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S. Mrejen*
Polyneuropathies
Ce sont les atteintes diffuses et symétriques du système nerveux périphérique.
Polyneuropathies distales à prédominance sensitive (PDPS)
Ce sont les neuropathies périphériques
les plus fréquentes. Elles peuvent donner lieu à des douleurs débilitantes.
Les troubles sensitifs ont une distribution en chaussettes. Les membres
supérieurs sont rarement affectés. Les
réflexes achilléens sont diminués ou
abolis. Les caractéristiques électrophysiologiques sont celles des axonopathies distales. Le mode d’installation peut aider à distinguer les deux
principales formes étiologiques : alors
que la PDPS reliée au VIH-1 s’installe
habituellement de manière lente et
insidieuse, celle qui complique les
traitements antirétroviraux a souvent
un début aigu, une progression rapide,
et survient après plusieurs semaines
de traitement. L’effet du sevrage médicamenteux est évidemment un élément
diagnostique majeur. La résolution de
la neuropathie médicamenteuse survient
généralement en moins de 8 semaines
mais peut prendre jusqu’à 16 semaines.
* Serge Mrejen est neurologue, ancien
interne des hôpitaux de Paris et ancien
chef de clinique à la Pitié-Salpêtrière.
Il est attaché à la Fédération de neurologie des Prs Agid et Lyon-Caen (PitiéSalpêtrière) et au service d’immunologie
clinique du Pr Kazatchkine (hôpital européen Georges-Pompidou). Il s’intéresse
particulièrement à la sclérose en plaques
et au sida et a coordonné, avec le
Dr A. Moulignier, un ouvrage intitulé
Atteintes neurologiques et infection par
le VIH.
Elle est parfois précédée d’une phase
d’aggravation transitoire de 4 à
8 semaines appelée coasting.
Polyneuropathies distales à prédominance sensitive reliées au VIH-1
La forme douloureuse de PDPS reliée
au VIH-1 s’observe presque exclusivement au stade de sida. Les formes
paucisymptomatiques (simple diminution des réflexes achilléens, par
exemple) et infracliniques sont plus
précoces. Le mécanisme de cette polyneuropathie n’est pas clairement élucidé. On invoque la sécrétion, par les
macrophages infectés, de cytokines
délétères pour les neurones, mais aussi
l’infection des neurones eux-mêmes
dans les ganglions rachidiens. La
ponction lombaire n’est pas effectuée
dans les cas typiques et ne montre que
des anomalies non spécifiques : la
protéinorachie est modérément élevée
ou normale, la réaction lymphocytaire
est peu marquée ou absente. La biopsie
neuromusculaire n’est pas pratiquée
non plus dans les cas typiques. Elle
objective des lésions de dégénérescence axonale isolées ou largement
prédominantes, auxquelles peuvent
s’associer de discrets infiltrats inflammatoires périvasculaires de cellules
mononucléées. Une vasculite nécrosante est exceptionnellement en cause
mais mérite d’être cherchée quand la
neuropathie douloureuse survient, alors
que l’immunodéficience est absente
ou modérée (CD4 ≥ 200/mm3).
Le traitement de la PDPS reliée au
VIH-1 est difficile (2). La réduction
de la charge virale plasmatique grâce
aux combinaisons d’antirétroviraux
est actuellement considérée comme un
élément important du traitement. Une
autre approche intéressante et ayant
fait la preuve de son efficacité au
Act. Méd. Int. - Neurologie (4) n° 6, septembre 2003
L’
infection par le VIH-1 peut se
compliquer de très nombreuses
manifestations neurologiques.
