Top 5 des études portant sur les cancers œsogastriques Actualités à la 25

Actualités
à la 25e JFCD
Top 5 des études portant
sur les cancers œsogastriques
Top five studies in esogastric cancers
R. Guimbaud*
Cancers de l’œsophage
L’efficacité de l’adjonction du cétuximab (anticorps
[Ac] anti-EGFR) à la radiothérapie et à la chimiothérapie est démontrée pour les cancers épidermoïdes
ORL (1). Il semblait donc logique d’évaluer cette association dans le cadre des cancers de l’œsophage. C’est
ce qu’ont testé 2 études récentes : l’étude SCOPE1 (2),
publiée dans le Lancet Oncology, et l’étude du
RTOG (3), récemment présentée à l’ASCO® GI.
Essai SCOPE1 : premier échec
de l’association avec le cétuximab
* Service d’oncologie médicale digestive et gynécologique, Institut universitaire du cancer, hôpital Rangueil,
Toulouse.
Il s’agissait d’une étude randomisée de phase II/III
ayant pour but de déterminer l’intérêt d’associer le
cétuximab à la radiochimiothérapie (RCT) exclusive
utilisée dans le traitement des cancers de l’œsophage
non métastatiques de stade I-III (2). L’objectif principal était le taux de non-progression à 6 mois pour la
phase II et la survie globale (SG) pour la phase III. Les
patients étaient stratifiés selon le type histologique,
le stade et les raisons pour lesquelles la RCT exclusive
avait été retenue (extension de la maladie, choix du
patient, OMS/comorbidités). Au total, 258 patients
(dont 73 % avec un carcinome épidermoïde) ont été
randomisés entre le bras de RCT standard comportant
4 cycles de cisplatine 60 mg/m2 (J1) + capécitabine
625 mg/m2 × 2/j (J1-21) + irradiation de 50 Gy aux
cycles 3 et 4 versus le bras expérimental associant
le même schéma à du cétuximab (400 mg/m2 à J1
puis 250 mg/m2 hebdomadaires).
La phase III n’a jamais eu lieu : l’étude a été arrêtée
à la phase II devant l’absence d’intérêt, voire l’effet
délétère, du bras expérimental. En effet, le taux de
patients dont la maladie n’avait pas progressé à
6 mois était plus faible dans le bras RCT + cétuximab
que dans le bras RCT standard (66,4 versus 76,9 %,
respectivement). La même tendance a été observée
pour la SG, qui était de 22,1 versus 25,4 mois
(HR = 1,53 ; p = 0,035), cet effet étant retrouvé quel
que soit le sous-groupe (type histologique, stade).
170 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXIII - n° 5 - mai 2014
Les toxicités non hématologiques étaient significativement plus fréquentes chez les patients traités
par RCT + cétuximab (79 versus 63 % ; p = 0,004), et
l’administration complète du traitement a pu se faire
moins souvent dans le bras RCT + cétuximab que dans
le bras RCT seule. Peut-être faut-il mettre en cause
la mauvaise tolérance de l’association oxaliplatine +
cétuximab, comme dans l’étude REAL3 (4) sur le
cancer gastrique avancé ou dans l’étude COIN (5)
dans le cancer du côlon métastatique…
Au total, l’étude SCOPE 1 démontre l’absence d’efficacité du cétuximab dans cette indication et alerte
sur un effet délétère.
Essai RTOG-0436 :
confirmation de l’échec
L’essai nord-américain RTOG-0436 posait la même
question, à savoir : est-il intéressant d’associer le
cétuximab à la RCT exclusive pour le traitement
des cancers de l’œsophage non métastatiques de
stade I-III ? Il s’agissait d’une étude randomisée de
phase III, dont le recrutement a été interrompu lors
de la communication des résultats négatifs et délétères de SCOPE1. L’objectif principal de l’étude était
l’amélioration de 12 % de la SG (53 versus 41 %), et les
patients étaient randomisés entre le bras de référence,
composé d’une RCT avec cisplatine (50 mg/m2) +
paclitaxel (25 mg/m2) hebdomadaires + une irradiation externe de 50,4 Gy, et un bras expérimental
dans lequel était ajouté du cétuximab (400 mg/m2
à J1 puis 250 mg/m2 hebdomadaires).
