L La galactoscopie dans l’écoulement mamelonnaire D o s s i e r

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D ossier
La galactoscopie dans l’écoulement mamelonnaire
Ductoscopy when nipple discharge
» I. Garrido*, D. Gangloff*, A. Raffii*
L
e diagnostic de cancer du sein dans les écoulements mamelonnaires est un challenge important pour favoriser
le diagnostic très précoce.
La mammographie, l’échographie, et plus rarement l’IRM, utilisées dans le diagnostic, ne sont pas la panacée : la première
peut détecter 70 % des cancers du sein avec un taux de faux
négatifs supérieur à 30 % (1), l’échographie semble avoir une
meilleure sensibilité, mais sa spécificité reste faible, l’IRM n’est
utilisée que dans des indications particulières.
La galactoscopie est une nouvelle procédure diagnostique
développée à la fin des années 1990 en Asie. Elle permet de
visualiser l’arbre galactophorique et, dans le même temps,
d’effectuer un recueil des éléments contenus dans celui-ci en
vue d’analyse. De plus en plus d’équipes s’intéressent à cette
procédure et c’est tout naturellement dans la prise en charge
des écoulements mamelonnaires qu’elle a le plus progressé.
DESCRIPTION DE LA TECHNIQUE
La procédure peut être réalisée sous anesthésie locale, en ambulatoire. On distingue deux étapes différentes : la première
est l’irrigation lavage (IL) et la deuxième est la galactoscopie
(G).
L’irrigation lavage
Elle débute par un massage du sein suivi d’une aspiration du
mamelon afin d’identifier l’abouchement des canaux galactophores. Ceux-ci sont ensuite cathétérisés à l’aide d’une fine
canule, puis une irrigation au sérum physiologique est réalisée
(environ 10 cc par sein). Avant de réaspirer l’ensemble du liquide, le sein est massé à nouveau. Le liquide d’IL contient des
éléments cellulaires et de nombreux composants biologiques
qui seront analysés.
La galactoscopie proprement dite
Après l’IL, les canaux sont redilatés et cathétérisés à l’aide d’un
guide qui servira à protéger l’endoscope. Le diamètre de l’endoscope est de l’ordre du millimètre. La progression s’effectue
en irriguant régulièrement les canaux galactophoriques. Elle
est visualisée sur un écran de contrôle (figure 1). L’ensemble
de la procédure peut être enregistré sur un support numérique. En cas de lésion suspecte, il est possible d’effectuer des
* Institut Claudius-Regaud, Toulouse.
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Figure 1. Ductoscopie avec un aspect normal.
prélèvements histologiques (écouvillonnage ou biopsie). Cependant, des problèmes de miniaturisation de l’endoscope ne
permettent pas de disposer d’un double canal pour contrôler
visuellement la réalisation des prélèvements.
Avantages et inconvénients de l’irrigation lavage
L’idée d’explorer le sein à travers le système galactophorique
n’est pas nouvelle. Déjà en 1953, Papanicolaou (2) proposait
d’effectuer une analyse histologique du liquide d’aspiration
mamelonnaire (AM). La faible quantité de cellules obtenues
par cette technique n’a pas permis d’en faire une technique fiable et reproductible dans le diagnostic du cancer du sein. La
grande différence avec l’IL réside justement dans la quantité de cellules obtenues.
Une étude multicentrique, qui a comparé l’IL à l’AM chez
plus de 500 patientes à risque, a montré qu’il y avait en
moyenne 100 fois plus de cellules recueillies dans un seul
pore galactophorique par l’IL par rapport à l’AM d’un sein
(13 500 cellules versus 120 cellules).
Cette même étude a montré que l’IL est 3,2 fois plus efficace
que l’AM dans la détection d’anomalie cytologique (3).
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Pour montrer la sensibilité de l’IL dans la détection des
cancers du sein, Khan et son équipe (4) ont effectué une IL
chez 39 patientes avant mastectomie (44 seins). Si l’échantillon de l’IL provenant d’un pore contenait assez de cellules
épithéliales, le conduit était alors injecté avec un mélange
de colorant et de produit de contraste radiographique. Les
résultats histologiques étaient analysés en fonction de la
présence ou non de colorant dans le canal galactophore. En
analyse univariée et multivariée, l’examen cytologique avait
une faible sensibilité (17 %) dans la détection du cancer,
mais une spécificité de 100 %. Une des explications de la
faible sensibilité serait l’absence de cathétérisation de l’ensemble de l’arbre galactophorique. En moyenne, 1,4 pore
par sein était cathétérisé, ce qui est peu.
Il semble, en effet, que le pore le plus large ne draine que
25 % du volume du sein. L’exploration de 3 à 6 pores ne permettrait d’étudier que 50 à 75 % de l’arbre galactophorique
(5).
Mais cela n’explique pas tout.
