Radiothérapie et chimiothérapie adjuvante des cancers du rectum

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es cancers du rectum représentent près d’un tiers de
l’ensemble des cancers colorectaux, soit environ
10 000 nouveaux cas chaque année en France. Si
dans les cancers du côlon, la pratique de la chimiothérapie adju-
vante est en train de se standardiser, dans les cancers du rectum,
la situation est plus complexe du fait de l’association fréquente
de deux traitements adjuvants : chimiothérapie et/ou radiothéra-
pie. Depuis la conférence de consensus de Paris, le 2 décembre
1994 (1), la radiothérapie préopératoire est le traitement adjuvant
recommandé en France, même si ce dogme est actuellement dis-
cuté par certains, au vu des excellents résultats du traitement chi-
rurgical exclusif avec exérèse complète du mésorectum (2).
On doit cependant souligner que le cancer du rectum est l’un des
cancers pour lequel les progrès thérapeutiques ont été les plus
importants ces vingt dernières années : la survie à cinq ans est
passée de 35 % pour la période 1978-1981, à 54 % pour la période
1985-1989 au niveau du registre de la Côte-d’Or (3).
Nous verrons successivement le rôle de la radiothérapie adju-
vante, celui de la chimiothérapie adjuvante et enfin les résultats
de l’association des deux.
RADIOTHÉRAPIE ADJUVANTE
Les récidives locorégionales sont le site le plus fréquent de récidive
des cancers du rectum. Ce risque est de 24,4 % à cinq ans dans les
données du registre de la Côte-d’Or au début des années 80 ; il est
surtout important dans les stades II et les stades III. Ces données et
les possibilités techniques d’irradier le rectum expliquent le grand
nombre d’essais de radiothérapie adjuvante, récemment revus (4).
Radiothérapie postopératoire
La radiothérapie postopératoire a été comparée à la chirurgie seule
dans cinq études contrôlées chez des patients opérés de cancers
du rectum stade II et III (tableau I) ; les doses utilisées ont varié
de 40 à 50 Gy. Les quatre premières études sont totalement néga-
tives. Seule l’étude récente du MRC (5) montre que la radiothé-
rapie postopératoire réduit (d’environ un tiers) le risque de réci-
dive locorégionale ; la survie globale n’est pas augmentée, mais
il existe une réduction du risque de décès par cancer du rectum à
la limite de la significativité.
Radiothérapie préopératoire
Douze études contrôlées ont été partiellement ou complètement
publiées (6-8) : quatre ont utilisé de faibles doses de radiothéra-
pie ≤20 Gy) et sont négatives. Les huit autres ont testé des doses
de 25 à 40 Gy (tableau II) : elles montrent toutes une réduction
significative du risque de rechute locale d’environ 50 %. De plus,
la dernière en date, le “Swedish Rectal Cancer trial” (7) montre
une augmentation significative de la survie globale de 48 % à
58 % à cinq ans (p = 0,004).
Comparaison de la radiothérapie préopératoire et de la radio-
thérapie postopératoire
Une étude randomisée a comparé directement chez 471 patients
une radiothérapie préopératoire de 25 Gy en cinq fractions à une
irradiation postopératoire de 60 Gy en six semaines (9), le taux
de récidives locales étant significativement plus faible dans le
bras traité en préopératoire (12 % versus 21 % - p = 0,02).
Radiothérapie et chimiothérapie adjuvante
des cancers du rectum
● J.F. Seitz*
* Unité de gastroentérologie et d’oncologie digestive,
institut Paoli-Calmettes, Marseille.
■Les cancers du rectum stades II et III doivent bénéficier d’une
radiothérapie préopératoire dont l’efficacité est démontrée.
■En l’absence de radiothérapie préopératoire et en cas de
tumeurs stades II ou III, une association radio-chimiothérapie
postopératoire est justifiée.
■L’efficacité de la chimiothérapie postopératoire seule et de
la chimiothérapie combinée à la radiothérapie préopératoire
reste à préciser.
■L’effet d’un traitement adjuvant en cas d’exérèse totale du
mésorectum est actuellement en évaluation.
POINTS FORTS
POINTS FORTS
L

La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue - n° 4 - vol. II - septembre 1999198
DOSSIER THÉMATIQUE
CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE UTILISÉE SEULE
Chimiothérapie systémique
La méta-analyse de M. Buyse, en 1988, montrait un gain modeste
de survie brute à cinq ans de l’ordre de 3 % pour les seuls essais
comportant du 5-fluorouracile (5FU) (10) : cet effet portait seu-
lement sur les cancers du rectum où il existait une réduction rela-
tive du risque de décès de 38 % (p = 0,02), alors que dans les can-
cers du côlon, il y avait une augmentation relative du risque de
décès de 8 % (NS).
