolution métastatique.
De façon surprenante, ces analyses ont révélé
que le “clone létal” provenait d’un site pri-
maire de petite taille, de relativement bas
grade, et non d’une lésion volumineuse de
plus haut grade ou d’une métastase gan-
glionnaire sur la pièce de prostatectomie
avec curage ganglionnaire. Il a été identifié
85 mutations codantes, 226 réarrange-
ments inter chromo somiques et 207 intra-
chromosomiques communs au niveau de
plusieurs sites métastatiques différents. Une
amplification (> 60 copies) du récepteur
aux androgènes était présente au niveau
de toutes les métastases. Le nombre élevé
d’anomalies partagées indiquait une origine
monoclonale. En revanche, l’altération d’ATRX
représentait un événement tardif dans ce
cas particulier.
Commentaire. Bien qu’il soit difficile de géné-
raliser à partir d’un cas, ces données mettent en
exergue combien, pour l’avenir, il pourra se révéler
important de développer des marqueurs pronos-
tiques et prédictifs, telles les altérations d’anti-
PROSTATE
oncogènes (PTEN ou p53) ou de SPOP, tous connus
pour être des cibles récurrentes de mutations,
et d’apprécier l’hétérogénéité tumorale entre la
tumeur primaire et les différentes métastases. Ce
cas illustre aussi l’intérêt de prélèvements longitu-
dinaux au cours de l’évolution du cancer. (L’article
est disponible gratuitement sur PubMed.)
P. Beuzeboc, Paris
•Haffner MC, Mosbruger T, Esopi DM et al. Tracking the
clonal origin of lethal prostate cancer. J Clin Invest 2013;
123(11):4918-22.
Taux d’androgènes, biomarqueurs
pronostiques dans les cancers
dela prostate métastatiques
résistants à la castration (CPRCm)
Dans cet article ont été analysées les
relations entre les taux d’androgènes
circulants à l’inclusion dans l’essai COU-
AA-301 et la survie globale. L’essai de phase III
COU-AA-301 a permis l’enregistrement de
l’acétate d’abiratérone (AA) avant l’admi-
nistration de docétaxel ; 797 patients ont été
traités par AA + prednisone, et 398, par pre-
dnisone (P) + placebo. Les taux circulants de
testostérone, d’andro stènedione et de sulfate
de déshydroépiandro stérone (DHEA) ont été
mesurés par des techniques de dosage ultra-
sensibles. Quel que soit le bras de traitement,
la médiane de survie augmente avec chaque
quartile de testostéronémie. Les taux circu-
lants d’androgènes dans l’étude sont très
significativement associés à la survie globale
(p < 0,0001) en analyse bi- et multivariée. Les
patients présentant des taux de testostérone
au-dessus de la médiane (17,8 mois pour AA,
15,8 mois pour P) ont une survie prolongée
par rapport à ceux avec un taux en dessous
de la médiane (13,6 mois pour AA, 9,3 mois
pour P). Il en est de même pour les taux
d’andro stènedione et de DHEA. Les auteurs
ont conclu que la testostéronémie pourrait
être utile comme facteur de stratification
dans les futurs essais de CPRCm.
Commentaire. Selon ces résultats, qu’il
convient de valider, les tumeurs évoluant dans
un contexte de faibles concentrations hormo-
nales d’androgènes apparaissent comme des
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entités biologiques distinctes plus agressives,
indépendamment du traitement reçu. En outre,
ils suggèrent qu’aucun androgène ne prédomine.
Les variations des androgènes circulants sont
mal comprises. Le potentiel différent des divers
agonistes et antagonistes de la LH-RH et des
polymorphismes de CYP17 et d’autres enzymes
de la régulation des androgènes pourrait jouer
un rôle. L’acétate d’abiratérone, qui agit en dimi-
nuant la biosynthèse des androgènes à la fois au
niveau des testicules, des glandes surrénales et
des cellules tumorales, conserve son efficacité
par rapport à la prednisone, quels que soient les
niveaux d’androgènes, mais le bénéfice est plus
marqué pour les plus faibles taux d’androgènes
circulants (alors que ce sont les patients ayant des
taux de testostéronémie au-dessus de la médiane
qui vont vivre le plus longtemps).
P. Beuzeboc, Paris
•Ryan CJ, Molina A, Li J et al. Serum androgens as prognostic
biomarkers in castration-resistant prostate cancer: results
from an analysis of a randomized phase III trial. J Clin Oncol
2013;31(22):2791-8.
