R e v u e d e ... Coordination : Philippe Beuzeboc et Stéphane Oudard (Paris)

R ev u e
de
presse
Coordination : Philippe Beuzeboc et Stéphane Oudard (Paris)
PÉNIS
Cette étude prospective et monocentrique nantaise a
évalué l’intérêt du PET scan au FDG avant une opération
chez 30 patients traités entre mars 2005 et janvier 2010.
Le statut ganglionnaire a été étudié chez 22 sujets cN0
dans le but de détecter des métastases infracliniques,
et chez 8 sujets cN+ dans le but de quantifier l’importance de l’envahissement ganglionnaire. La sensibilité
et la spécificité du PET pour les 22 patients cN0 ont été
respectivement de 75 % et de 87,5 %, avec des valeurs
prédictives positive et négative de 37,5 % et de 97,2 %.
Pour les 8 patients cN+, la sensibilité et les valeurs prédictives positive et négative étaient de 100 %. Dans 3 cas
classés cliniquement cN1, le PET a permis de confirmer
l’atteinte métastatique et de modifier le stade en pN2.
une chimiothérapie ou non. Le critère de jugement
principal était la survie sans métastase osseuse ou le
décès quelle que soit la cause. L’analyse a été faite en
intention de traitement (ITT). Les résultats montrent que
le dénosumab augmente significativement la médiane
de survie sans métastase osseuse de 4,2 mois : 29,5 mois
(IC95 : 25,4-33,3) versus 25,2 mois (IC95 : 22,2-29,5) ;
HR = 0,85 (IC95 : 0,73-0,98 ; p = 0,028). Le dénosumab
retarde également le temps jusqu’à la première
métastase osseuse : 33,2 mois (IC95 : 29,5-38,0) versus
29,5 mois (IC95 : 22,4-33,1) ; HR = 0,84 (IC95 : 0,71-0,98 ;
p = 0,032). La survie globale n’est en revanche pas différente dans les 2 groupes : 43,9 mois sous dénosumab
versus 44,8 mois sous placebo (HR = 1,01 ; IC95 : 0,85-1,20 ;
p = 0,91). Les taux d’effets indésirables sérieux sont
comparables dans les 2 groupes, à l’exception des ostéonécroses de la mâchoire (ONJ) et des hypocalcémies :
33 patients (5 %) ont développé une ONJ et 12 patients
(2 %), une hypocalcémie.
Commentaire
Commentaire
Cette étude confirme l’intérêt potentiel du PET-FDG dans les
cancers invasifs du pénis pour détecter un envahissement
ganglionnaire infraclinique.
Malgré ces résultats positifs concernant le critère de jugement
principal, l’indication du dénosumab dans la prévention des
métastases osseuses du cancer de la prostate résistant à la
castration non métastatique n’a pas été retenue, en raison
d’un bénéfice insuffisant en regard du risque élevé d’ONJ, lié
sans doute à une durée de traitement prolongée. Il faut noter
que la médiane de survie globale est de 44 mois. Comme
pour l’acide zolédronique, une longue durée d’exposition
augmente fortement le risque d’ONJ. L’indication pourrait
néanmoins être rediscutée pour les sous-groupes les plus
agressifs présentant un temps de doublement du PSA court,
car le bénéfice en termes de délai jusqu’à apparition de
métastases osseuses peut atteindre 8 mois.
Intérêt du PET-FDG dans le bilan
d’extension du cancer invasif du pénis
P. Beuzeboc, Paris
✓ Souillac I, Rigaud J, Ansquer C et al. Prospective evaluation of
18F-fl uorodeoxyglucose positron emission tomography-computerized
tomography to assess inguinal lymph node status in invasive squamous
cell carcinoma of the penis. J Urol 2012;187(2):493-7.