Quatre essais randomisés spécifiques aux cancers du rectum ont
évalué la chimiothérapie systémique postopératoire (tableau III) :
l’essai du GITSG (11-13) et l’essai du NSABP R-01 (14) com-
portaient un bras contrôle sans traitement postopératoire alors
que dans l’essai de l’ECOG (15) et dans l’essai NSABP R-02
(16), tous les patients recevaient un traitement adjuvant.
Étude - Année Patients Traitement Récidives locales Survie
GITSG 50 40-48 Gy/4 à 5,5 semaines 20 % NS
(1985, 1986 et 1987) 58 0 24 % (NS)
Danemark 244 50 Gy/7 semaines NS * NS
(Balslev, 1986) 250 0
NSABP R01 184 46 Gy/5 semaines 16 % NS
(Fischer 1988) 184 0 20 % (NS)
Pays-Bas 88 50 Gy/5 semaines 24 % NS
(1991) 84 0 33 % (NS)
MRC 234 40 Gy/4 semaines 24 % NS*
(1996) 235 0 36 % (p = 0,001)
* La réduction du risque de décès par cancer du rectum est à la limite de la significativité (p = 0,05).
Tableau I. La radiothérapie
postopératoire exclusive
dans les cancers du rectum
stades II et III : essais
randomisés versus contrôle (4).
Tableau II. La radiothérapie
préopératoire dans les cancers
du rectum : essai randomisé
ayant testé la RT préopératoire
à dose conventionnelle
(25 à 35 Gy) versus contrôle (4).
Radiothérapie Récidive
Étude - Année Patients Dose en Gy/ locorégionale Métastase Survie
Fractionnement
VASAG II, 1986 361 31,5/18 F ? NS
EORTC, 1988 466 34,5 /18 F 15 versus 30 % NS NS (p = 0,08)
p = 0,003
Stockholm I, 1989 849 25/5 F 11 versus 24 % NS NS*
p < 0,01
Norvège, 1990 309 31,5/18 F 13,7 versus 21 % NS NS
p < 0,01
Stockholm II, 1994 557 25/5 F 9 versus 16 % p = 0,02 p = 0,01
p < 0,01
Manchester, 1995 284 20/4 F p = 0,001 NS p = 0,003
Swedish Cancer 1 168 25/5 F p < 0,001 p = 0,01 p = 0,004
Trial, 1995
MRC, 1996 279 40/20 F p = 0,04 p = 0,02 NS (p= 0,10)
* p = 0,05

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L’essai du GITSG (GI 7175) était un essai à quatre bras compa-
rant chimiothérapie postopératoire de dix-huit mois par 5FU-
MeCCNU, radiothérapie postopératoire (40 à 48 Gy), ou asso-
ciation des deux, à la chirurgie seule. Sur 227 patients inclus, 202
étaient évaluables si bien que chaque bras ne comportait qu’une
cinquantaine de patients. L’amélioration de la survie sans réci-
dive et de la survie brute portait sur le seul groupe ayant reçu le
traitement combiné. Il n’y avait pas de différence dans le groupe
chimiothérapie seule ou le groupe radiothérapie seule par rapport
au groupe contrôle, mais les effectifs étaient faibles. L’autre cri-
tique est que l’inclusion des 227 patients a pris six ans (11-13).
L’essai du NSABP (R-01) était un essai à trois bras comparant
chimiothérapie postopératoire de dix-huit mois type MOF (methyl
CCNU, Oncovin®, 5FU), radiothérapie postopératoire (46 Gy) et
chirurgie seule. Il a porté sur 574 patients. Dans le groupe radio-
thérapie, il existait une tendance à la réduction des récidives locales
(16,3 % versus 24,5 % ; p = 0,06) sans impact sur la survie sans
récidive ni sur la survie brute. Dans le groupe chimiothérapie, la
survie sans récidive à cinq ans était améliorée (41 versus 30 % à
cinq ans ; p = 0,006) ainsi que la survie brute (52 versus 42 % à
cinq ans ; p = 0,05). L’observance n’a été que de 48 % pour la chi-
miothérapie. L’analyse par sous-groupe montre que le bénéfice
était observé uniquement chez les hommes, surtout s’ils sont
jeunes (< 65 ans) et porteurs de stades B de Dukes (14).