Aflibercept versus placebo
combiné au docétaxel+
prednisone dans le traitement
desCPRCm (VENICE) : une étude
dephaseIII, en double aveugle,
randomisée
Le docétaxel associé à la prednisone
est le traitement standard de première
intention du cancer de la prostate méta-
statique résistant à la castration. Un grand
nombre d’études de phase III, qui évaluent
des combinaisons avec le docétaxel (forte
dose de calcitriol ; immunothérapie de
type G-VAX, inhibiteurs de l’endothéline-1
[atrasentan et zibotentan], antiangiogéniques
[lénalidomide et bévacizumab]), se sont
avérées négatives. L’aflibercept est un
nouvel antiangiogénique (VEGF-trap) qui
inhibe les isoformes des VEGF-A et B ainsi
que de PIGF1 et 2. Alors qu’aucune étude
de phase II n’a été réalisée, une phase III a
été élaborée sur la base des résultats des
phases I et II avec le docétaxel hors pro-
state. Cette étude de phase III randomisée
(R = 1:1), appelée VENICE, prospective, multi-
centrique et en double aveugle, compare le
docétaxel (75 mg/m2 toutes les 3 semaines)
à la prednisone (10 mg/j) + placebo versus
docétaxel + aflibercept (6 mg/ kg i.v. toutes
les 3 semaines). Le critère principal était la
survie globale (SG) en intention de traiter.
Les patients étaient stratifiés en fonction
de l’ECOG PS (0-1 versus 2). Après 2 ans et
demi d’inclusion (août 2007- février 2010),
1 224 hommes ont été randomisés (612 dans
chaque bras), et le suivi médian des patients
a été de 35 mois.
Aucune différence de SG n’a été notée :
22,1 mois pour l’aflibercept et 21,2 mois pour
le bras placebo (p = 0,38). Par ailleurs, aucune
différence n’a non plus été rapportée en termes
de survie sans progression (SSP), de PSA-SSP et
de délai jusqu’au premier événement osseux.
Concernant la toxicité (grade 3-4), celle-ci a
été plus importante dans le bras aflibercept :
troubles digestifs (30 % versus 8 %) comprenant
notamment les diarrhées (6 % versus 3 %), les
nausées et vomissements (3 % versus < 1 %)
et les perforations (3 % versus < 1 %). Un très
grand nombre de symptômes attribués à l’afli-
bercept ont été enregistrés : épistaxis, fatigue,
hypertension, protéinurie, dysphonie, neutro-
pénie et infections. Le taux de décès toxiques
était de 3,4 % pour l’aflibercept et de 1,5 % pour
le bras placebo. Malheureusement, du fait de
l’absence d’enregistrement des comorbidités à
l’inclusion dans cette population âgée, aucune
information n’est quantifiable quant aux causes
possibles de la majoration des toxicités dans
le bras aflibercept. Les critères d’inclusion des
patients de cette étude ont été calqués sur
l’étude faite avec le docétaxel en 2004.
Commentaire. Aucun rationnel de phaseII n’a
été réalisé dans le cancer de la prostate avec le
docétaxel et l’aflibercept. Mille deux cent vingt-
quatre patients ont été inclus pour des résul-
tats négatifs, avec 3,4 % de décès toxiques. La
connaissance des antiangiogéniques, notam-
ment de l’aflibercept, aurait dû nécessiter
une plus grande prudence dans le choix de la
population et le suivi des patients. L’absence
de facteurs prédictifs de réponse aux anti-
angiogéniques ne permet pas de définir une
sous-population pouvant en bénéficier. Les
protocoles de phaseIII en cours concernant
le docétaxel± le tasquinimob ou le custirsen
(OGX-011) ont peu de chance d’être positifs
dans ce contexte.
S. Oudard, Paris
•Tannock IF, Fizazi K, Ivanov S et al.; VENICE Investigators.
Aflibercept versus placebo in combination with docetaxel
and prednisone for treatment of men with metastatic cas-
tration-resistant prostate cancer (VENICE): a phase 3, double-
blind randomised trial. Lancet Oncol 2013;14(8):760-8.