Parmi celles-ci, les neuropathies périphériques sont les plus fréquentes. Leur présentation clinique extrêmement large
recouvre le spectre complet de la pathologie nerveuse périphérique (tableau). Il
n’est pas rare qu’elles s’associent à une
atteinte musculaire, médullaire et/ou
encéphalique. Elles répondent à des
causes et mécanismes variés, souvent
imparfaitement élucidés. Un même
tableau clinique peut relever de causes
différentes et une même cause peut
déterminer plusieurs tableaux. Si les neuropathies périphériques sont observées à
tous les stades de la maladie, de la
primo-infection à la phase de sida avéré
en passant par la phase intermédiaire ou
“asymptomatique”, leur fréquence augmente avec l’immunodéficience. Il est
habituel de constater une distribution
préférentielle des différentes formes de
neuropathie en fonction du stade évolutif
de la maladie à VIH-1 (1). En particulier,
les neuropathies inflammatoires, représentées par certaines formes de mononeuropathie multiple et les polyradiculoneuropathies inflammatoires, s’observent
avec prédilection aux stades précoces de
l’infection. Dans les pays riches, la disponibilité de médicaments antirétroviraux
puissants, utilisés en association (HAART :
highly active antiretroviral therapy), est
en train de modifier le profil de ces neuropathies. En particulier, si la fréquence des
infections opportunistes, et partant des
neuropathies à cytomégalovirus (CMV),
a considérablement diminué, celle des
neuropathies médicamenteuses augmente. L’impact de ces traitements sur
l’incidence des neuropathies associées
au VIH-1 lui-même devra être précisé
dans les années à venir.
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Les neuropathies rencontrées
chez le patient infecté par le VIH
S. Mrejen
cours d’une vaste étude en double
aveugle est l’administration de rhNGF
(recombinant human nerve growth
factor) par voie sous-cutanée, mais ce
produit n’est pas utilisé en pratique
actuellement. L’amitriptyline, couramment utilisée dans le traitement des
douleurs neuropathiques, ne s’est en
fait pas montrée plus efficace qu’un
placebo chez les patients infectés
par le VIH-1 souffrant de PDPS.
L’application locale d’un gel dosé à
5 % de lidocaïne (non commercialisé
sous cette forme en France) est apparue prometteuse dans une étude en
ouvert. La lamotrigine, augmentée
progressivement jusqu’à 300 mg par
jour (dose atteinte à la 7e semaine) en
deux prises, a démontré son efficacité
dans une petite étude en double
aveugle, mais a été responsable d’un
rash chez cinq patients sur vingt.
L’intérêt de la gabapentine (en trois
prises à la dose de 900 à 1 800 mg par
jour, voire davantage) est en cours
d’évaluation. Dans d’exceptionnels
cas liés à une vasculite nécrosante, les
douleurs ont pu être soulagées par une
corticothérapie orale (prednisone :
1 mg/kg par jour).
Neuropathies iatrogènes
Elles sont surtout le fait de certains
analogues nucléosidiques : ddC ou
zalcitabine (Hivid®), ddI ou didanosine (Videx®), d4T ou stavudine
(Zerit®) principalement et 3TC ou
lamivudine (Epivir®) à un moindre
degré. Comme les myopathies à
l’AZT, elles résultent principalement
d’une toxicité mitochondriale en rapport avec l’inhibition de l’ADN polymérase γ. Un déficit induit en acétylcarnitine jouerait également un rôle.
Ainsi, la supplémentation en ce métabolite (non commercialisé en France)
a été proposée pour prévenir et traiter
ces neuropathies.
Polyradiculoneuropathies inflammatoires
Elles sont relativement rares. Leur
mécanisme est auto-immun. Presque
toujours démyélinisantes, elles sont
alors appelées “IDP” pour inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathies par les auteurs anglo-saxons.
Elles sont tout à fait semblables sur les
plans clinique et électrophysiologique
à celles qui sont observées en dehors
de l’infection à VIH-1. Des formes
aiguës en ont été décrites au cours de
la primo-infection. Les formes subaiguës et chroniques surviennent habituellement plus tardivement, typiquement pendant la période dite
“asymptomatique”. L’examen du
liquide céphalorachidien (LCR)
montre souvent une pléiocytose lymphocytaire associée à l’hyperprotéinorachie. Quand elle est pratiquée, la
biopsie nerveuse met en évidence des
infiltrats périvasculaires de cellules
mononucléées associées aux anomalies
classiques (démyélinisation segmentaire
parfois associée à une dégénérescence
axonale plus ou moins marquée). Le
pronostic et le traitement de ces neuropathies sont les mêmes qu’en dehors
de l’infection par le VIH-1.
