thématique D Transplantation combinée

DOSSIER
tmiqu
Le Courrier de la Transplantation - Volume IX - n
o 4 - octobre-novembre-décembre 2009
164
Transplantation
combinée
Coordinateur :
Y. Calmus
RÉSUMÉ SUMMARY
Transplantation combinée rein-foie
Combined liver and kidney transplantation
●●A.●Durrbach*
* Service de néphrologie, hôpital Bicêtre,
Le Kremlin-Bicêtre.
L
a transplantation combinée
rein-foie peut être réalisée dans
trois circonstances bien diffé-
rentes. Dans la majorité des cas, elle
est proposée à des malades ayant une
hypertension portale avec ou sans insuf-
 sance hépatocellulaire, associée à une
insuf sance rénale chronique (IRC). Elle
peut également être envisagée chez les
sujets ayant une maladie métabolique
impliquant une protéine synthétisée par
le foie, mais sans qu’il existe d’hyper-
tension portale et/ou d’insuffisance
hépatocellulaire (foie sain) associées à
une insuf sance rénale. En n, elle peut
être proposée aux malades présentant
une polykystose hépatorénale.
QUAND PRIVILÉGIER
UNE TRANSPLANTATION COMBINÉE
REIN-FOIE ?
L’IRC a longtemps été considérée
comme une contre-indication à la
transplantation hépatique. En effet, en
dehors du syndrome hépato-rénal, qui
a un pronostic relativement bon après
transplantation hépatique isolée, la
fonction rénale en prétransplantation
hépatique est un facteur pronostique
important de la survie des patients. Chez
les malades ayant une IRC, on observe
fréquemment une aggravation de l’IRC
au décours de la greffe hépatique. Cette
aggravation, liée aux variations hémo-
dynamiques peropératoires ou à des
épisodes infectieux postopératoires,
n’est généralement pas réversible et est
associée à une surmortalité. Plusieurs
études ont mis en évidence l’impact
négatif de l’IRC associée à une cirrhose
lorsqu’une transplantation hépatique est
réalisée (1, 2). La mortalité postopéra-
toire est d’autant plus importante que
l’insuf sance rénale avant la greffe est
sévère (3). Pour les patients présentant
une insuf sance rénale de stade IV ou V,
la mortalité postopératoire est de l’ordre
La transplantation combinée rein-foie peut être posée en cas de
maladie hépatique évoluée associée à une maladie rénale terminale,
en cas d’insuf sance rénale liée à une maladie métabolique (hyper-
oxalémie primitive, neuropathie amyloïde) impliquant une protéine
synthétisée par le foie, ou aux malades présentant une polykystose
hépatorénale. Deux éléments plaident en faveur d’une transplanta-
tion combinée plutôt que d’une greffe séquentielle : la mortalité des
transplantés hépatiques avec insuf sance rénale sévère est élevée
au décours de la greffe hépatique et l’incidence des rejets rénaux
et hépatiques est réduite en cas de greffe combinée. La survie des
patients est de l’ordre de 80 % à 1 et 2 ans. Cependant, deux maladies
récidivent fréquemment : l’hépatite C et la maladie lithiasique en cas
d’hyperoxalurie primitive.
Mots-clés : Neuropathie amyloïde – Hyperoxalémie primitive –
Polykystose rénale – Néphropathie à IgA – Transplantation rénale –
Transplantation hépatique.
Combined●liver●and●kidney●transplantation●is●indicated●in●
patients●with●terminal●renal●failure●and●signi●cant●liver●
disease,●in●case●of●renal●disease●related●to●metabolic●
disease●such●as●familial●amyloid●neuropathy●or●hyper-
oxaluria,●and●in●case●of●hepatorenal●polycystic●disease.●
Combined●transplantation●should●be●preferred●to●sequen-
tial●liver●and●renal●transplantation,●since●renal●failure●is●
a●potent●predictive●factor●of●mortality●after●liver●trans-
plantation●alone,●and●because●liver●and●kidney●rejection●
is●signi●cantly●reduced●after●combined●transplantation.●
The●patient●survival●is●around●80%●at●one●and●two●years.●
However,●recurrence●is●frequent●in●patients●with●hepa-
titis●C●or●hyperoxaluria.●
Keywords: Familial●amyloid●neuropathy●–●Hyperoxaluria●–●
Hepatorenal●polycystic●disease●–●IgA●glomerulonephritis●–●
Kidney●transplantation●–●Liver●transplantation.