L’essai de l’ECOG (EST 4276) ne comportait pas de groupe
contrôle et comparait radiothérapie postopératoire, chimiothéra-
pie (5FU-MeCCNU), ou l’association des deux, chez 248
patients. Cette étude, publiée seulement sous forme de résumé,
ne retrouvait pas de différence entre les trois groupes (15).
L’essai NSABP R-02 a comparé deux types de chimiothérapie
(M0F et association 5FU-acide folinique) seuls ou associés à
une radiothérapie (RT) postopératoire chez 741 patients (16).
Il n’y avait pas de différence entre les quatre bras en matière
de survie sans rechute à trois ans (66 % avec les différents trai-
tements) ni de survie brute (81 %). En l’absence de bras
contrôle, cette étude ne permet pas de conclure quant à l’effi-
cacité de la chimiothérapie ; elle serait plutôt en faveur de l’in-
utilité de la radiothérapie postopératoire, et de l’équivalence
des protocoles MOF et acide folinique 5FU (ce dernier sera
bien sûr préféré au MOF, du fait des risques leucémogènes liés
au MeCCNU).
Chimiothérapie intraportale
Six des dix études randomisées de chimiothérapie intrapor-
tale ont inclus des cancers du rectum. Une méta-analyse
récente montre que la réduction du risque de décès est signi-
ficative dans les cancers du côlon, mais pas dans les cancers
du rectum (17).
Tableau III. Cancers
du rectum (B2 et C) :
essais contrôlés testant la
radiothérapie postopératoire,
la chimiothérapie post-
opératoire ou l’association
des deux.
Groupe Patients Traitement Survie Survie
Auteurs/année (évaluables) sans récidive
témoins -- --
GITSG 227 (202) RT (40-48 Gy) NS NS
(1985, 1986 et 1987) 5FU-MeCCNU (12 cures) NS NS
5FU-MeCCNU + RT p = 0,009 p = 0,005
témoins -- --
NSABP R-01 574 (555) RT (46 Gy) NS NS
(Fisher, 1988) 5FU-VCR-MeCCNU p = 0,006* p = 0,05*
RT (45-50 Gy) -- --
NCCTG (Mayo) 209 (204) 5FU-MeCCNU + RT-5FU RR 34 % R. DC 29 %
(Krook, 1991) (2 cures) (p = 0 001) (p = 0,025)
RT -- --
ECOG 248 (237) 5FU-MeCCNU NS NS
(Mansour, 1991) 5FU-MeCCNU + RT NS NS**
MOF --
NSABP R-02 741 MOF + RT NS NS
(Rockette, 1994) 5FU-AF
5FU-AF + RT
* Bénéfice seulement chez les hommes < 65 ans.
** Tendance à un avantage de survie chez les hommes.
MOF : methylCCNU, Oncovin®, 5FU ;
RT : radiothérapie ; RR : risque relatif.

DOSSIER THÉMATIQUE
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ASSOCIATIONS CHIMIOTHÉRAPIE-RADIOTHÉRAPIE
ADJUVANTE
Radio-chimiothérapie postopératoire
L’étude du GITSG a montré en 1986 une amélioration de la sur-
vie sans récidive et de la survie brute avec une combinaison radio-
thérapie-chimiothérapie postopératoire (pendant dix-huit mois !),
par rapport à la chirurgie seule. Plus tard, en 1991, Krook et coll.
rapportaient une étude du NCCTG (18) montrant la supériorité
d’une association chimiothérapie postopératoire (5FU-MeCCNU
deux cures seulement) suivie de radiothérapie (45-50 Gy) + 5FU,
sur la radiothérapie postopératoire seule avec une réduction du
risque relatif de rechute de 34 % et une réduction du risque de
décès de 29 %. La survie sans récidive à cinq ans était de 58,5 %
contre 37,3 % dans le groupe radiothérapie (p = 0,0016). Il exis-
tait une réduction significative du taux de récidive locale et du
taux de métastases. La survie brute à cinq ans était également
améliorée de façon significative (58 versus 47 % ; p = 0,025).
Les résultats de l’étude de Krook joints à ceux de l’étude du
GITSG ont contribué à faire considérer à partir de 1991, au moins
aux États-Unis, la radio-chimiothérapie postopératoire comme
un traitement recommandé dans les cancers du rectum B2 et C,
avec quelques réserves liées à la toxicité du methylCCNU et bien
qu’une troisième étude de l’ECOG, rapportée sous forme de
résumé la même année, ne retrouvait pas de bénéfice avec l’as-
sociation radiothérapie postopératoire + 5FU-MeCCNU (15).