Essai randomisé évaluant
une radiothérapie externe
hypofractionnée pour le cancer
dela prostate
L’objectif de cet essai était de déterminer si
une escalade de dose, utilisant un schéma
d’hypofractionnement, était susceptible de
réduire le taux de rechute chez des patients
irradiés pour cancer prostatique. De 2002 à
2006, 303 patients atteints de cancer pros-
tatique (de bas à haut risque) ont été rando-
misés dans un bras “classique” de 76 Gy en
38 fractions de 2 Gy et un bras hypofractionné
délivrant 70,2 Gy en 26 fractions de 2,7 Gy (ce
schéma étant calculé comme étant équivalent
à 84,4 Gy en fractionnement-étalement clas-
sique). Avec un recul médian de 68,4 mois, les
taux de rechute à 5 ans sont similaires dans les
2 bras de l’essai : 21,4 % dans le bras classique
et 23,3 % dans le bras hypofractionné (NS).
En termes de toxicité, aucune différence n’est
trouvée entre les 2 bras dans l’étude globale.
En revanche, pour les patients avec un score
urinaire initial (International Prostate Score
Symptom [IPSS]) > 12, une différence très
significative (p < 0,001) en termes de toxicité
urinaire est retrouvée, en défaveur du bras
hypofractionné. Les auteurs concluent que
le seul avantage du bras hypofractionné dans
cet essai est de réduire la durée totale du trai-
tement et le nombre de séances.
Commentaire. Cet article était attendu avec
impatience depuis un abstract d’Alan Pollack,
rapporté en 2009 ; cet abstract avait lancé un
pavé dans la mare du “biologiquement correct”,
en calculant, à partir des données de cet essai,
un rapport alpha/bêta de 6,5Gy, très significa-
tivement supérieur au chiffre de 1,5Gy imposé
au fil des ans par nombre de radiobiologistes.
Ce rapport très bas est à la source de tous les
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Correspondances en Onco-Urologie - Vol. IV - no 4 - octobre-novembre-décembre 2013
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protocoles d’hypofractionnement actuels pour
le cancer prostatique. Pour des raisons obscures
(pressions des reviewers ?), A.Pollack ne reprend
curieusement pas ici son calcul précis du rapport
alpha/bêta, mais, pour qui sait lire entre les lignes,
le résultat est le même. Le schéma hypofractionné
utilisé ici avait été calculé avec le rapport alpha/
bêta “classique” de 1,5Gy ; comme noté plus haut,
ce schéma était censé délivrer une dose équiva-
lant à 84,4Gy par fractions de 2Gy ; les auteurs
attendaient donc logiquement de cette escalade
de dose significative (8,4Gy !) une amélioration
plus ou moins marquée de la survie sans récidive.
Le résultat est sans appel : aucune différence en
termes de rechutes (cliniques ou biologiques). Le
chiffre des rechutes est même un peu plus élevé
dans le bras hypofractionné (mais sans différence
significative). Cela signifie donc que le calcul initial
était probablement faux, et que le sacro-saint
rapport alpha/bêta de 1,5Gy pour le cancer de
la prostate est très probablement, en réalité, plus
élevé. Cet article doit faire réfléchir tous ceux qui se
lancent, peut-être un peu vite, dans l’hypofraction-
nement pour le cancer prostatique, d’autant que
les mauvaises nouvelles ne s’arrêtent pas là : pour
les patients de cet essai présentant des troubles
urinaires significatifs initiaux (IPSS>12), l’hypo-
fractionnement est responsable d’une incidence
cumulative de grades2 urinaires très significative-
ment supérieure (p<0,001) à celle observée après
irradiation classique. Cette observation, qui rejoint
certaines données sur la toxicité aiguë de l’essai de
E.E.Yeoh etal. (article de2006), pourrait remettre
en question l’inclusion dans les essais d’hypofrac-
tionnement même modéré (les doses par séance
utilisées ici n’étaient “que” de 2,7Gy) des patients
présentant des troubles urinaires initiaux.
J.M. Cosset, Paris
•Pollack A, Walker G, Horwitz EM et al. Randomized trial of
hypofractionated external-beam radiotherapy for prostate
cancer. J Clin Oncol 2013;31(31):3860-8.
Radium-223 alpha-émetteur
etsurvie dans le cancer
delaprostate métastatique
Plus de 90 % des patients présentant
un cancer de la prostate résistant à la
castration ont des métastases osseuses,
qui constituent une cause majeure de morbi-
mortalité.