PROSTATE
Le dénosumab retarde l’apparition
des métastases osseuses dans le cancer
de la prostate résistant à la castration,
mais un traitement prolongé expose
à un risque élevé d’ostéonécrose
de la mâchoire
Dans cet essai de phase III mené en double aveugle,
1 432 patients (inclus dans 319 centres de 30 pays)
souffrant d’un cancer de la prostate résistant à la
castration non métastatique à haut risque de métastases
osseuses (PSA ≥ 8 ng/ml, ou temps de doublement du
PSA ≤ 10 mois, ou les 2) ont été randomisés (1:1) pour
recevoir du dénosumab 120 mg s.c. (n = 716) ou un
placebo (n = 716) toutes les 4 semaines. Une stratification était prévue en fonction des critères d’éligibilité
PSA et selon que les patients recevaient ou avaient reçu
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P. Beuzeboc, Paris
✓ Smith MR, Saad F, Coleman R et al. Denosumab and bone-metastasisfree survival in men with castration-resistant prostate cancer: results of a
phase 3, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2012;379(9810):39-46.
Le célécoxib ne potentialise pas l’effet
thérapeutique de l’hormonothérapie
dans les cancers de la prostate
hormonosensibles
Ce résultat est l’un des premiers de l’étude anglaise
contrôlée et randomisée multibras STAMPEDE. Les
patients, nouvellement diagnostiqués ou en récidive
rapide, traités par une hormonothérapie pour la
première fois, étaient randomisés pour recevoir ou non
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 3 - juillet-août-septembre 2012
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R ev u e
du célécoxib 400 mg × 2/j durant 1 an ou
jusqu’à progression. Le critère intermédiaire
de jugement était la survie sans échec. Entre
octobre 2005 et janvier 2011, 584 patients
ont été inclus dans le bras témoin hormonothérapie seule et 291 dans le bras combiné.
L’analyse intermédiaire programmée n’a
pas montré de différence (HR = 0,98 ; IC95 :
0,90-1,06). Les survies sans échec à 2 ans ont
été de 51 % dans les 2 bras.
Commentaire
Après leur échec dans le cancer du sein, les inhibiteurs de COX-2 se révèlent aussi inefficaces dans
le cancer de la prostate. La fin d’un concept…
P. Beuzeboc, Paris
✓ James ND, Sydes MR, Mason MD et al.; for the STAMPEDE
investigators. Celecoxib plus hormone therapy versus hormone therapy alone for hormone-sensitive prostate cancer:
first results from the STAMPEDE multiarm, multistage, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2012;13(5):549-58.
Quelle est la dose optimale
de dénosumab à utiliser
dans le traitement des métastases
osseuses des tumeurs solides ?
Rien de neuf,
mais une confirmation…
Le taux de N-télopeptide urinaire rapporté
à la créatininurie (uNTx/Cr) représente un
marqueur classique de la résorption osseuse.
Le but de cette étude était de caractériser
quantitativement la baisse de uNTx/Cr en
fonction de l’exposition au dénosumab utilisé
suivant différentes modalités de doses et
d’intervalles, mais aussi d’un certain nombre
de variables individuelles.
Les données pharmacocinétiques du
dénosumab et la baisse des marqueurs de
résorption ont fait l’objet de nombreuses
études. La biodisponibilité du dénosumab
est de 65 % après son administration souscutanée (1). L’absorption est lente, avec un
pic de concentration (Cmax) survenant dans
les 4 semaines après l’injection. Les concentrations baissent ensuite en 4 ou 5 mois ; la
demi-vie est de 25 à 30 jours. Après des
injections mensuelles répétées, on observe
un état stable (× 2,7 environ). Les niveaux
de uNTx/Cr baissent dès le lendemain de
84
de
presse
l’injection avec une durée de suppression
maximale augmentant généralement
avec la dose, persistant pendant plus de
12 semaines après une dose de 3 mg/kg. La
réversibilité de ces effets est observée à l’arrêt
du dénosumab.