La présence de cellules malignes dans les canaux galactophores est aussi controversée. Badve, qui a analysé 801 pièces de mastectomie, a retrouvé une atteinte des canaux galactophoriques des carcinomes canalaires infiltrants dans
seulement 17 % des cas (6).
Étant donné la faible sensibilité de la cytologie, Zhang et
son équipe (7) proposent une analyse morphologique en
immunofluorescence (FISH) couplée à une cytométrie laser sur deux marqueurs génomiques du cancer du sein :
G-actin et DNA 5c ER. Ils retrouvent respectivement une
sensibilité de 90 % et 100 % et une spécificité de 100 % et
93 % en étudiant une population de 36 patientes dont 13
avaient un diagnostic certain de cancer du sein. Cette étude
préliminaire montre qu’il est possible d’affiner l’utilisation
du liquide d’IL dans le diagnostic du cancer du sein.
D’autres proposent de s’intéresser plus particulièrement
aux modifications génomiques des cellules recueillies dans
le liquide d’IL. En effet, la progression du cancer du sein est
caractérisée par de nombreux changements au niveau des
chromosomes et, en particulier, par une augmentation du
niveau de copie des chromosomes 1, 8, 11 et 17.
King et son équipe, en utilisant des sondes centromériques
immuno-marquées (FISH) sur des cellules en interphase,
ont pu retrouver une différence significative entre un groupe de patientes présentant une néoplasie mammaire (10/14)
par rapport à un groupe de patientes ne présentant pas de
lésion connue (2/18). Ils améliorent le taux de détection du
cancer du sein de 47 % pour la sensibilité et de 79 % pour
la spécificité (cytologie classique) à respectivement 71 % et
89 % avec cette technique (8).
En poussant plus loin, certains ont proposé d’effectuer des
analyses de méthylation de l’ADN. C’est, en effet, un phénomène épigénétique qui joue un rôle clé dès les stades précoces de la carcinogenèse. Une méthylation de l’ADN peut
être à l’origine d’une répression des gènes suppresseurs de
tumeurs.
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Une étude d’Evron (9) portant sur l’analyse des cellules d’IL
de certains allèles méthylés (cyclines D2, RAR et TWIST) a
montré une suppression de l’expression de ces allèles dans
17 cas sur 20 alors qu’elle n’était retrouvée que dans 5 cas
sur 45 chez les patientes ne présentant pas de néoplasie.
Une étude de Krassentein (10), sur un panel plus large de
gènes de suppression des tumeurs et d’autres gènes connus
pour être hyperméthylés dans le cancer du sein (GSTP1,
RAR, P16inka, p14ARF, RASSFIA et DAPK), a retrouvé une
sensibilité de 82 % avec une spécificité de 100 %.
L’analyse du liquide d’IL ne s’arrête pas à l’analyse cellulaire.
Il contient de nombreuses informations sur le microenvironnement des cellules épithéliales du réseau galactophorique, et on fonde de grands espoirs sur l’analyse des éléments
non cellulaires de ce liquide afin d’identifier des marqueurs
de la transformation tumorale.
Plusieurs marqueurs ont ainsi été étudiés.
Le c-erb B2
C’est un marqueur d’agressivité des cancers du sein. Son
dosage dans le liquide d’IL a été effectué chez 65 patientes
présentant une néoplasie mammaire unilatérale et comparé
au sein controlatéral non atteint par une équipe du MD Anderson hospital (11). Les chercheurs ont ainsi retrouvé une
augmentation significative du taux de c-erb B2 du côté atteint
(653,6 ng/ml versus 101,7 ng/ml ; p = 0,016). Il peut cependant
être exprimé par certaines tumeurs bénignes, ce qui n’en fait
pas un marqueur spécifique de l’atteinte néoplasique, et cela
bien que sa présence semble augmenter le risque de néoplasie
mammaire d’un facteur 7.
Le bFGF et le VEGF
– Le bFGF (basic Fibroblast Growth Factor) est un facteur
impliqué dans l’angiogenèse des tumeurs. Son dosage dans le
liquide d’IL de 10 patientes présentant une néoplasie mammaire a été comparé à un groupe de 10 patientes témoins. Les
résultats montrent une augmentation significative du taux de
bFGF (19 ng/l versus 1 717 ng/l ; p = 0,027) dans le groupe des
tumeurs du sein (12), avec pour Sartippour une sensibilité de
79,2 % avec une spécificité de 82,5 % (13).
– Le VEGF, qui est un autre marqueur de l’angiogenèse, a été
testé par Liu sans retrouver de différence significative (12). Ce
qui permet de s’interroger sur la validité du bFGF comme unique facteur de croissance dans le processus tumoral.