Les autres études comparaient deux types de radio-chimiothéra-
pie postopératoire (tableau IV) : l’étude du GITSG (7180) et une
étude intergroupe coordonnée par le NCCTG (INT 86-4751) ont
comparé l’efficacité d’une chimiothérapie par 5FU seul ou 5FU-
methylCCNU pendant six mois (19-21). Tous les patients rece-
vaient d’abord une radiothérapie postopératoire combinée à du
5FU. Ces deux études, qui ont porté respectivement sur 210 et
453 patients, ne retrouvaient pas de différence sur la survie sans
récidive selon que les patients aient reçu ou non du methylCCNU,
alors que ce produit augmente la toxicité.
Ces résultats devaient amener le National Cancer Institute à “aler-
ter” les cliniciens en mars 1991 sur l’intérêt de la radio-chimio-
thérapie postopératoire : cette note recommandait l’utilisation
d’une radio-chimiothérapie postopératoire à base de 5FU pour
réduire le risque de rechute et de décès chez les patients opé-
rés d’un cancer du rectum (B2 ou C) et précisait que ce traite-
ment constituait le bras contrôle de l’essai intergroupe en cours
INT 0114. Le détail du protocole est donné dans le tableau V.
Plus récemment, en mai 93, le NCCTG présentait sous une autre
forme les résultats de leur étude intergroupe (22) : en effet, les
patients étaient randomisés pour recevoir une chimiothérapie de
six mois par le 5FU seul ou associé au MeCCNU (sans impact sur
la survie sans récidive), mais aussi sur le mode de radio-chimio-
thérapie concomitante postopératoire délivrant soit du 5FU IV en
bolus trois jours successifs pendant la première et la dernière
semaine de la radiothérapie, soit du 5FU continu pendant les cinq
semaines de la radiothérapie. Sur les 680 patients inclus, avec un
recul de 46 mois, il apparaît que les patients ayant reçu le 5FU
continu avaient une amélioration très significative de la survie sans
récidive à quatre ans (63 versus 53 % ; p = 0,01) et de la survie
brute (70 versus 60 % ; p = 0,005) ; ce qui correspond à une réduc-
tion relative du risque de rechute de 27 %, et à une réduction rela-
tive du risque de décès de 31 %. Enfin, l’amélioration de la sur-
vie sans rechute paraissait plus liée à une diminution du taux des
récidives métastatiques (de 47 à 37 % ; p = 0,03), qu’à une dimi-
nution du taux des récidives locales (NS ; p = 0,11).
Radio-chimiothérapie préopératoire
Cette voie paraît plus prometteuse compte tenu de la supériorité de
la radiothérapie préopératoire sur la radiothérapie postopératoire en
terme d’efficacité sur les rechutes locales et de tolérance. Malheu-
reusement, elle a été plus ou moins abandonnée pendant quelques
années, après la publication d’un essai de l’EORTC, en 1984, ne
retrouvant pas d’avantage et rapportant même une toxicité accrue
avec une association 5FU-radiothérapie préopératoire par rapport à
la radiothérapie préopératoire seule (23). Cependant, la technique
de radiothérapie (34,5 Gy/15 fractions sur le pelvis et les ganglions
lombo-aortiques jusqu’en L2) était probablement inadaptée.
Plus récemment, Bosset et coll. en France (24) et Minsky et
coll. aux États-Unis (25) ont réalisé des essais de phase I-II tes-
Tableau IV. Cancers
du rectum (B2 ET C) : essais
contrôlés comparant deux
types de radio-chimiothérapie
postopératoire.
Groupe Patients Traitement Survie Survie
Auteurs/Année (évaluables) sans récidive
GITSG 210 (199) RT-5FU + 5FU-MeCCNU (6 mois)
(Weaver, 1990) RT-5FU + FU (6 mois) NS NS
NCCTG-Mayo 453 (445) RT-5FU + 5FU-MeCCNU (6 mois)
(O’Connel, 1991, 1994) RT-5FU + 5FU (6 mois) NS NS
NCCTG-Mayo 680 (660) RT-5FU (IVD)+ 5FU ± MeCCNU 53 % * 60 %*
(O’Connel, 1993, 1994) RT-5FU (continu)+ 5FU±MeCCNU 63 % 70 %
(p = 0,01) (p = 0,005)
* résultats à 4 ans

La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue - n° 4 - vol. II - septembre 1999 201
tant une association de radiothérapie préopératoire (45 à 50 Gy
en cinq à six semaines) par un champ pelvien et de 5FU-acide
folinique.