Pour répondre à la question de la réponse
uNTx/Cr en fonction des concentrations
de dénosumab, ont été analysées avec un
système de modélisation pharmacocinétique
et pharmacodynamique les données de
2 013 échantillons provenant de 373 patients
traités dans 6 études par une ou plusieurs
injections sous-cutanées avec des doses
s’échelonnant de 30 à 180 mg, administrées
toutes les 4 à 12 semaines pour une durée
maximale de 3 ans.
Premièrement, on observe une relation entre
le uNTx/Cr et la concentration sérique de
dénosumab. Deuxièmement, à la dose de
120 mg sur 4 semaines, 95 % des patients
présentent des taux de uNTx/Cr inférieurs
à 50 nmol/l, valeur seuil en dessous de
laquelle il a été montré un risque 2 fois plus
faible d’avoir un SRE (Skeletal Related Event).
En revanche, il y a de plus larges fluctuations
des concentrations sériques de dénosumab et
des taux de uNTx/Cr en cas d’administration
toutes les 12 semaines, avec le risque d’une
efficacité moindre et d’un échappement…
Enfin, l’âge, le poids, le sexe, l’ethnie et le type
de cancer évalués comme des covariables
potentielles ne modifient pas les données.
Estimations de la mortalité
par cancer pour l’année 2012
à partir de la WHO Mortality
Database : baisse de 10 % pour
le cancer de la prostate en 5 ans
Cette estimation concerne les 6 pays
européens les plus peuplés (France,
Allemagne, Italie, Pologne, Espagne et
Grande-Bretagne).
Pour les cancers de l’homme, on prédit
depuis 2007 une baisse de la mortalité
de 20 % pour l’estomac, de 11 % pour les
leucémies, de 10 % pour le poumon et la
prostate, et de 7 % pour le côlon et le rectum.
Les taux sont stables pour le pancréas.
Commentaire
Ces données confirment la diminution de 2 %
par an en ce qui concerne la mortalité par cancer
de la prostate, comparable à celle du cancer du
sein (9 % dans cette étude). Seul un diagnostic
précoce et les progrès de la prise en charge
peuvent expliquer cette amélioration. Difficile
d’intégrer sur le plan médicoscientifique, dans
ce contexte, les arguments de la Haute Autorité
de santé contre un diagnostic précoce, sauf si les
raisons sont économiques…
P. Beuzeboc, Paris
✓ Malvezzi M, Bertuccio P, Levi F, La Vecchia C, Negri E.
European cancer mortality predictions for the year 2012.
Ann Oncol 2012;23(4):1044-52.
Commentaire
Le dénosumab a montré de façon constante une
baisse des taux de uNTx/Cr dans les métastases
osseuses de différentes étiologies, dont les
cancers de la prostate, ce qui reflète son efficacité
contre la résorption osseuse. S. Doshi et al. ont
conclu de leur analyse modélisée que la dose de
120 mg sur 4 semaines représentait le schéma
optimal. Heureusement, c’est à cette dose que
le dénosumab a été utilisé dans les 4 études de
phase III…
P. Beuzeboc, Paris
✓ Doshi S, Sutjandra L, Zheng J et al. Denosumab dose selection for patients with bone metastases from solid tumors.
Clin Cancer Res 2012;18(9):2648-57.
1. Gibiansky L, Sutjandra L, Doshi S et al. Population pharmacokinetic analysis of denosumab in patients with bone
metastases from solid tumours. Clin Pharmacokinet 2012;
51(4):247-60.
Quel est l’intervalle de temps
idéal entre 2 dosages du PSA
pour le dépistage du cancer
de la prostate ?
