M Complications valvulaires tardives postradiques du cancer du sein CAS CLINIQUE

CAS CLINIQUE
280 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 4 - avril 2010
Complications valvulaires tardives
postradiques du cancer du sein
Late radiation-associated valvular disease in breast cancer
C. Daniel*, Y. Kirova**, N. Fournier-Bidoz**, P. Beuzeboc*
* Département d’oncologie médicale, Institut Curie, Paris.
** Département de radiothérapie, Institut Curie, Paris.
M
me R., âgée de 39 ans et sans antécédent médico-chirur-
gical particulier, présente en mars 1979 un carcinome
canalaire infiltrant (CCI) de 6 × 8 cm au niveau du
quadrant supéro-externe du sein gauche, associé à des signes
inflammatoires cutanés et à un ganglion axillaire gauche centi-
métrique. La biopsie est en faveur d’un CCI de grade SBR II, RO+,
index mitotique modéré. Le bilan d’extension (radiographie du
thorax et scintigraphie osseuse) est normal. La tumeur est classée
T4d N1M0. Conformément aux protocoles de l’époque à l’Institut
Curie et en raison de la composante inflammatoire, un traitement
du sein par radiothérapie exclusive au cobalt 60 est instauré, avec
un complément au niveau de la tumeur (80,9 Gy en 41 séances),
des aires ganglionnaires axillaires gauches (65 Gy en 34 séances),
sus-claviculaires gauches (46,75 Gy en 21 séances) et de la chaîne
mammaire interne (CMI) supérieure (51 Gy en 24 séances) et
inférieure (45,3 Gy en 34 séances). Ce traitement est associé à une
castration radique. La dose reçue au niveau de la CMI est de 20 Gy
par un faisceau direct avec apport des 2 faisceaux tangentiels
utilisés pour le traitement de la glande mammaire. Une rémission
complète est obtenue à l’issue de la radiothérapie.
Dès septembre 1980, la patiente présente une plexite radique
gauche. En 1988, elle subit une hystérectomie avec annexectomie
bilatérale pour un cystadénocarcinome mucineux papillaire ovarien
droit de stade IA. L’examen cardiaque et l’ECG sont normaux lors
de la consultation d’anesthésie (11 ans après la radiothérapie), et
la patiente ne prend aucun traitement. Le sein gauche est scléreux,
sans signe de récidive. En raison d’une fissuration peropératoire de
la tumeur ovarienne, la chirurgie est suivie d’une chimiothérapie
adjuvante de 6 mois de type CMF-altrétamine.
En décembre 1995, la patiente présente une lymphangite pulmo-
naire carcinomateuse métastatique. Elle est alors traitée dans un
premier temps par 3 cycles d’ifosfamide, 5-fluoro-uracile (5-FU)
et cisplatine puis, devant l’absence de réponse et la preuve d’une
évolution métastatique pulmonaire du cancer du sein, par une
combinaison d’adriamycine, de cyclophosphamide et de 5-FU en
perfusion continue, suivie d’une hormonothérapie par tamoxifène.
La dose totale d’adriamycine reçue par la patiente est de 400 mg.
Une réponse tumorale complète est observée sur la radiographie
du thorax en juin 1996. En mars 1999, le tamoxifène est remplacé
par le létrozole, en raison de la survenue d’une neuropathie optique
bilatérale.
En avril 2007, la patiente bénéficie d’une mastectomie gauche
avec lambeau pédiculé du muscle grand dorsal pour une lésion
inflammatoire scléreuse et ulcérée du sein secondaire rapportée
à une radionécrose sans signes suspects de reprise évolutive. De
nouveau, lors de la consultation d’anesthésie, l’examen cardiaque
et l’ECG sont considérés comme normaux.
En mai 2008, un scanner thoraco-abdomino-pelvien met en
évidence une pleurésie bilatérale de petite abondance. Une ponc-
tion pleurale exploratrice droite révèle la présence de nombreuses
cellules carcinomateuses. Un traitement par capécitabine débute
alors.