Au total, seuls 344 patients (dont 62 % atteints
d’un carcinome épidermoïde) ont été inclus sur les
420 initialement prévus. Les caractéristiques étaient
similaires dans les 2 bras de traitement, avec notamment environ 80 % de T3/T4, 66 % de N1 et 19 % de
M1a. La survie à 1 et 2 ans était respectivement de 64
et 43,5 % dans le bras RCT + cétuximab, versus 65 et
41,8 % dans le bras RCT standard (p = 0,70). Aucune
différence n’était par ailleurs observée en fonction
du type histologique, avec notamment une survie à
Résumé
L’adjonction de cétuximab au traitement par RCT exclusive des cancers œsophagiens n’apporte aucun bénéfice ; un impact délétère a même été évoqué (essais SCOPE1 et RTOG-0436). Chez les malades atteints d’un
cancer gastrique métastatique réfractaires ou en rechute précoce après une 1re ligne de CT à base de 5-FU
et platine, l’intérêt d’une 2e ligne de CT (irinotécan ou taxane en monothérapie) est démontré dans la population occidentale (essai COUGAR-02). Il ne semble pas y avoir de différence d’efficacité entre irinotécan et
taxane (essai WJOG 4007). L’inefficacité des anti-EGFR, en association avec une CT de 1re ligne, est clairement
démontrée par 2 grandes études de phase III (essais REAL3 et EXPAND) ; aucun sous-groupe d’intérêt ne peut
être individualisé à l’heure actuelle. De même, l’évérolimus, en monothérapie, ne démontre pas d’efficacité
significative en 2e et 3e lignes de traitement (essai GRANITE-1). En revanche, l’approche antiangiogénique
est relancée grâce au ramucirumab, un nouvel Ac anti-VEGFR2, qui démontre une efficacité en 2e ligne en
monothérapie (essai REGARD) ou en association avec une monochimiothérapie par paclitaxel (essai RAINBOW).
2 ans de 43 versus 41 % pour les patients souffrant
d’un adénocarcinome et de 46 versus 43 % pour
ceux atteints d’un carcinome épidermoïde. Concernant le taux de réponse complète après RCT, il n’y
avait pas de différence entre les 2 bras de traitement
(56 versus 59 %). Les effets indésirables de grades 3
et 4 n’étaient pas différents entre les 2 groupes :
respectivement 45 et 22 % versus 49 et 17 % pour
la toxicité hématologique, et 45 et 13 % versus 45
et 7 % pour la toxicité non hématologique (NS).
Les résultats sont donc négatifs et concordants avec
ceux de l’étude SCOPE1.
Au total, le cétuximab associé à la RCT n’a pas
d’intérêt dans le traitement des cancers de l’œsophage non opérables. Les études ancillaires à la
recherche de biomarqueurs permettront peut-être
ultérieurement d’ouvrir de nouvelles perspectives
pour les anti-EGFR dans cette indication.
Cancers de l’estomac
Chimiothérapie de deuxième ligne
Jusqu’à présent, seules 2 études randomisées versus
soins de support avaient démontré l’intérêt d’une
deuxième ligne de chimiothérapie (chez des malades
prétraités par 5-FU + platine) : essentiellement
l’étude coréenne de J.H. Kang et al. (6) testant l’irinotécan ou le docétaxel et, à un bien moindre degré
(car d’effectif très limité, n = 40), l’étude allemande
de P.C. Thuss-Patience et al. (7), testant l’irinotécan.
Deux études complémentaires viennent renforcer
nos connaissances dans le domaine.
◆ Étude COUGAR-02
L’étude britannique de phase III COUGAR-02 vient
maintenant renforcer cette démonstration (8).
Le but de cette étude était d’évaluer le docétaxel
en monothérapie (75 mg/m2 toutes les 3 semaines,
maximum de 6 cycles) comparativement aux soins
de support en deuxième ligne de traitement du
cancer de l’estomac avancé, progressant moins de
6 mois après une première ligne à base de platine.