L’objectif de cette étude nippone était de
définir l’intervalle optimal entre les dosages
de PSA pour le dépistage du cancer de
la prostate chez des adultes sains. Une
étude rétrospective a été conduite sur une
population de 7 332 hommes sans cancer
de la prostate qui ont eu un bilan annuel,
incluant un dosage du PSA, entre 2005 et
2008, dans un centre national de médecine
préventive. Les hommes dont la valeur du
PSA était supérieure ou égale à 4 ng/ml ont
eu des examens complémentaires dans un
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 3 - juillet-août-septembre 2012
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seul et même service d’urologie. Les participants ont été classés en fonction de leur
âge : inférieur à 50 ans ou supérieur ou égal
à 50 ans.
L’âge moyen des participants était de
50 ans. La valeur moyenne du PSA initial
était de 1,2 ng/ml. Chez les hommes de
plus de 50 ans, selon que le PSA initial était
inférieur à 1,0 ou compris entre 1,0 et 1,9,
entre 2,0 et 2,9 ou entre 3,0 et 3,9 ng/ml, l’incidence cumulée du cancer de la prostate était
de 0 %, 0,1 %, 0,3 % et 5,7 %, respectivement.
Aucun cancer de la prostate n’a été diagnostiqué chez les hommes de moins de 50 ans,
quelle que soit la valeur du PSA initial.
Les auteurs ont conclu que si le dosage du
PSA est recommandé pour le dépistage du
cancer de la prostate, les hommes de plus
de 50 ans présentant un PSA initial compris
entre 3,0 et 3,9 ng/ml pourraient n’avoir
qu’un dosage répété tous les 2 ans. Pour
les hommes ayant un PSA initial inférieur
à 3,0 ng/ml, un intervalle d’au moins 3 ans
entre les dosages serait approprié. Le dosage
du PSA pour le dépistage du cancer de la
prostate ne serait pas indiqué chez les
hommes de moins de 50 ans.
Commentaire
La principale limitation de cette étude dans
l’extrapolation des résultats à nos pratiques
tient au fait que tous les participants étaient
japonais. L’incidence du cancer de la prostate a
été rapportée comme étant plus faible dans les
populations asiatiques, et notamment au Japon.
Cependant, la principale étude sur le même sujet,
menée en Europe à la fin des années 1990, avait
montré qu’un intervalle de 4 ans entre 2 dosages
de PSA conduisait à manquer 13,3 % des cancers
et qu’aucun de ces cancers n’avait de caractéristiques pronostiques péjoratives (1). Cette étude de
l’ERSPC (European Randomized study of Screening
for Prostate Cancer) n’avait pas pris en considération l’origine ethnique des participants, et il est
probable que des hommes d’ethnies à risque,
comme les Afro-Caribéens, aient été inclus. Au
final, ce que nous pouvons retenir de cette étude
nippone, c’est que, avec un intervalle de dépistage
inférieur (2 ans pour un PSA compris entre 3,0 et
3,9 ng/ml) et dans une population à moindre
risque lié à l’ethnie, la probabilité de ne pas
diagnostiquer un cancer de la prostate était de 1 %.
Les prescriptions de dosages du PSA total ont
considérablement augmenté en France au
cours des dernières années. En excluant les
dosages réalisés pour le suivi de patients ayant
un cancer de la prostate diagnostiqué, leur
incidence est passée de 3,93 millions en 2004
à 4,99 millions en 2007. Sachant que le dosage
du PSA total coûte 18,54 euros (B60 : 16,02 € +
2,52 € pour le prélèvement) ou 34,92 euros si
on lui associe le dosage du PSA libre (B120),
le coût total annuel pour la société s’élève
donc à plus de 134 millions d’euros (source :
étude Observa-Pur). Les preuves apportées
par les études comme celles de D. Kobayashi
et al. devraient permettre une réduction de ces
dépenses sans mettre en danger le pronostic
des patients.
Y. Neuzillet, Suresnes
✓ Kobayashi D, Takahashi O, Fukui T, Glasziou PP. Optimal
prostate-specific antigen screening interval for prostate
cancer. Ann Oncol 2012;23(5):1250-3.