La patiente est hospitalisée en octobre 2009 pour une dyspnée
rapportée à une décompensation cardiaque sur valvulopathie. Une
échographie cardiaque met en évidence un rétrécissement aortique
non serré, une insuffisance aortique modérée et de grosses calci-
fications au niveau de l’anneau mitral (figure) avec insuffisance
mitrale modérée. L’amélioration de l’état respiratoire de la patiente
est rapide sous traitement cardiaque associant un inhibiteur de
l’enzyme de conversion (IEC) [ramipril] et du furosémide.
Deux mois plus tard, lorsque la patiente est revue en consultation,
une diminution spectaculaire de la dyspnée est notée, avec une
régression des épanchements pleuraux et une disparition des
images interstitielles.
Mots-clés
Cancer du sein – Toxicité cardiaque – Valvulopathie postradique.
Keywords
Breast cancer – Cardiac toxicity – Radiation-associated valvular disease.

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Figure. Calcifications au niveau du cœur chez une patiente traitée 30 ans plus
tôt par radiothérapie pour un cancer du sein gauche. La pleurésie bilatérale
est d’origine carcinomateuse (prouvée cytologiquement).
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Discussion
À des stades tardifs de maladie métastatique, il est assez habituel
que soient mêlés des signes à la fois liés à l’évolution de la maladie
et aux complications dues à des traitements antérieurs.
Cette patiente, longue survivante à deux cancers dont un métas-
tatique, présente une cardiopathie symptomatique 30 ans après
une irradiation du sein gauche et de la CMI et 15 ans après une
chimiothérapie par anthracyclines.
Alors qu’elle avait des antécédents de lymphangite pulmonaire
et de pleurésie métastatique, il fallait penser, devant son tableau
d’insuffisance cardiaque, à la possibilité d’une toxicité cardiaque
de la chimiothérapie, mais aussi de la radiothérapie qu’elle avait
reçue 30 ans plus tôt, vu les lésions de radionécrose du sein gauche.
Les atteintes cardiaques consécutives à une radiothérapie peuvent
intéresser toutes les tuniques du cœur en fonction des champs
d’irradiation. Elles comprennent des péricardites aiguës et chro-
niques, des myocardites, des atteintes valvulaires, coronariennes
et des troubles de conduction. Ces complications cardiaques liées
à l’irradiation surviennent souvent à distance de cette dernière.
Tous les mécanismes physiopathologiques relèvent très vraisem-
blablement des mêmes phénomènes successifs, débutant par une
atteinte de la microvascularisation, responsable d’une ischémie
secondaire tissulaire, celle-ci conduisant à son tour à une fibrose
cicatricielle tardive (1). Les valvulopathies secondaires à une
radiothérapie médiastinale paraissent évoluer suivant des étapes
successives, allant d’un épaississement de l’endocarde vers une
fibrose valvulaire progressive initialement asymptomatique, sans
anomalie physiologique, puis vers un dysfonctionnement valvulaire
symptomatique pouvant nécessiter un traitement chirurgical (2).
Dans une revue de la littérature (2) reprenant les données rela-
tives à 35 patients présentant 41 valvulopathies secondaires à
une irradiation médiastinale, la valvulopathie, quand elle était
asymptomatique, était diagnostiquée 11,5 ans après l’irradia-
tion alors qu’elle l’était 16,5 ans plus tard dans le cas de patients
symptomatiques. Quatre-vingt-treize pour cent des atteintes
valvulaires étaient situées au niveau du cœur gauche. Les valves
aortiques et mitrales étaient concernées de manière égale, chacune
représentant 46 % des valvuloplasties. Ces données soulignent
l’intérêt d’un suivi à long terme des patients ayant reçu une irra-
diation médiastinale.