Figure. Les associations fréquentes.
Néphropathie
• GNMP
• GEM
• Berger
• DNID
• Lésions vasculaires
• Première
transplantation
rénale
• NIC
Hépatopathie
• HCV
• HBV
• Alcool
• Première
transplantation
hépatique
• Cholangite, CBP
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de 40 %. Le risque de décès est multiplié
par un facteur 4 en moyenne. À l’inverse,
la mortalité postopératoire au décours
d’une greffe combinée rein-foie varie
entre 7 et 20 % selon les équipes. Il appa-
raît donc que, en cas d’insufsance rénale
organique ou lorsque la clairance de la
créatinine est inférieure à 30 ou 50 ml/
mn/1,73 m
2
, seule une transplantation
combinée rein-foie peut être indiquée.
Dans cette population, la difculté réside
dans la différenciation entre l’existence
d’une IRC et un syndrome hépato-rénal,
puisque le prol évolutif et la survie des
malades diffèrent selon ces deux situa-
tions cliniques. Dans le premier cas,
une transplantation combinée rein-foie
est à privilégier et, dans le second cas,
une transplantation hépatique s’avère
suffisante. Le critère retenu pour un
syndrome hépato-rénal est l’existence
d’une insufsance rénale sans dilata-
tion des cavités urinaires associée à un
hyperaldostéronisme secondaire (Na
urinaire/K urinaire < 1) sans protéinurie
ni anomalie du sédiment urinaire (1).
Lorsque le malade reçoit des diuré-
tiques, une fenêtre thérapeutique (arrêt
des diurétiques) est souvent nécessaire
pour permettre la mise en évidence
de l’hyperaldostéronisme secondaire.
Lorsque le tableau n’est pas totalement
évocateur d’un syndrome hépato-rénal,
il est souhaitable de réaliser une biopsie
rénale, pratiquée le plus souvent par voie
transjugulaire.
A contrario, une indication de trans-
plantation combinée rein-foie peut être
discutée chez les patients avec une insuf-
sance rénale terminale en attente de
transplantation rénale. Chez ces malades,
la méconnaissance de la pathologie
hépatique, en particulier de l’hyperten-
sion portale, est associée à une reprise
de la fonction rénale et à la survenue
d’une encéphalopathie hépatique post-
transplantation.
ATTEINTES HÉPATIQUES ET RÉNALES
FRÉQUEMMENT ASSOCIÉES
Plusieurs pathologies hépatiques et
rénales associent une insuffisance
hépatocellulaire et une IRC. Ces patho-
logies peuvent évoluer conjointement
(hépatite C et cryoglobulinémie) ou
se succéder dans le temps, la première
maladie (atteinte hépatique ou rénale)
étant un facteur de risque important de
voir se développer la deuxième. Cette
association devient la situation la plus
fréquente (figure).
Elle peut s’observer chez les malades
IRC traités par hémodialyse périodique
qui ont contracté une maladie hépatique,
en particulier une hépatite virale B ou C,
la contamination virale étant survenue au
cours de leurs séances d’hémodialyse ou
au cours de transfusions. L’évolution de
ces hépatites peut aller vers une hépatite
virale chronique active ou une cirrhose.
De même, certains malades transplantés
depuis de nombreuses années peuvent
développer des hypertrophies nodulaires
régénératives, souvent favorisées par
certains médicaments immunosuppres-
seurs et parfois associées à une hyper-
tension portale. Dans chacune de ces
associations, l’étiologie de la maladie
initiale rénale n’a pas de lien avec la
pathologie hépatique. De la même
manière, dans un nombre croissant de
cas, les malades ayant une transplanta-
tion hépatique depuis de nombreuses
années et candidats à une retransplan-
tation hépatique développent une IRC
liée à la néphrotoxicité des inhibiteurs
de la calcineurine, à leur propre vieillis-
sement, à l’existence d’un diabète, ou
de lésions de néphro-angiosclérose ou
de micro-angiopathie (4-6). Une IRC
sévère (stade IV ou V) survient chez
25 % des malades transplantés hépa-
tiques à 10 ans (4).