L’objectif principal était la SG. Au total, 168 patients
ont été inclus. Après un suivi médian de 12 mois,
la médiane de survie était de 5,2 versus 3,6 mois,
respectivement, dans les groupes docétaxel et soins
de support (HR = 0,67 ; p = 0,01). Le traitement par
docétaxel était associé à une augmentation significative des effets indésirables de grade 3-4 tels que la
neutropénie (15 versus 0 %) et la neutropénie fébrile
(7 versus 0 %). En revanche, les patients sous docétaxel rapportaient une diminution significative de la
douleur (p = 0,0008), des nausées et vomissements
(p = 0,02) ainsi que de la constipation (p = 0,02).
Cette étude permet donc de confirmer l’intérêt d’une
chimiothérapie de deuxième ligne et démontre l’efficacité du docétaxel dans cette indication.
◆ Essai WJOG 4007
L’irinotécan et le docétaxel ont donc fait la preuve de
leur efficacité comme chimiothérapie de deuxième
ligne dans le traitement des cancers gastriques
avancés.
Une étude japonaise de phase III a comparé l’irinotécan au paclitaxel dans cette indication (9). L’hypothèse était de démontrer une amélioration de la SG
sous irinotécan par rapport au paclitaxel.
Deux cent vingt-trois malades, atteints d’un cancer
gastrique avancé (mais sans carcinose péritonéale
avancée) et réfractaires à une première ligne à base
de cisplatine et 5-FU, ont été randomisés entre paclitaxel (80 mg/m2 hebdomadaires, 3 semaines sur 4)
et irinotécan (150 mg/m2 toutes les 2 semaines).
Les médianes de SG n’étaient pas significativement
différentes entre paclitaxel et irinotécan : 9,5 versus
8,4 mois respectivement (HR = 1,13 ; IC95 : 0,86-1,49 ;
p = 0,38). De même, il n’y avait pas de différence
significative en termes de survie sans progression
(SSP) [3,6 versus 2,3 mois ; p = 0,33] ou de taux de
réponse (20,9 versus 13,6 % ; p = 0,24).
Cette étude montre que l’irinotécan en monothérapie n’est pas plus efficace que le paclitaxel
hebdomadaire. En pratique, ces 2 chimiothérapies
peuvent être également considérées en traitement
de deuxième ligne.
Mots-clés
Cancer œsophagien
Cancer de l’estomac
Cétuximab
Ramucirumab
Évérolimus
Summary
» The addition of cetuximab to
chemoradiation combination
for non surgical treatment of
esophageal cancers has no
benefit; a deleterious impact
is even suspected (SCOPE1 and
RTOG-0436 trials).
» The benefit of a secondline chemotherapy (irinotecan
or taxane monotherapy) is
demonstrated in Western populations of metastatic gastric
cancer patients refractory or
in early relapse after first line
chemotherapy with 5FU and
platinum (COUGAR-02). In this
setting, there is no difference
in efficacy between irinotecan
and taxane (WJOG 4007 trial).
» In combination with first
line chemotherapy, the ineffectiveness of anti-EGFR is
clearly demonstrated by two
large phase III studies (REAL3
and EXPAND trials).
» Furthermore, everolimus, as
monotherapy, does not demonstrate significant efficacy in the
second and third line treatments (GRANITE-1 trial).
» In contrast, the antiangiogenic approach is now
confirmed by ramucirumab, a
new anti-VEGFR2 Ab, demonstrating efficacy in second-line
monotherapy (REGARD trial) or
in combination with paclitaxel
as single-agent chemotherapy
(RAINBOW trial).
Keywords
Esophageal cancer
Thérapies ciblées
Gastric cancer
◆ Ac anti-EGFR : essais REAL3 et EXPAND
Deux larges études de phase III, REAL3 et EXPAND,
évaluant l’intérêt de l’adjonction d’un Ac anti-
Cetuximab
Ramucirumab
Everolimus
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXIII - n° 5 - mai 2014 | 171
Actualités
à la 25e JFCD
Top 5 des études portant sur les cancers œsogastriques
EGFR à une chimiothérapie de première ligne dans
le traitement des cancers gastriques avancés, ont
été publiées cette année dans le même numéro du
Lancet Oncology (4, 10).