ACE
L’ACE (antigène carcinoembryonnaire) est beaucoup plus important dans le liquide d’AM que dans le sérum. Afin d’identifier son intérêt diagnostique dans le cancer du sein, Zhao est
son équipe (14) ont dosé ce marqueur sur le liquide d’AM. Les
résultats ont montré que le taux était augmenté chez les patientes présentant une néoplasie mammaire de façon significative
(p < 0,01), mais avec une faible sensibilité, la différence n’étant
pas significative en cas de présence de foyer d’hyperplasie ou
de lobulaire in situ par rapport à des patientes saines.
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Protéomique (15)
Pour plusieurs raisons, la protéomique a le potentiel de
compléter et d’élargir les connaissances apportées par la
génomique dans le cancer du sein. La complexité des processus post-transcriptionnels (phosphorylations, acétylations, glycosylations ou clivage protéique) n’est pas étudiée par l’analyse des ARMm. Ces processus sont pourtant
essentiels pour la stabilité, les interactions et les fonctions
des protéines. Les protéines représentent des cibles thérapeutiques plus accessibles et plus appropriées que les
ARNm. Une des techniques émergentes les plus utilisées
pour l’analyse des protéines est la spectrométrie de masse
de type SELDI-TOF (Surface Enhanced Laser Desorption
Ionisation-Time Of Flight). Elle se distingue par la possibilité de retenir les protéines d’un échantillon d’une façon
sélective sur des surfaces chimiques variées, permettant
ainsi l’analyse de sous-populations protéiques en fonction
de leurs propriétés biochimiques (protéines hydrophobes,
protéines anioniques ou cationiques, protéines liant des
métaux, etc.). Cette fixation sélective donne la possibilité de détecter et d’analyser des protéines minoritaires,
autrement masquées par les protéines plus abondantes
présentes dans l’extrait analysé. Les trois applications majeures qu’offre la technologie SELDI-TOF sont : les études
de profiling, les études de capture ainsi que l’identification
de protéine. L’utilisation du SELDI-TOF sur le recueil du
liquide d’IL ou de l’AM est sans aucun doute la voie de
recherche la plus pertinente pour étudier le microenvironnement des cellules épithéliales des canaux galactophoriques. La plupart des études réalisées jusqu’à présent
ont de faibles effectifs. Elles comparent des sujets sains (y
compris des tumeurs bénignes du sein dans certains cas) à
des patientes présentant une néoplasie mammaire ou des
échantillons de patientes atteintes d’un cancer unilatéral
en utilisant le sein controlatéral comme échantillon témoin (sein normal). Les premiers résultats montrent une
hétérogénéité entre les patientes alors qu’il existe une certaine homogénéité interindividuelle. Cependant, il a été
observé des pics protéiques significativement différents
entre patientes atteintes et patientes “saines”, notamment
lorsque ce critère était corrélé à l’envahissement ganglionnaire et au stade de la maladie. Un des autres champs
d’applications du SELDI-TOF est le suivi du traitement
néoadjuvant. Certains l’utilisent déjà pour le suivi de traitement néoadjuvant par le trastuzumab (Herceptin® ) chez
les patientes c-erb B2 positives.
En conclusion, l’IL est certainement un moyen d’avenir
dans la connaissance du statut tumoral de l’arborescence
galactophorique. Mais cette technique a encore ses inconvénients. En cas de perforation des canaux galactophores,
l’échantillon recueilli sera représentatif du stroma glandulaire plutôt que des canaux galactophoriques. Enfin, il est
impossible de relier les résultats à une localisation anatomique. Seul, l’IL associée à une vision directe peut aider à
la prise en charge d’une néoplasie ainsi diagnostiquée.
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Tableau. Écoulement mamelonnaire et galactoscopie.
Séries
Effectifs
Taux de réussite
Lésion
bénigne
Lésion
maligne
Shen, 2000 (19)
259
-
36 % (92)
-
Shen, 2001 (20)
415
-
37 % (155)
2 % (11)
Yamamoto, 2001 (21)
65
97,4
54 % (35)
6 % (4)
Dietz, 2002 (22)
119
88 %
84 % (100)
4 % (5)
Dooley, 2002 (23)
27
96 %
33 % (9)
7,4 % (2)
Hünerbein, 2003
(24)
49
94 %
4 % (2)
12,2 % (6)
Yamamoto, 2003 (25)
90
97,4 %
60 % (54)
6,6 % (6)
Moncrief, 2005 (18)
59
100 %
(83 %/1 pore et
17%/2 pores)
89,9% (53)
11,2% (6)
Louie, 2006 (26)
188
94 %
-
7% (14)
Grunwald, 2006
(27)
15
(20 seins)
95% (17)
94% (16/17)
5,9%
(1/17)
38
97%
57,9% (22)
10,5% (4)
Hünerbein, 2006 (28)
Avantage de la galactoscopie
On estime que 80 à 85 % des cancers du sein ont pour origine
le tissu épithélial intragalactophorique. Il paraît donc logique
d’explorer les canaux galactophoriques par endoscopie à partir du moment où la technologie actuelle le permet.