À l’inverse, certaines maladies hépa-
tiques peuvent être associées à des
néphropathies avec une IRC. C’est le cas
des cirrhoses alcooliques, qui peuvent
être associées à des glomérulonéphrites
mésangiocapillaires à dépôts d’IgA. Le
virus de l’hépatite B peut être, pour sa
part, responsable d’une glomérulo-
néphrite extramembraneuse (GEM) ou
d’une périartérite noueuse avec atteinte
rénale vasculaire ainsi que d’autres
glomérulopathies, comme, plus rare-
ment, la glomérulonéphrite membrano-
proliférative (GNMP), associée ou non
à une cryoglobulinémie.
La deuxième indication de bitrans-
plantation est celle des décits enzy-
matiques hépatiques avec atteinte
rénale. Dans ces situations, il n’y
a pas d’insuffisance hépatocellu-
laire ni d’hypertension portale. En
revanche, l’atteinte rénale et/ou
d’autres organes est liée à l’anomalie
d’une protéine synthétisée par le foie.
Réaliser une transplantation rénale isolée
conduit à une récidive de la maladie sur
le greffon (hyperoxalémie primitive)
ou à la poursuite de l’évolution de la
maladie sur d’autres organes (neuropa-
thie amyloïde). Il est, dans certains cas,
nécessaire d’associer une transplanta-
tion hépatique pour corriger l’anomalie
protéique initiale et ainsi éviter la réci-
dive de la maladie initiale. C’est le cas
de l’hyperoxalurie primitive de type I,
pour laquelle il existe un décit fonc-
tionnel touchant une enzyme peroxy-
somale spécifique du foie (l’alanine
glyoxylate aminotransférase I) respon-
sable de lithiases urinaires récidivantes,
de néphrocalcinose et d’insuffisance
rénale terminale (7). Cette erreur innée
du métabolisme est transmise sur le
mode autosomique récessif et conduit
à une synthèse excessive d’oxalate et de
glycolate. Certaines formes d’évolution
lente chez l’adulte ou sensibles à la vita-
mine B6 peuvent bénécier de la trans-
plantation rénale simple. Cependant,
dans la majorité des cas, la transplanta-
tion rénale seule n’est pas sufsante et
expose à la récidive précoce, au niveau

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du greffon, de la maladie initiale,
puisque le foie synthétise toujours de
l’acide oxalique, qui favorise la forma-
tion de cristaux dans le rein transplanté.
De même, dans la neuropathie amyloïde
(ou amylose portugaise familiale), la
mutation génétique au niveau de la
transthyrétine (préalbumine) est respon-
sable d’un dépôt de substance amyloïde
au niveau de tous les organes, et plus
particulièrement du rein et du cerveau,
ce qui peut nécessiter une bitransplan-
tation malgré l’absence d’insufsance
hépatocellulaire.
Enfin, certaines maladies à tropisme
hépatique et rénal, comme la polykys-
tose peuvent dans certains cas, être
une indication pour une transplanta-
tion combinée rein-foie (8, 9). Il s’agit
d’une maladie à transmission autoso-
male dominante pouvant engendrer
des insufsances multiviscérales, plus
particulièrement hépatiques et rénales,
par l’intermédiaire de kystes. L’indi-
cation de double transplantation hépa-
tique et rénale est cependant très rare, la
polykystose hépato-rénale n’entraînant
qu’exceptionnellement une insufsance
hépatocellulaire. Elle peut se discuter
lorsqu’il existe une hypertension portale
sévère ou lorsque le volume hépatique
comprime l’estomac, aboutissant à une
dénutrition importante.