La relation entre valvulopathie et radiation ionisante peut être
parfois difficile à prouver. En effet, le plus souvent, l’état cardiaque
préexistant n’est pas connu. L’élément important à retenir est la
longueur du délai de latence entre l’irradiation et l’éventuelle appa-
rition des symptômes. La fréquence de l’atteinte valvulaire va donc
dépendre des méthodes diagnostiques plus ou moins sophistiquées
employées pour la rechercher. Une étude rétrospective reprenant
les données de 16 270 patientes traitées par radiothérapie adjuvante
pour un cancer du sein entre 1986 et 1993, avec un suivi médian de
9,5 ans, a montré que 2,9 % des patientes traitées pour un cancer
du sein gauche et 2,8 % de celles traitées pour un cancer du sein
droit ont été hospitalisées pour une valvulopathie. Sept mille trois
cent trois patientes de cette cohorte ont été suivies sur une période
comprise entre 10 et 15 ans : 1,2 % des patientes traitées pour un
cancer du sein gauche et 1,4 % des patientes traitées pour un cancer
du sein droit ont été hospitalisées pour une valvulopathie (3).
L’utilisation de molécules ayant une cardiotoxicité reconnue
– comme les anthracyclines, le cyclophosphamide – ou des propriétés
radiosensibilisantes – comme le 5-FU –, tout comme la présence
d’antécédents familiaux, le tabagisme ou les facteurs de risque méta-
boliques (diabète, dyslipidémies) peuvent majorer cette toxicité.
Chez notre patiente, l’insuffisance cardiaque ne peut être unique-
ment expliquée par la radiothérapie. Les doses ont été respectées.
Néanmoins, le traitement à l’époque a fait appel à des moyens
techniques suboptimaux (avant l’apparition des électrons dans
la pratique de routine). Les doses d’adriamycine reçues (400 mg
au total) étaient bien inférieures au seuil habituel de risque de
cardiotoxicité (550 mg/m2) et il n’y avait pas de facteur de risque
particulier en dehors de ceux consécutifs aux traitements reçus.
Il n’y a pas de traitement spécifique des complications cardiaques
des radiations ionisantes et de la chimiothérapie par anthracy-
clines. Le meilleur traitement reste la prévention. Ces compli-
cations pouvant survenir très longtemps après l’irradiation, une
surveillance prolongée est nécessaire.
La radiothérapie des cancers du sein rencontre un certain nombre
de difficultés techniques, dont certaines peuvent être résolues par
les moyens modernes d’imagerie et de dosimétrie. Ces difficultés
sont liées à la nécessité de traiter des volumes cibles parfois consi-
dérables, à la proximité d’organes critiques, avec des variations
anatomiques importantes d’une patiente à l’autre. La dose de

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référence, sur l’axe des faisceaux à mi-épaisseur du sein, est de
50 Gy en 25 fractions de 2 Gy, étalée sur 33 à 35 jours, ou de
50,4 Gy en 28 fractions de 1,8 Gy sur 38 jours, 5 jours par semaine.
Ce fractionnement est un compromis établi de façon empirique
entre la dose efficace, la tolérance et le risque de séquelles. Le
traitement suit des recommandations définissant la dose et la
tolérance de la variation de dose dans le sein compatibles avec
un faible risque de séquelles (4, 5). Dans certaines situations où le
volume cardiaque ou pulmonaire irradié est trop important avec
une technique standard, des techniques utilisant des positions
différentes peuvent être mises en œuvre (6, 7). À l’Institut Curie,
l’alternative à l’irradiation du sein en décubitus est l’utilisation
d’une irradiation en décubitus latéral isocentrique (DLI) [5]. Elle est
fondée sur le principe de détacher la glande de la paroi thoracique
afin de réduire ou d’éliminer l’irradiation du poumon et du cœur.
L’irradiation des relais ganglionnaires diminue le risque de récidive
ganglionnaire. L’intérêt de l’irradiation de la CMI est attesté par
les résultats de grandes études randomisées (8, 9). La proximité
des structures médiastinales et du cœur expose ces derniers à un
risque d’irradiation. Dans la plupart des cas, l’irradiation de la CMI
est associée à une irradiation du sein ou de la paroi thoracique.
