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Physiologie de la coagulation Les participants – 1) Les facteurs de coagulation – 2) Le facteur tissulaire – 3) Les inhibiteurs de la coagulation – 4) Les plaquettes (phospholipides anioniques) – 5) Les cellules endothéliales Les différentes étapes – la formation de thrombine • Le schéma classique • le schéma actuel – la fibrinoformation Les facteurs de coagulation Ce sont des facteurs plasmatiques. Facteur I : fibrinogène Facteur II : prothrombine* Facteur V : proaccélérine Facteur VII : proconvertine* Facteur VIII :anti-hémophilique A Facteur IX :anti-hémophilique B* Facteur X : facteur Stuart* Facteur XI: facteur Rosenthal Facteur XII : facteur Hageman Facteur XIII : facteur stabilisateur de la fibrine + prékallikréine et kininogène de HPM ( * : facteurs vitamine K dépendants) Classification des facteurs de coagulation Zymogènes de sérine-protéase: II, VII, IX, X, XI, XII Co-facteurs : V, VIII, kininogène de HPM Substrat vrai : fibrinogène Zymogène de transpeptidase: Facteur XIII Physiologie de la coagulation Les participants – 1) Les facteurs de coagulation – 2) Le facteur tissulaire – 3) Les inhibiteurs de la coagulation – 4) Les plaquettes (phospholipides anioniques) – 5) Les cellules endothéliales Les différentes étapes – la formation de thrombine • Le schéma classique • le schéma actuel – la fibrinoformation Le Facteur Tissulaire – glycoprotéine membranaire monocaténaire de 42 kDa – distribution tissulaire : • expression constitutive: fibroblastes, placenta poumon,cerveau • expression inductible : monocytes cellules endothéliales – le FT est associé aux phospholipides des membranes cellulaires, particulièrement aux phospholipides anioniques comme la phosphatidylsérine – le FT a une très forte affinité pour le facteur VII formant un complexe équimoléculaire en présence de Ca++ – activation du facteur VII en facteur VIIa • rôle probable de traces de f Xa ou f IXa présentes dans la circulation • le complexe f VIIa-FT est lui-même capable d ’activer le f VII – f VIIa - FT a pour substrat les facteurs f IX et f X: qd faible concentration de FT: activation du f IX qd forte concentration de FT: activation du f X Physiologie de la coagulation Les participants – 1) Les facteurs de coagulation – 2) Le facteur tissulaire – 3) Les inhibiteurs de la coagulation – 4) Les plaquettes (phospholipides anioniques) – 5) Les cellules endothéliales Les différentes étapes – la formation de thrombine • Le schéma classique • le schéma actuel – la formation de fibrine Les inhibiteurs plasmatiques de la coagulation Antithrombine (AT) autrefois appelée antithrombine III Protéine C Protéine S TFPI ( Tissue Factor Pathway Inhibitor) Antithrombine – inhibe essentiellement la thrombine et le facteur Xa – son action est accélérée par l ’Héparine et les glucosaminoglycanes Protéine C – protéine vit.K dépendante qui est un zymogène de sérine-protéase ( précurseur de la protéine C activée) – la protéine C activée inhibe les facteurs Va et VIIIa – l ’activation de la protéine C est réalisée par la thrombine en présence d ’un cofacteur situé à la surface de la cellule endothéliale: la thrombomoduline Protéine S – protéine vit.K dépendante , cofacteur de la protéine C activée TFPI – forme un complexe quaternaire avec les facteurs Xa et VIIa et le facteur tissulaire – site de production principal: les cellules endothéliales – 2/3 du TFPI sont fixés aux cellules endothéliales 1/3 est plasmatique circulant – le TFPI circule sous forme de complexes avec des lipoprotéines plasmatiques et il n ’y a qu ’une petite fraction de TFPI libre Le système des inhibiteurs