L’expérience des doubles transplan-
tations reste limitée et les études ne
concernent que de petits nombres de
malades. Les résultats sont néanmoins
satisfaisants. L’équipe américaine
de T.A. Gonwa rapporte une survie
globale à 5 ans de 48,1 % (10). Dans
notre équipe, les transplantations combi-
nées ont commencé en 1988. La survie
globale des malades à 1 an est de 85 %
et de 82 % à 2 ans. La mortalité survient
surtout au cours du premier mois et est
liée à des complications principalement
infectieuses (11). Parmi ces dernières,
celles liées au staphylocoque doré et aux
levures sont signicativement associées à
une mortalité plus importante. Elles sont
favorisées par la dénutrition des malades
(IMC < 18 kg/ m
2
), par la gravité de la
maladie hépatique et par l’existence
d’une transplantation antérieure. L’iden-
tication plus précoce des malades et
la gestion optimisée en réanimation ont
permis d’améliorer grandement les résul-
tats. Cela revient également à dire que
l’indication d’une double greffe rein-foie
doit être posée lorsque l’atteinte n’est pas
trop évoluée. Ainsi, la prise en compte
des facteurs de risque de mortalité et
surtout une gestion très systématique
des infections et des colonisations aux
principaux agents pathogènes associés à
une forte mortalité ont permis de ramener
la mortalité à un taux de 5 à 8 % dans les
équipes entraînées, alors qu’elle était de
15 à 20 % antérieurement.
FAUT-IL PRÉFÉRER
UNE TRANSPLANTATION
SÉQUENTIELLE HÉPATIQUE PUIS
RÉNALE OU UNE TRANSPLANTATION
COMBINÉE REIN-FOIE
À PARTIR D’UN MÊME DONNEUR ?
En raison d’une mortalité élevée lors des
premières transplantations hépatiques,
plusieurs équipes avaient proposé de
réaliser en premier la transplantation
hépatique puis de pratiquer la transplan-
tation rénale. Trois éléments plaident très
fortement en faveur d’une transplantation
combinée à partir d’un même donneur :
● la mortalité des malades transplantés
hépatiques ayant une insufsance rénale
sévère est très élevée au décours de la
greffe hépatique, pouvant atteindre plus
de 50 % ;
● la transplantation réalisée dans un
deuxième temps nécessite une majora-
tion importante de l’immunosuppression
lors de la greffe rénale, ce qui favorise la
survenue de complications infectieuses
et tumorales ;
● l’incidence des rejets rénaux et hépa-
tiques aigus est réduite (8, 11-14).
Concernant le foie, la fréquence des
rejets est de 30 % alors qu’elle est de
plus de 50 % durant la même période
chez les patients ayant eu une simple
transplantation hépatique. La fréquence
des rejets rénaux est encore plus faible,
puisqu’elle est inférieure à 5 % dans
la plupart des études, à l’exception de
l’expérience de S. Katznelson (15). Ce
constat est d’autant plus intéressant que
certains malades avaient eu une greffe
combinée alors même qu’ils avaient un
cross match positif (test d’incompati-
bilité immédiate) et que le traitement
immunosuppresseur était réduit compa-
rativement au traitement utilisé en trans-
plantation rénale. Cette protection de la
greffe rénale par la greffe hépatique a
pu être mise en évidence pour d’autres
transplantations combinées impliquant
le foie et un autre organe. Cela a permis
d’envisager la réduction considérable du
traitement immunosuppresseur lors des
transplantations combinées rein-foie.
Ainsi, de nombreux patients reçoivent
au long cours de faibles doses d’inhi-
biteurs de la calcineurine comme seul
immunosuppresseur.