Cette technique a d’abord été développée dans les écoulements mamelonnaires. À l’heure actuelle, seule la chirurgie
diagnostique (pyramidectomie) peut confirmer l’origine de
l’écoulement.
La galactoscopie permet de visualiser des tumeurs jusqu’à
0,1 mm de diamètre et d’explorer le réseau galactophorique
jusqu’à 10 cm de profondeur (16). Les taux de réussite de la
procédure sont élevés (tableau).
L’analyse des lésions vues en galactoscopie permettrait d’avoir
une bonne estimation du résultat histologique en raison des
caractéristiques assez spécifiques des lésions bénignes et malignes (27). La biopsie reste malgré tout obligatoire devant une
modification de l’aspect normal de l’épithélium. Son utilité
comme moyen thérapeutique seul reste à démontrer.
Ainsi, dans la série de Louis (24) qui portait sur 188 patientes dont 14 (7 %) présentaient une néoplasie mammaire, les
marges chirurgicales des exérèses guidées par la galactoscopie
étaient insuffisantes dans 7 cas sur 10 et millimétriques dans
2 cas.
La sensibilité de la galactoscopie par rapport à la pyramidectomie n’est pas démontrée.
En effet, une étude qui a comparé un groupe de patientes traitées par galactoscopie et un groupe traité par pyramidectomie
montre que la galactoscopie seule détecte moins de cancer
occulte (3 % versus 9 %, p = 0,03) [28]. La différence est bien
sûr liée à un volume d’exérèse plus important (p = 0,01) dans
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Au total, la vision directe des lésions dans l’arbre galactophorique n’est pas encore optimisée, mais les progrès récents en
matière de miniaturisation peuvent permettre de penser que
son utilisation dans le cancer du sein peut encore progresser.
Enfin, il faut rappeler qu’il n’y a aucune complication rapportée
avec cette technique. Dans une des études, 50 % des femmes
estiment même que cette procédure est moins contraignante
que la mammographie (31).
CONCLUSION
Figure 2. Coupe histologique illustrant le nombre de canaux
galactophoriques à la base du mamelon.
la pyramidectomie.
L’application de cette technique au reste de la pathologie
mammaire a rapidement intéressé certains.
Dooley est un des premiers à l’avoir utilisée en routine dans
le traitement conservateur du sein (21). Dans une étude prospective portant sur 201 patientes (16 HPA, 52 CCIS et 153
CCI), il retrouve 43 % de lésions associées et diminue le taux
de reprise de 23,5 % à 5 %.
Cependant, certains points restent à éclaircir. En effet, contrairement aux écoulements mamelonnaires, la cathétérisation
des lésions non productives semblent plus délicates. Dans la
série de Dooley, le taux de réussite est d’environ 75 % des cas.
Par ailleurs, il apparaît clairement qu’il est crucial de revoir
la conception anatomique des canaux galactophoriques pour
connaître le nombre de pores qu’il est nécessaire de cathétériser afin d’avoir une bonne estimation de tout l’arbre galactophorique.
La plupart des livres d’anatomie décrivent, en effet, 15 à 20 canaux
galactophoriques s’abouchant au niveau du sommet du mamelon.
Mais de récents travaux tendent à montrer que le nombre
de canaux s’abouchant au sommet du mamelon sont beaucoup moins nombreux. Ainsi, sur une intéressante étude
de reconstruction 3D de tout l’arbre galactophorique à partir de coupes sériées de pièces de mastectomies, Going (5)
montre qu’il existe en moyenne 27 canaux galactophores
à la base du mamelon (figure 2). Ceux-ci vont ensuite se
rejoindre et, au final, il n’y aurait que quelques canaux qui
arrivent au sommet du mamelon. Pour Love et Teboul, le
nombre de pores varierait de 5 à 9 (29, 30). Or, comme nous
l’avons déjà signalé, l’étude de Going montre que la cathétérisation de 6 pores permet d’explorer 75 % de l’arbre galactophorique (5).
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L’utilisation de cette procédure dans le cadre du diagnostic
des EM du sein est séduisante, mais aucune étude fiable n’a
encore montré sa supériorité par rapport à la mammographie
et à l’échographie.
À ce jour, aucune recommandation nationale ou internationale ne considère la galactoscopie comme un examen de dépistage de référence.
Son utilisation à but thérapeutique est encore plus controversée. Elle doit donc être proposée dans le cadre d’essais
cliniques pour déterminer sa sensibilité, sa spécificité et ses
indications.
À l’heure actuelle, de gros progrès sur la technique d’endoscopie et sur l’analyse des éléments du liquide de l’IL semblent
N
nécessaires avant d’étendre ces techniques.
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