Mais, dans tous les cas, ce traitement doit être réalisé “sur mesure”
pour chaque patiente.
Ces dernières années ont connu une vraie révolution dans le déve-
loppement de techniques d’irradiation mammaire et ganglionnaire,
avec une définition très précise des volumes et des techniques très
avancées (10-15). Parallèlement, les complications des anciennes
techniques d’irradiation sont devenues mieux connues et docu-
mentées (16, 17). ■
1. Giraud P, Cosset JM. Toxicité cardiaque de la radiothérapie :
physiopathologie, données cliniques. Bull Cancer 2004;
91(Suppl. 3):147-53.
2. Carlson RG, Mayfield WR, Normann S, Alexander JA.
Radiation-associated valvular disease. Chest 1991;99(3):
538-45.
3. Patt DA, Goodwin JS, Kuo YF et al. Cardiac morbidity of
adjuvant radiotherapy for breast cancer. J Clin Oncol 2005;
23(30):7475-82.
4. ICRU. Report 50: Prescribing, recording, and reporting
photon beam therapy. Washington DC: International
commission on radiation units and measurements; 1993.
5. ICRU. Report 62: (supplement to ICRU Report 50) Pres-
cribing, recording, and reporting photon beam therapy.
Bethesda, MD: International commission on radiation units
and measurements; 1999.
6. Grann A, McCormick B, Chabner ES et al. Prone breast
radiotherapy in early-stage breast cancer: a preliminary
analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47(2):319-25.
7. Campana F, Kirova YM, Rosenwald JC et al. Breast radio-
therapy in the lateral decubitus position: A technique to
prevent lung and heart irradiation. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2005;61(5):1348-54.
8. Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, et al. Postope-
rative radiotherapy in high-risk premenopausal women
with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy.
Danish breast cancer cooperative group 82b trial. N Engl J
Med 1997;337:949-55.
9. Ragaz J, Jackson SM, Le N et al. Adjuvant radiotherapy and
chemotherapy in node positive premenopausal women with
breast cancer. N Engl J Med 1997;337:949-55.
10. Kirova YM, Servois V, Campana F et al. CT-scan based
localization of the internal mammary chain and supra clavi-
cular nodes for breast cancer radiation therapy planning.
Radiother Oncol 2006;79:310-5.
11. Kirova YM, Castro Pena P, Dendale R et al. Simplified
rules for everyday delineation of lymph node areas for breast
cancer radiotherapy. Br J Radiol 2010 (sous presse).
12. Castro Pena P, Kirova YM, Campana F et al. Anatomical,
clinical and radiological delineation of target volumes in
breast cancer radiotherapy planning: individual variability,
questions and answers. Br J Radiol 2009;82:595-9.
13. Fournier-Bidoz N, Kirova Y, Campana F et al. Technique
alternatives for breast radiation oncology: conventional radia-
tion therapy to tomotherapy. J Med Phys 2009;34:149-52.
14. Kirova YM, Campana F, Fournier-Bidoz N et al. Postmas-
tectomy electron beam chest wall irradiation in women with
breast cancer: a clinical step toward conformal electron
therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69(4):1139-44.
15. Remouchamps VM, Vicini FA, Sharpe MB, Kestin LL,
Martinez AA, Wong JW. Significant réductions in heart and
lung doses using deep inspiration breath hold with active
breathing control and intensity-modulated radiation therapy
for patients treated with locoregional breast irradiation. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 2003;55(2):392-406.
16. Darby S for the Early Breast Cancer Trialists’ Collabo-
rative Group (EBCTCG): Late complications of radiation
therapy, ESTRO Course: Multidisciplinary management of
breast cancer, Lisbon April 2009.
17. Darby SC, McGale P, Taylor CW, Peto R. Long-term
mortality from heart disease and lung cancer after radio-
therapy for early breast cancer: prospective cohort study of
about 300,000 women in US SEER cancer registries. Lancet
Oncol 2005;6:557-65.
Références bibliographiques