1. Van der Cruijsen-Koeter IW, Van des Kwast TH, Schröder
FH. Interval carcinomas in the European Randomized Study
of Screening for Prostate Cancer (ERSPC)–Rotterdam. J Natl
Cancer Inst 2003;95(19):1462-6.
Facteurs prédictifs du devenir
après une prostatectomie totale
suivie d’une hormonothérapie
adjuvante chez des patients
ayant un cancer de la prostate
à haut risque de récidive, pT3
et avec des marges positives
Après une prostatectomie totale, les patients
traités par hormonothérapie adjuvante pour
un cancer de la prostate pT3 avec des marges
positives ont un risque élevé de récidive
biologique. Les auteurs de cette étude ont
identifié les facteurs prédictifs de décès dans
ce groupe de patients.
Les patients traités par prostatectomie totale
suivie d’une hormonosuppression adjuvante
pour un cancer pT3a/b pN0-1 et ayant une
marge positive ont été sélectionnés pour
cette étude ancillaire d’un essai clinique
prospectif évaluant la prostatectomie dans
le cancer de la prostate à haut risque (défini
par un PSA supérieur à 20 ng/ml, par un
stade clinique T supérieur ou égal à 3a, ou
par un score de Gleason biopsique supérieur
ou égal à 8). Aucun des sujets n’avait reçu
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 3 - juillet-août-septembre 2012
de traitement hormonal néo-adjuvant ni de
radiothérapie.
Parmi les 550 patients de l’essai, 173 (31,5 %)
répondaient aux critères d’inclusion. La durée
médiane du suivi a été de 67 mois. Pour ces
patients, la survie spécifique du cancer de la
prostate et la survie globale à 8 ans ont été
respectivement de 86,3 % et de 77 %. Le stade
tumoral et la marge positive au niveau du
col vésical ont été les facteurs prédictifs
indépendants de la mortalité spécifique et
globale, et ils ont été utilisés pour stratifier les
patients. Ceux ayant un cancer pT3b avec une
marge positive au col vésical avaient la plus
forte mortalité (survies spécifique et globale
à 5 ans : 60 % et 52,3 %, respectivement), alors
que ceux ayant un cancer pT3a (quel que soit
le statut des marges et de l’envahissement
ganglionnaire) ou un cancer pT3b sans marge
positive au niveau du col vésical avaient des
survies spécifique et globale à 8 ans de 92 %
et 84,9 %, respectivement.
Les résultats de cette étude montrent
l’hétérogénéité des cancers de la prostate
à haut risque, pT3 et ayant des marges
positives. La stratification en fonction du
stade tumoral et du statut de la marge
chirurgicale au niveau du col vésical pourrait
permettre, d’après les auteurs, d’identifier les
patients les plus à risque de décès et de leur
proposer des essais cliniques.
Dans la prise en charge thérapeutique
des cancers de la prostate à haut risque,
l’hormono-radiothérapie est actuellement
le traitement combiné de référence. La
prostatectomie totale est une option
possible, mais elle implique la réalisation
d’un curage ganglionnaire étendu et
d’une exérèse large de la prostate afin de
diminuer les risques de marge chirurgicale
positive. En l’état actuel des connaissances,
l’efficacité carcinologique de la prostatectomie totale pour les formes localement
avancées est difficile à apprécier en
raison de l’hétérogénéité des séries et de
l’absence de précision sur les traitements
adjuvants ou sur ceux de rattrapage qui
leur sont associés. Cependant, le rationnel
de l’adjonction de l’hormonothérapie à la
chirurgie dans les cancers à haut risque est
le même que celui qui a permis d’obtenir
un gain de survie avec la radiothérapie.