Tableau. Principales neuropathies
périphériques compliquant l’infection à VIH-1.
1. Polyneuropathies
◗ À prédominance sensitive :
– polyneuropathie distale sensitive reliée au VIH-1
– analogues nucléosidiques
◗ À prédominance motrice : polyradiculoneuropathies inflammatoires
◗ Sensitivomotrices : DILS
2. Mononeuropathies multiples
Précoces : inflammatoires ➟ DILS
Tardives : CMV ➟ lymphomes
3. Méningoradiculopathies
CMV (+++), syphilis, lymphomes, tuberculose,
cryptocoque,VIH-1, etc.
4. Neuropathies végétatives
5. Autres tableaux
Zona (+++)
Paralysie faciale périphérique d’allure a frigore (++)
Plexopathies
Neuronopathie sensitive ?
Syndrome de Miller-Fisher
DILS : diffuse infiltrative lymphocytosis syndrome ;
CMV : cytomégalovirus.
Polyneuropathies du DILS
Le DILS (diffuse infiltrative lymphocytosis syndrome) est un syndrome
rare donnant lieu à des neuropathies
périphériques aiguës ou subaiguës,
toujours douloureuses, sensitivomotrices
(3, 4). Il ne s’agit pas d’un lymphome,
car les infiltrats lymphocytaires sont
polyclonaux. Les neuropathies du
DILS sont associées à une charge provirale VIH-1 massive dans le nerf,
résultant probablement d’une réplication locale du virus.
Les polyneuropathies ont représenté
huit des douze cas de la série de
Moulignier et al. (3). Elles peuvent
ressembler à la PDPS reliée au VIH-1,
à celle qui complique les traitements
antirétroviraux, voire à un syndrome
de Guillain-Barré. Le début aigu ou
subaigu des symptômes ainsi que la
présence d’un déficit moteur associé
aux troubles sensitifs sont des éléments distinctifs d’avec une simple
PDPS reliée au VIH-1, mais c’est surtout sur le riche contexte général du
DILS que se fonde la suspicion diagnostique. Il existe en effet constamment une parotidomégalie bilatérale,
une xérostomie, une xérophtalmie et
une polyadénopathie. D’autres organes
sont souvent affectés : uvéite, splénomégalie, pneumopathie interstitielle,
atteinte gastro-intestinale, néphrite
interstitielle et hépatopathie. Il existe
une hyperlymphocytose CD8 circulante (définie par un chiffre de CD8
au-dessus de 1 000/mm3 représentant
plus de 40 % du total des lymphocytes)
persistante. Parmi les huit polyneuropathies de la série de Moulignier et al.
(3), l’EMG a mis en évidence une
atteinte démyélinisante dans un cas.
Les sept autres cas avaient une atteinte
axonale, associée pour deux d’entre
eux à un ralentissement modéré des
vitesses de conduction motrice.
L’examen du LCR a montré une pléiocytose lymphocytaire modérée dans
sept cas et une hyperprotéinorachie
marquée dans deux cas. Les lésions
tissulaires sont caractérisées par un
infiltrat de lymphocytes CD8, ce qui
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les différencie d’un syndrome de
Gougerot-Sjögren où l’infiltration des
glandes salivaires est principalement
liée à des lymphocytes CD4. La biopsie nerveuse montre des infiltrats périvasculaires de lymphocytes CD8, sans
nécrose de la paroi des vaisseaux, et
une expression abondante de la
protéine p24 du VIH-1 par les macrophages. L’AZT ou les corticoïdes ont
amélioré les rares cas décrits.
Mononeuropathies multiples
Les atteintes multiples des nerfs crâniens
posent des problèmes spécifiques qui
ne seront pas développés ici. Nous
signalerons simplement la possibilité
d’un tel tableau au cours de la primoinfection.
Les mononeuropathies multiples proprement dites, avec atteinte des troncs
nerveux périphériques éventuellement
associée à une atteinte de nerfs crâniens,
sont rares. On peut schématiquement
en distinguer deux groupes selon que
le nombre des CD4 est supérieur à
200/mm3 ou inférieur à 50/mm3 au
moment où elles s’installent.