L’étude britannique REAL3 a évalué l’intérêt de l’association EOX (capécitabine, oxaliplatine, épirubicine) + panitumumab versus EOX. Cette étude, après
avoir inclus 229 patients dans ces phases I/II, devait
randomiser un total de 730 malades pour atteindre
son objectif principal de SG en phase III. Néanmoins,
l’essai a été prématurément fermé après l’inclusion
de 553 malades en raison du constat d’infériorité
du bras expérimental : 8,8 versus 11,3 mois pour le
bras EOX (HR = 1,22 ; p = 0, 013), aucune différence
significative n’étant observée en termes de SSP ni de
taux de réponse. L’association EOX + panitumumab,
qui avait déjà imposé une réduction posologique
des cytotoxiques lors des phases I/II, a confirmé sa
surtoxicité, se traduisant par une dose-intensité et
un nombre de cycles administrés inférieurs.
L’étude internationale EXPAND a évalué l’intérêt de
l’association XP (capécitabine, platine) + cétuximab
(400 mg/m2 à la première cure, puis 250 mg/m2 en
hebdomadaire) versus XP. L’objectif principal était
la SSP pour mettre en évidence une différence de
1,4 mois entre les 2 bras (soit 7 versus 5,6 mois avec
un effectif de 870 patients, HR = 0,80). Aucune
différence n’a été observée pour la SSP entre les
2 groupes (4,4 versus 5,6 mois respectivement dans
les groupe CT + cétuximab et CT seule ; HR = 1,009 ;
p = 0,31). Concernant les objectifs secondaires, il
n’y avait également aucune différence, tant pour
la SG (9,4 versus 10,7 mois ; HR = 1,004 ; p = 0,95)
que pour le taux de réponse ou de contrôle de la
maladie (73 versus 71 %). Il est à souligner que la
dose-intensité reçue de cisplatine et de capécitabine
n’était pas différente entre les 2 groupes.
Ces 2 larges études de phase III sonnent donc
le glas des Ac anti-EGFR dans le traitement des
cancers gastriques avancés, au moins tant qu’aucun
biomarqueur ne permettra d’identifier un potentiel
sous-groupe d’intérêt. Pour l’instant, les premiers
résultats d’études ancillaires de l’essai EXPAND ne
permettent pas d’avancer clairement dans cette
direction (11).
◆ Évérolimus : essai GRANITE-1
L’évérolimus est un inhibiteur de mTOR dont l’intérêt thérapeutique dans le cancer gastrique méritait d’être évalué compte tenu de l’implication de
la voie PI3K/Akt/mTOR (l’une des 2 principales
voies d’activation de l’EGFR, par exemple) dans
un grand nombre de cas. GRANITE-1 est un essai
172 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXIII - n° 5 - mai 2014
randomisé international de phase III qui a évalué
en double aveugle l’évérolimus contre placebo
chez des patients présentant un adénocarcinome
gastrique avancé après progression sous 1 ou 2 lignes
de chimiothérapie (12). Au total, 656 patients ont
été randomisés selon un ratio 2:1 pour recevoir de
l’évérolimus (10 mg/j per os) [n = 439] ou un placebo
associé à des soins de confort (n = 217). L’étude
est négative pour son objectif principal, la SG, avec
une médiane de 5,4 versus 4,3 mois respectivement
dans les bras évérolimus et contrôle (HR = 0,90 ;
p = 0,124), bien qu’une tendance non significative
en faveur de l’évérolimus ait été notée dans le sousgroupe des patients non asiatiques (HR = 0,85 ; IC95 :
0,65-1,10), notamment chez ceux ayant déjà reçu
2 lignes de chimiothérapie (HR = 0,74 ; IC95 : 0,501,09). Le taux de réponse objective n’était pas non
plus meilleur avec l’évérolimus (4,5 versus 2,1 %).
Seule la SSP était significativement améliorée dans le
bras évérolimus, avec une différence toutefois relativement modeste (médiane de 1,7 versus 1,4 mois ;
HR = 0,66 ; p < 0,001).
Après avoir montré des résultats prometteurs dans
une étude de phase II, l’évérolimus n’arrive donc pas
à confirmer son intérêt dans cette grande étude de
phase III s’adressant à des patients sans possibilité
de sélection par biomarqueurs.