FT AT IIa Xa II IXa X VIIIa Va _ VIIa Xa TFPI _ Xa IIa XA AT PS Ca++ PCa TFPI PC thrombomoduline Physiologie de la coagulation Les participants – 1) Les facteurs de coagulation – 2) Le facteur tissulaire – 3) Les inhibiteurs de la coagulation – 4) Les plaquettes (phospholipides anioniques) – 5) Les cellules endothéliales Les différentes étapes – la formation de thrombine • Le schéma classique • le schéma actuel – la fibrinoformation Les autres participants les plaquettes – rôle des antiphospholipides anioniques dans la formation rapide de thrombine à la surface des plaquettes activées. Ceci augmente le phénomène d ’agrégation et provoque la transformation du fibrinogène en fibrine les cellules endothéliales à l ’état basal: non thrombogènes après agression: exposition du sous-endothélium provoquant l ’activation des plts expression du facteur tissulaire et diminution de la synthèse de thrombomoduline Physiologie de la coagulation Les participants – 1) Les facteurs de coagulation – 2) Le facteur tissulaire – 3) Les inhibiteurs de la coagulation – 4) Les plaquettes (phospholipides anioniques) – 5) Les cellules endothéliales Les différentes étapes – la formation de thrombine • Le schéma classique • le schéma actuel – la fibrinoformation Schéma de la coagulation dit en Y avec ses trois étapes essentielles Génération de la prothrombinase Génération de la prothrombinase Voie intrinsèque extrinsèque Voie Prothrombinase thrombino formation Thrombine fibrino formation Fibrine Coagulation intrinsèque Surface + PK +KHPM + XII XIIa XI XIa IX II IXa FP3 X IIa IXa + Ca++ Xa Xa + Va FP3 + Ca++ réactions de coagulation VIII + VIIIa IIa V Coagulation extrinsèque TISSU Facteur tissulaire ( FT) + VIIa VII X Xa Xa + Va FP3 + Ca++ II réaction de coagulation IXa V IIa Réactions de coagulation Les réactions de coagulation sont des réactions de surface les enzymes et les substrats sont des protéines vit K dépendantes portant dans leur région amino-terminale des résidus gamma carboxyliques (gla) qui leur permettent de se fixer sur les phospholipides chargés négativement Les phospholipides pro-coagulants sont extériorisés par les plaquettes lorsque celles-ci sont activées les co-facteurs se fixent d’une part sur les phospholipides, d’autre part sur le substrat pour lesquels ils possèdent des sites de reconnaissance spécifiques cet arrangement concentre localement enzyme et substrat et les oriente favorablement accélérant 1000 fois la réaction Réactions de coagulation Enzyme substrat FX, FII FIXa, FXa Gla Cofacteur Ca++ Ca++ (-)(-) Gla FVIIIa,FVa (-) (-) Phospholipides chargés négativement Role du complexe FT-fVII XII Membrane cellulaire FT XIIa XI VIIa XIa IX X IXa VIIIa Xa Va VIII + V II + THROMBINE Fibrinogène XIII Fibrine soluble XIIIa Fibrine insoluble Exploration de la coagulation TCA XII TQ XIIa IX FT PL Ca++ VII XIa X PL IXa Ca++ VIIIa VIIa PL Ca++ Xa Va II Fibrinogène IIa Fibrine XI Physiologie de la coagulation Les participants – 1) Les facteurs de coagulation – 2) Le facteur tissulaire – 3) Les inhibiteurs de la coagulation – 4) Les plaquettes (phospholipides anioniques) – 5) Les cellules endothéliales Les différentes étapes – la formation de thrombine • Le schéma classique • le schéma actuel – la fibrinoformation Schéma de la fibrinoformation THROMBINE Fibrinogène Facteur XIII Ca++ Monomères de fibrine + peptides A et B Polymères de fibrine Fibrine soluble + Facteur XIII activé FIBRINE INSOLUBLE Transformation du fibrinogène en fibrine 1) Protéolyse du fibrinogène 2) Polymérisation des monomères THROMBINE Monomère + F.peptides A et B 3) Stabilisation des polymères de fibrine XIII XIIIa thrombine