Les résultats encourageants de ces études ont conduit à la mise
en place de trois essais randomisés testant la radio-chimiothéra-
pie préopératoire, l’une en Europe sous l’égide de l’EORTC et
de la FFCD, les deux autres aux États-Unis (tableau V).
CONCLUSION
Les cancers du rectum classés stade II et III après examen cli-
nique et échographie endorectale doivent bénéficier en France
d’une radiothérapie préopératoire depuis la conférence de consen-
sus de Paris (décembre 1994). En effet, celle-ci a montré son effi-
cacité sur la réduction du risque de rechute locale et récemment
sur la survie ; de plus sa tolérance est meilleure que la radiothé-
rapie postopératoire.
L’effet sur la survie noté dans les essais de radio-chimiothéra-
pie postopératoire paraît lié à la chimiothérapie postopératoire,
pour laquelle le schéma optimum (5FU seul, 5FU-acide foli-
nique, 5FU-levamisole) n’est pas encore déterminé : pour l’ins-
tant, il est bien établi que le methylCCNU est inutile (le 5FU
seul, ou l’association 5FU-acide folinique paraissent au moins
aussi actifs et moins toxiques que l’association 5FU-
methylCCNU), et que le 5FU continu est plus actif que le 5FU
bolus lorsqu’il est administré avec la radiothérapie postopéra-
toire. Ainsi, les patients opérés d’un cancer du rectum stade II
ou III sans radiothérapie préopératoire devraient bénéficier d’une
radiothérapie postopératoire associée à une perfusion continue
et concomitante de 5FU, comme le recommande le consensus
nord-américain.
On manque encore des résultats d’essais ayant comparé une chi-
miothérapie postopératoire simple (type 5FU-acide folinique,
dont l’activité est démontrée dans les cancers du côlon) à un
groupe contrôle sans chimiothérapie : pour l’instant, les argu-
ments en faveur d’une efficacité analogue de la chimiothérapie
adjuvante dans les cancers du rectum et du côlon, même s’ils sont
forts, restent indirects.
Le large essai en cours sous l’égide de l’EORTC et de la FFCD
devra apporter la démonstration formelle de l’efficacité de la chi-
miothérapie postopératoire, et en même temps répondre à la ques-
tion de l’intérêt d’une chimiothérapie néoadjuvante, concomi-
tante de la radiothérapie préopératoire. L’essai en cours en Europe
du Nord devra confirmer l’intérêt de la radiothérapie préopéra-
toire lorsqu’une chirurgie rectale optimale (avec ablation com-
plète du mésorectum) est réalisée. ■
FFCD : Fondation française de cancérologie digestive.
Renseignements sur les essais en cours : Secrétariat faculté
de médecine - 7, bd Jeanne-d’Arc - 21033 Dijon Cedex.
Mots clés : Radiothérapie – Chimiothérapie – Cancer du rec-
tum – Traitement adjuvant.
Tableau V. Cancers du rectum :
principales études contrôlées
en cours aux États-Unis
et en Europe.
Groupes Protocoles
INT 0114 RT postopératoire + 5FU*
versus RT postopératoire + 5FU-AF
versus RT postopératoire + 5FU-Lev.
versus RT postopératoire + 5FU-AF-Lev.
NSABP R03 5FU-AF + RT préopératoire
versus 5FU-AF + RT postopératoire
INT R1023 RT préopératoire + 5FU-AF (2 cures préopératoires, 4 cures postopératoires)
versus RT postopératoire + 5FU-AF (6 cures postopératoires)
EORTC-FFCD 9203** RT préopératoire
versus RT préopératoire + 5FU-AF préopératoire (2 cures)
versus RT préopératoire + 5FU-AF postopératoire (4 cures)
versus RT préopératoire + 5FU-AF préopératoire (2 cures)+
5FU-AF postopératoire (4 cures)
CKVO 95-04 RT préopératoire (25 Gy/5f) + exérèse totale du mésorectum
(essai “TME”) versus exérèse totale du mésorectum seule
* Début 1 à 2 mois après la chirurgie avec :
- semaines 1 et 5 5FU 500 mg/m2/j IV x 5 j,
- semaine 9 : RT 45 Gy en 4-6 semaines + boost 5,4 Gy/3F + 5FU 500 mg/m2/j x 3 j pendant la première et la dernière semaine de la RT,
- puis 4 et 8 semaines après la RT, 5FU 450 mg/m2/j x 5 j.
** Cet essai est réservé aux cancers T3-T4 du bas rectum accessibles au doigt.