◆ Ramucirumab (Ac anti-VEGFR2) :
essais REGARD et RAINBOW
Dans le cadre de l’approche antiangiogénique pour
le traitement des cancers gastriques avancés, l’étude
AVAGAST testant le bévacizumab (Ac anti-VEGF)
en association avec une chimiothérapie de type XP
(capécitabine, cisplatine) en première ligne avait
déçu par ses résultats négatifs sur l’objectif principal, la SG, malgré quelques indices de potentielle
efficacité (effet positif sur la SSP globale et sur la SG
en analyse de sous-groupe pour la population non
asiatique) [13]. Le ramucirumab, Ac dirigé contre
le récepteur 2 du VEGF, vient de relancer cette
approche thérapeutique en étant le premier traitement antiangiogénique démontrant une efficacité
dans le cancer gastrique. Deux études de phase III
concordantes, en deuxième ligne, sont maintenant
disponibles.
L’essai international REGARD (14) a inclus
355 malades atteints d’un adénocarcinome
gastrique ou du cardia métastatique, en situation
de progression moins de 4 mois après une chimiothérapie de première ligne (de type association à
base de cisplatine et/ou 5-FU) ou moins de 6 mois
après une chimiothérapie adjuvante. Les patients
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à la 25e JFCD
ont été randomisés (2:1) en double aveugle entre
ramucirumab (8 mg/kg) + soins de confort versus
placebo + soins de confort. La SG, objectif principal
de l’étude, a été significativement améliorée par
l’anti-VEGFR2, avec une médiane de 5,2 versus
3,8 mois (HR = 0,77 ; IC95 : 0,60-0,99 ; p = 0,047). On
notait aussi un effet significatif sur la SSP (2,1 versus
1,3 mois ; HR = 0,48 ; p < 0,001) et sur le taux de
contrôle de la maladie (49 versus 23 %), sans effet
sur le taux de réponse objective (3,4 versus 2,6 %).
Il y avait une bonne tolérance : l’hypertension artérielle était plus fréquente dans le bras ramucirumab
(16 versus 8 %), alors que les autres effets indésirables, y compris ceux de grade 3-4 (57 versus 58 %),
étaient retrouvés dans des proportions identiques
dans les 2 bras de traitement.
L’étude RAINBOW, dont les résultats ont été
communiqués à l’ASCO® GI 2014, vient confirmer
l’efficacité du ramucirumab en deuxième ligne (15).
Dans cette étude, 665 patients en bon état général
(OMS 0-1) ont été inclus entre 2010 et 2012. Tous
présentaient un adénocarcinome gastrique métastatique progressant après une première ligne de
chimiothérapie par 5-FU + sels de platine. Tous les
patients recevaient une chimiothérapie par paclitaxel hebdomadaire 3 semaines sur 4 (80 mg/m2)
et étaient randomisés entre une injection de ramucirumab (8 mg/kg tous les 14 jours) ou un placebo.
L’objectif principal de l’essai était la SG.
Un bénéfice net en SG a été constaté : 9,6 versus
7,3 mois pour les groupes chimiothérapie + ramucirumab et chimiothérapie seule respectivement
(HR = 0,807 ; p = 0,017).
De même, la médiane de SSP était augmentée
dans le bras ramucirumab (4,4 versus 2,9 mois ;
HR = 0,63 ; p < 0,0001), et les taux de réponse
(28 versus 16 % ; p = 0,0001) et de contrôle de la
maladie (80 versus 64 % ; p = 0,0001) étaient clairement en faveur du bras expérimental.
Le succès de ces 2 études confirme donc que le
blocage du récepteur 2 du VEGF est une cible pertinente dans le traitement du cancer de l’estomac,
et le ramucirumab devrait logiquement bénéficier
d’une autorisation de mise sur le marché en deuxième
ligne dans cette pathologie. Son positionnement en
première ligne devrait rapidement être exploré. ■
R. Guimbaud n’a pas précisé
ses éventuels liens d’intérêts.
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La Lettre du Cancérologue • Vol. XXIII - n° 5 - mai 2014 | 173