85
R ev u e
Avec ce traitement combiné, l’étude de
M. Spahn et al. montre qu’en l’absence de
marge positive au niveau du col vésical, les
taux de survie à long terme des patients
sont de l’ordre de 85 % à 90 %. Ces résultats
sont tout à fait encourageants si nous les
comparons à ceux obtenus avec l’hormonoradiothérapie dans les études de l’EORTC et
du RTOG (78 % à 5 ans et 47 % à 10 ans) [1, 2].
L’AFU et le GETUG ont récemment mis en place
une étude de phase III, randomisée, ouverte
et multicentrique, évaluant le bénéfice d’un
traitement hormonal adjuvant pendant
24 mois après une prostatectomie totale
chez des patients à haut risque de récidive.
Les sujets peuvent être inclus dans les 3 mois
suivant la prostatectomie s’ils ont un cancer de
la prostate dont le score de Gleason postopératoire est supérieur ou égal à 8 (ou supérieur
ou égal à 7 avec un foyer de grade 5), N0 ou
Nx, M0, sans marge positive, et si leur PSA
postopératoire est inférieur à 0,1 ng/ml. Les
résultats de cette étude AFU-GETUG 20 détermineront la survie sans métastase à 10 ans
en fonction de l’adjonction ou non d’une
hormonothérapie adjuvante.
Commentaire
L’étude de M. Spahn et al. montre que le schéma
thérapeutique “prostatectomie totale sans
marge + hormonothérapie adjuvante”, mimant
celui de l’hormono-radiothérapie et combinant
un traitement local et un traitement systémique,
permet d’obtenir des taux de survie très encourageants. Ces résultats confortent l’intérêt majeur
d’une chirurgie adaptée aux cancers à haut risque
devant minimiser les marges au niveau du col
vésical, et ils nous incitent à inclure ces patients
dans l’étude GETUG/AFU 20.
Y. Neuzillet, Suresnes
✓ Spahn M, Briganti A, Capitanio U et al. Outcome predictors
of radical prostatectomy followed by adjuvant androgen
deprivation in patients with clinical high risk prostate
cancer and pT3 surgical margin positive disease. J Urol
2012;188(1):84-90.
1. Bolla M, Collette L, Blank L et al. Long-term results with
immediate androgen suppression and external irradiation
in patients with locally advanced prostate cancer (an
EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet 2002;
360(9327):103-6.
2. Pilepich MV, Winter K, Lawton CA et al. Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in prostate
carcinoma – long-term results of phase III RTOG 85-31. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61(5):1285-90.
86
de
presse
La prise en charge du cancer
de la prostate n’est pas dictée
par PIVOT
Pour les hommes ayant un cancer de la
prostate détecté par le biais d’un dosage du
PSA, l’intérêt de la chirurgie par rapport à
l’observation n’est pas clairement défini.
Entre novembre 1994 et janvier 2002,
731 patients ayant un cancer de la prostate
localisé (âgés en moyenne de 67 ans et ayant
un PSA médian de 7,8 ng/ml) ont été randomisés pour être soit traités par prostatectomie totale, soit surveillés. Ils ont été suivis
jusqu’en janvier 2010. Les critères d’évaluation
primaire et secondaire ont été respectivement
la mortalité globale et la mortalité spécifique.
Au terme d’un suivi médian de 10 ans, 171
des 364 patients (47,0 %) traités par prostatectomie totale et 183 des 367 patients
(49,9 %) surveillés sont décédés (HR = 0,88 ;
IC95 : 0,71-1,08 ; p = 0,22 ; réduction du risque
absolu de 2,9 points). La mortalité spécifique
au cancer de la prostate (ou à son traitement)
a été de 5,8 % parmi les hommes traités par
prostatectomie totale et de 8,4 % parmi les
patients uniquement surveillés (HR = 0,63 ;
IC95 : 0,36-11,09 ; réduction du risque absolu de
2,6 points). L’effet du traitement sur la mortalité
globale et spécifique au cancer n’a pas été
différent selon l’âge, l’ethnie, les comorbidités,
le performance status ou les caractéristiques
histologiques de la tumeur. La prostatectomie
totale a été associée à une réduction de la
mortalité globale chez les patients ayant un
PSA supérieur à 10 ng/ml (p = 0,04) et possiblement chez ceux ayant une tumeur de risque
intermédiaire ou de haut risque (p = 0,07). Le
taux de complications liées à la prostatectomie
totale a été de 21,4 % et comprenait un décès.