Les mécanismes impliqués dans cette
tolérance restent incomplètement iden-
tiés. Nous avons cependant pu montrer
qu’elle peut être liée à la sécrétion par
les canalicules biliaires du foie de la
molécule HLA-G (16). La protéine
HLA-G appartient au complexe majeur
d’histocompatibilité de classe I, mais
se distingue des antigènes classiques
par son expression tissulaire restreinte
au trophoblaste extra-embryonnaire et
aux cellules épithéliales du thymus,
ainsi que par son polymorphisme limité
(17, 18). Son rôle a été suggéré dans
la tolérance semi-allogénique lors de
la grossesse (19) et dans la tolérance
de certaines tumeurs (mélanome malin
chez l’homme). Cette tolérance est liée
à l’interaction de la molécule HLA-G
avec des récepteurs, les molécules KIR
(Killing Inhibitory Receptor) présentes
à la surface des cellules Natural Killer
(NK), et des lymphocytes T, dont elle
inhibe la fonction cytotoxique. Cette
protéine n’est pas exprimée lors des
simples transplantations rénales. Elle
pourrait donc être un bon marqueur de
tolérance au cours des greffes combinées.
RÉCIDIVE DES MALADIES
SUR LES GREFFONS
Trois types de maladies récidivent sur les
greffons. La première est l’hépatite C,

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qui, lorsque la transplantation combinée
est réalisée alors que le patient a une
virémie positive, récidive fréquemment
sur le greffon hépatique. Sa survenue est
associée à une cytolyse hépatique et/ou à
une cholestase, qui peut être confondue
avec un rejet aigu. Une biopsie hépa-
tique favorise l’identication de la cause
de l’atteinte hépatique, permettant de
poursuivre la décroissance du traitement
immunosuppresseur en cas de récidive de
l’hépatite virale. Après un certain temps
d’évolution, certaines équipes tentent
d’introduire un traitement immuno-
stimulant par interféron pour contrôler
l’hépatopathie. En revanche, lorsqu’une
négativation de la réplication virale a pu
être obtenue avant la greffe, le risque de
récidive est extrêmement faible, voire
inexistant, ce qui renforce l’importance
de toujours tenter un traitement antiviral
avant la transplantation. Au niveau rénal,
la récidive d’une glomérulonéphrite est
rare. En ce qui concerne l’hépatite B, la
réplication virale est souvent contrôlée
avant la greffe. Le risque de récidive
est important, mais seulement en cas
de négativation de la charge virale. Le
traitement antiviral devra être poursuivi
tout au long de la greffe combinée, y
compris avec les molécules (ténofovir,
adéfovir) ayant une potentielle toxicité
rénale, et sera le plus souvent associé à
des perfusions itératives d’immunoglo-
bulines anti-HbS.
La deuxième situation correspond à la
récidive de la maladie lithiasique au
cours des hyperoxaluries primitives.
Malgré la transplantation hépatique et la
récupération rapide d’une fonction enzy-
matique (alanine glyoxylate transférase),
l’excrétion urinaire d’acide oxalique va
demeurer importante pendant plusieurs
mois du fait de son relargage dans le
tissu où il avait été accumulé avant la
greffe (thésaurismose). Il est nécessaire,
pour éviter la survenue d’une néphrocal-
cinose, de maintenir un débit urinaire
important et une calciurie basse an de
limiter le risque de cristallisation tant
que l’oxalurie ne s’est pas normalisée.
La troisième situation est la reprise de
l’intoxication alcoolique, qui survient
d’autant plus fréquemment que la
période de sevrage a été courte avant la
greffe du fait de la gravité de la situation
clinique. Bien que la récidive de dépôt
d’IgA puisse s’observer sur le rein trans-
planté, les manifestations cliniques ou
biologiques associées à ces dépôts sont
très rares.
CONCLUSION
Les résultats des transplantations
combinées rein-foie obtenus dans
les équipes entraînées ont nettement
progressé depuis 10 ans. Ces résultats
sont très satisfaisants, en termes tant de
survie que de fréquence de rejet, alors
même que les traitements immunosup-
presseurs utilisés ont été grandement
allégés. Il est cependant nécessaire de
poser précocement l’indication de la
transplantation avant que ne survien-
nent une dénutrition, des complications
infectieuses ou une encéphalopathie
hépatique. Ces progrès ont permis
d’élargir les indications des transplan-
tations combinées aux malades hype-
rimmunisés, aux malades ayant une
cirrhose hépatique ou une insufsance
rénale terminale et qui sont co-infectés
par le VIH, ou aux malades ayant un
hépatocarcinome hépatique. ■
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