CD4 ≥ 200/mm3
Forme inflammatoire
C’est la plus fréquente. Elle est
d’origine auto-immune présumée.
Habituellement, les atteintes nerveuses
y sont limitées. L’EMG met en évidence une atteinte axonale ou mixte
généralement sévère et évolutive, de
distribution multifocale. Il existe
habituellement des anomalies du
LCR : hyperprotéinorachie modérée et
pléiocytose lymphocytaire. La biopsie
nerveuse objective une dégénérescence axonale associée à de nombreux
infiltrats périvasculaires de cellules
mononucléées ou, très rarement, une
vasculite nécrosante en tous points
comparable à la périartérite noueuse.
Les formes non vasculitiques ont une
évolution variable, souvent spontanément favorable ou sous l’effet,
d’ailleurs inconstant, des corticoïdes,
des échanges plasmatiques ou des
immunoglobulines intraveineuses. Dans
le cas des mononeuropathies multiples
avec vasculite nécrosante, le recours aux
corticoïdes (prednisone : 1 mg/kg/j)
est généralement efficace et peut avoir
un effet antalgique remarquable.
DILS
C’est une cause bien plus exceptionnelle de mononeuropathies multiples.
Parmi les quatre cas de Moulignier et
al. (3), trois correspondaient à une
atteinte axonale et un à une atteinte
démyélinisante. La protéinorachie
était nettement augmentée dans deux cas.
CD4 ≤ 50/mm3
Les mononeuropathies multiples qui
surviennent chez des patients très
immunodéprimés sont devenues rares
en France. Elles sont essentiellement
le fait du CMV.
CMV
Il est à l’origine d’un tableau sévère.
La neuropathie peut être associée à
d’autres déterminations du virus,
comme une rétinite spécifique. Les
données électrophysiologiques sont
superposables à celles des mononeuropathies multiples inflammatoires.
Le LCR montre rarement une pléiocytose à prédominance de polynucléaires
neutrophiles (PNN) ; le plus souvent,
il est subnormal ou normal. La PCR
(polymerase chain reaction) du CMV
dans le LCR n’est pas toujours positive. La biopsie nerveuse montre typiquement des infiltrats riches en PNN
et des cellules à inclusions cytomégaliques, avec des lésions axonales et
myéliniques. Elle n’est cependant pas
toujours contributive compte tenu du
caractère focal des lésions. Le traitement repose sur les agents anti-CMV
par voie intraveineuse (ganciclovir
et/ou foscarnet et/ou cidofovir) associés
dans un deuxième temps aux antirétroviraux.
Lymphomes
Exceptionnellement, l’envahissement
direct d’un ou plusieurs nerfs périphé-
Act. Méd. Int. - Neurologie (4) n° 6, septembre 2003
riques peut compliquer, voire révéler,
un lymphome systémique (intérêt de
l’augmentation de la lacticodéshydrogénase sérique).
Méningoradiculo(myélo)pathies
Des tableaux de méningoradiculopathie
affectant avec prédilection les racines
de la queue de cheval, et parfois associée à une atteinte médullaire, ont
été décrits. Ils sont appelés par les
auteurs anglo-saxons progressive
polyradiculopathy,
lumbosacral
polyradiculopathy ou polyradiculomyelopathy. Ils ne doivent pas être
confondus avec une polyradiculoneuropathie inflammatoire. Les principaux éléments cliniques en faveur du
premier diagnostic sont : les douleurs
radiculaires dans le territoire de la queue
de cheval, le caractère asymétrique
des troubles, la persistance des réflexes
ostéotendineux dans les territoires non
déficitaires, la précocité des troubles
sphinctériens, la présence non rare
d’un signe de Babinski traduisant une
atteinte médullaire associée, le respect
(non constant cependant) des membres
supérieurs et des nerfs crâniens.
L’IRM avec injection permet d’éliminer
un processus occupant de l’espace :
hernie discale, abcès toxoplasmique
ou lymphome intramédullaire, épidurite tuberculeuse ou lymphomateuse.