Les auteurs concluent que, parmi les patients
ayant un cancer de la prostate localisé détecté
par le dosage du PSA, la prostatectomie totale
ne réduit pas significativement le risque de
mortalité globale et spécifique à plus de
10 ans. Les différences absolues ont été
inférieures à 3 points.
Commentaire
À première vue, l’étude PIVOT apporterait donc
un argument supplémentaire en défaveur du
dépistage du cancer de la prostate. La contro-
verse concernant l’intérêt du dépistage par le
dosage du PSA, principalement alimentée par
les publications d’Andriol et al. et Schröder et
al., a conduit, en mai dernier, à l’émission d’une
recommandation de l’U.S. Preventive Services
Task Force aux États-Unis disant que “le cancer
de la prostate est une problématique de santé qui
affecte des milliers d’hommes et leurs familles”,
mais que “avant de réaliser un dosage du PSA,
chaque homme doit être informé qu’il n’y a qu’un
très faible bénéfice potentiel et des conséquences
significatives liées au traitement.” L’U.S. Preventive
Services Task Force “encourage les cliniciens à
prendre en considération ces éléments formels
et à ne pas pratiquer de dépistage au moyen
du PSA sans que les individus dépistés aient été
informés de ses bénéfices/risques et aient pris
une décision éclairée.”
Dans le cas de l’étude PIVOT, il est néanmoins
important de ne pas manquer de circonspection dans l’analyse des résultats pour ne
pas en pervertir le message. Premièrement, la
puissance statistique de cette étude n’est pas suffisante : 1 200 patients auraient dû être inclus et
randomisés afin de pouvoir mettre en évidence
une réduction relative de 25 % de la mortalité
avec une puissance de 90 % et un risque α de 5 %.
Or, les auteurs n’ont pu inclure que 731 patients.
Deuxièmement, le choix de la mortalité globale
comme critère de jugement primaire n’est pas
adéquat dans une pathologie où 85 % des décès
ne lui sont pas attribuables. L’étude aurait plutôt
dû être conçue pour mettre en évidence une différence de mortalité spécifique. Troisièmement,
dans le bras observation, 20 % des patients ont
finalement reçu un traitement pour leur cancer
de la prostate. Inversement, 23 % des patients du
bras prostatectomie radicale n’ont finalement pas
reçu ce traitement. En tenant compte de toutes
ces limitations, il apparaît une tendance à une
réduction de la mortalité spécifique chez les
patients ayant un cancer de la prostate de haut
risque.
Par ailleurs, la conclusion de l’étude PIVOT est
en contradiction avec celle de l’étude SPCG-4
publiée 1 an plus tôt dans le même journal. Dans
cette étude comparant également la prostatectomie totale à la surveillance, avec un effectif de
patients et un suivi comparables, Bill-Axelson et
al. rapportaient une diminution de la mortalité
spécifique liée au cancer chez les patients traités
(14,6 % versus 20,7 % [p = 0,01] ; HR = 0,62 ;
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 3 - juillet-août-septembre 2012
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COMMENTÉES EN LIGNE
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IC95 : 0,44-0,87 ; réduction du risque absolu de
6,1 points). Le bénéfice de survie spécifique en
faveur de la prostatectomie était observé dans
tous les groupes pronostiques, avec cependant
une restriction aux patients âgés de moins de
65 ans. La différence principale entre ces 2 études
reposait dans l’usage du PSA. Dans la cohorte
scandinave du SPCG-4, plus ancienne, 41,7 %
des cancers ont été diagnostiqués par le biais
de symptômes et uniquement 5,2 % lors d’un
dépistage. En revanche, dans l’étude PIVOT, les
cancers ont tous été dépistés par un dosage du
PSA.