Le radium 223 dichlorure (radium-223) est une
cible alpha-émetteur qui se lie sélectivement
aux zones de remodelage osseux dans les
métastases osseuses, en particulier au stroma
osseux nouvellement formé, et émet des par-
ticules alpha à haute énergie. Le rayonnement
de ces particules induit principalement des
cassures double brin de l’ADN responsables
d’un effet cytotoxique puissant et très localisé
à la lésion cible. Le court chemin de ces parti-
cules alpha permet également que les effets
toxiques sur le tissu sain adjacent, et en parti-
culier sur la moelle osseuse, restent minimes.
ALSYMPCA est une étude de phase III, ran-
domisée, en double aveugle, internationale,
comparant l’efficacité et la tolérance du
radium-223 au placebo chez des patients
atteints d’un cancer de la prostate résistant
à la castration, avec métastases osseuses, pré-
traités ou non éligibles au docétaxel. Neuf cent
vingt et un patients ont été inclus en intention
de traiter suivant un ratio 2:1. Les patients dans
le groupe radium-223 ont reçu 6 injections,
toutes les 4 semaines, de radium-223 à la dose
de 50 kBq/ kg i.v.
L’objectif primaire de l’étude a été atteint : à
l’analyse finale, la médiane de survie globale
(SG) était de 14,9 mois dans le groupe
radium-223 et de 11,3 mois dans le groupe
placebo, soit une réduction de 30 % du
risque de décès (HR = 0,70 ; IC95 : 0,58-0,83 ;
p < 0,001). Le bénéfice du radium-223 sur la
SG était retrouvé dans tous les sous-groupes.
Dans l’analyse actualisée, le bénéfice du
radium-223 se confirme, avec une médiane
de SG de 14,9 mois versus 11,3 mois dans le
groupe placebo.
L’analyse des objectifs secondaires d’effica-
cité est en faveur du radium-223 par rapport
au placebo ; il permet de prolonger signifi-
cativement le temps jusqu’au premier évé-
nement osseux symptomatique (médiane
de 15,6 mois versus 9,8 mois ; HR = 0,66 ;
p < 0,001), le temps d’augmentation des
phosphatases alcalines totales (HR = 0,17 ;
IC
95
: 0,13-0,22 ; p < 0,001), ainsi que le temps
jusqu’à l’augmentation du PSA (HR = 0,64 ;
IC95 : 0,54-0,77 ; p < 0,001). Le nombre de
patients qui ont présenté des effets indési-
rables dans le groupe radium-223 était plus
faible que dans le groupe placebo pour tous
les événements indésirables (93 % versus
96 %), les effets indésirables de grade 3 ou 4
(56 % versus 62 %), sans différence clinique-
ment significative.
Commentaire. Il s’agit d’une étude de phaseIII
franchement positive qui offre une autre molé-
cule dans le traitement de deuxième ligne du
CPRCm. Celle-ci se démarque par son très bon
profil de tolérance, mais reste limitée par la res-
triction des métastases viscérales. Actuellement
on dispose de plusieurs autres molécules (caba-
zitaxel, abiratérone acétate et enzalutamide)
et d’autres sont en cours d’essai ; des études de
stratégie s’imposent pour le choix et la hiérar-
chisation des traitements.
S. Oudard, Paris
•Parker C, Nilsson S, Heinrich D et al. Alpha emitter
radium-223 and survival in metastatic prostate cancer.
N Engl J Med 2013;369(3):213-23.
Étude de phase III évaluant
lezibotentan en combinaison
avecle docétaxel dans les CPRCm
Le docétaxel associé à la prednisone
est le traitement standard de première
intention du cancer de la prostate méta-
statique résistant à la castration (CPRCm). Le
site de prédilection métastatique est l’os.
L’activation du récepteur de l’endothéline A
induit la prolifération de cellules tumorales
prostatiques et un pouvoir métastatique.
Le zibotentan est un puissant inhibiteur de
l’endothéline A (ZD4054) qui a démontré,
dans 2 phases II randomisées, qu’il s’accom-
pagnait d’une augmentation de la survie
chez des patients ayant peu de symptômes
avec des métastases osseuses (1, 2). Dès
lors une étude de phase III randomisée
(R = 1:1), prospective, multicentrique,
en double aveugle, a été réalisée dans le
cadre du programme ENTHUSE, en phase
métastatique chez des patients résistant à
la castration. Cette étude comparait le docé-
taxel + zibotentan au placebo. Les patients
recevaient soit docétaxel (75 mg/ m2 toutes
les 3 semaines) + prednisone (10 mg/j) +
placebo, soit docétaxel + zibotentan
(10 mg p.o.). Le critère principal était la
survie globale (SG) en intention de traiter.
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