Les tracés électromyographiques des
muscles des membres inférieurs et
paravertébraux sont franchement neurogènes, les vitesses de conduction
nerveuse et les potentiels sensitifs sont
normaux, les ondes F sont très retardées
ou absentes. C’est l’examen du LCR
qui permet de rapporter ce syndrome à
sa cause. Le CMV en est la cause la
plus classique mais est beaucoup plus
rarement observé de nos jours. Les
caractéristiques typiques du LCR sont
dans ce cas : pléiocytose à PNN, hypoglycorachie, hyperprotéinorachie, PCR
du CMV positive. Les autres causes
possibles de ce type de tableau sont :
la syphilis, la tuberculose, la méningite lymphomateuse, le virus de la
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varicelle et du zona, les cryptococcoses,
le virus herpès simplex (HSV) et le
VIH-1 lui-même (parfois dans ce cas
au moment de la primo-infection).
Neuropathies végétatives
Les dysautonomies symptomatiques
sont très rares. Elles sont surtout
observées au stade de sida. Les symptômes incluent des syncopes graves
compliquant certains gestes techniques, une hypotension artérielle
orthostatique et, plus rarement, une
anhidrose, une impuissance, des
troubles vésico-sphinctériens, de la
motricité digestive ou pupillaire.
En revanche, les tests d’étude fonctionnelle du système nerveux autonome
décèlent fréquemment des anomalies
infracliniques. Elles peuvent être
observées dès les premiers stades de
l’infection, mais leur fréquence augmente avec le déficit immunitaire.
Autres tableaux
La ganglio-radiculite sensitive que
constitue le zona est fréquente chez
les patients infectés par le VIH-1.
Les paralysies faciales périphériques (PFP) sont également fréquentes. Elle peuvent être dues à une
complication comme le zona ou un
lymphome. Elle peuvent aussi ressembler en tous points à une paralysie
faciale a frigore et sont alors peut-être
dues à la réactivation du virus HSV-1.
Ce type de PFP peut survenir au
moment de la primo-infection à VIH-1.
Des plexopathies d’origine lymphomateuse ou, exceptionnellement, en
rapport avec le VIH-1 lui-même (et
alors brachiales et contemporaines de
la primo-infection) ont été décrites.
Des cas discutables de neuronopathie
sensitive contemporaine de la primoinfection à VIH-1 ont été rapportés.
Enfin, un syndrome de Miller-Fisher
a été observé dans les suites d’un
zona.
Conclusion
Les neuropathies périphériques sont
fréquentes chez les patients infectés
par le VIH-1 et peuvent survenir dès la
primo-infection. Les combinaisons
actuelles d’antirétroviraux ont modifié
leur spectre en réduisant la fréquence
des infections opportunistes mais en
augmentant celle des neuropathies
médicamenteuses. L’impact de ces
traitements sur les neuropathies associées au VIH-1 lui-même est moins
bien connu. En effet, il est difficile
de distinguer la neuropathie sensitive
associée au VIH-1 de celle des analogues nucléosidiques. Par ailleurs, on
ne connaît pas encore les conséquences à long terme de l’infection
chronique chez des patients à l’immunité “restaurée” (5).
Références
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au cours de l’infection par le VIH. Rev
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M et al. Peripheral neuropathy in human
immunodeficiency virus-infected patients
with the diffuse infiltrative lymphocytosis
syndrome. Ann Neurol 1997 ; 41 : 438-45.
4. Price RW. Neuropathy complicating
diffuse infiltrative lymphocytosis syndrome.
Lancet 1998 ; 352 : 592-4.
5. Piketty C. Toxicité neurologique des
antirétroviraux. In : Mrejen S et
Moulignier A. Atteintes neurologiques et
infection par le VIH. Paris : Flammarion
Médecine-Sciences, 2000 : 149-53.
Imprimé en France - Differdange S.A. 95110 Sannois - Dépôt légal à parution.
© décembre 2001 - Aljac S.A., locataire-gérant de Médica-Press
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