Ce que montre donc l’étude PIVOT, c’est que le
dépistage du cancer de la prostate par le dosage
du PSA permet le diagnostic de cancers non létaux
et que, par conséquent, des critères de sélection
doivent être utilisés pour désigner les patients
qui bénéficieront du traitement en termes de
réduction de la mortalité spécifique. Pour les
spécialistes du cancer de la prostate, cet article
est finalement bien pauvre en informations. Outre
le fait qu’il est inadapté pour démontrer un tel
bénéfice, le schéma de l’étude PIVOT ne permet
pas non plus de définir ces critères. En revanche,
publiée dans un journal généraliste prestigieux, la
diffusion simpliste de sa conclusion pourrait avoir
des conséquences déplorables pour l’information
des patients.
Y. Neuzillet, Suresnes
✓ Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM et al.; Prostate Cancer
Intervention versus Observation Trial (PIVOT) Study Group.
Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer. N Engl J Med 2012;367(3):203-13.
Critères prédictifs de mortalité
spécifique dans les essais HT-RT
De nombreux schémas d’association
d’hormonothérapies ont fait l’objet d’études
randomisées, et plusieurs ont notamment
démontré un bénéfice en survie globale par
rapport à la radiothérapie seule dans les
cancers de la prostate localisés. Le schéma
de l’EORTC (European Organisation for
Research and Treatment of Cancer) [Bolla
et al.], associant 3 ans d’hormonothérapie
à la radiothérapie, s’est imposé dans les
cancers localement avancés. Cependant,
l’essai américain du Dana-Farber Cancer
Institute (D’Amico et al.) propose un schéma
différent associant 6 mois d’hormonothérapie à l’irradiation, avec également un
bénéfice en survie globale.
Afin d’améliorer la sélection des patients
candidats à ces associations d’hormonothérapie et d’irradiation dans les stades
localisés, A.V. D’Amico et al. ont analysé
une population de 734 patients, provenant
de 2 études randomisées positives − l’une
australienne, l’autre américaine − associant
6 mois d’hormonothérapie à la radiothérapie
prostatique, entre 1996 et 2001. Bien qu’il y
ait un léger avantage au schéma comportant
3 ans d’hormono thérapie associée, ce
traitement engendre une majoration des
toxicités : il serait donc utile de pouvoir
détecter précocement les patients candidats
à une hormonothérapie plutôt courte ou
allongée, associée à la radiothérapie.
Deux paramètres ont été plus spécifiquement
mis en avant : le nadir du PSA ainsi que le
PSA supérieur à 0,5 ng/ml à la fin des 6 mois
d’hormonothérapie.
Les patients traités par 6 mois d’hormonothérapie et de radiothérapie avaient une
amélioration significative de ces 2 paramètres
par rapport à ceux traités par radiothérapie
seule (p < 0,0001).
Ces 2 paramètres, à la fin des 6 mois
d’hormonothérapie, étaient corrélés à la
mortalité spécifique par cancer de la prostate
dans les 2 essais, américain (nadir du PSA :
p = 0,0016 ; PSA à 6 mois : p = 0,017) et
australien (nadir du PSA : p < 0,0001 ; PSA à
6 mois : p = 0,0012).
Les auteurs concluent qu’après radiothérapie
et 6 mois d’hormonothérapie, les patients
avec un PSA à 6 mois supérieur à 0,5 ng/ml
sont candidats à une hormonothérapie
longue tandis que les patients dont le nadir
du PSA excède 0,5 ng/ml doivent être inclus
dans des études randomisées évaluant
les nouvelles molécules bénéfiques dans
les cancers prostatiques réfractaires à la
castration hormonale.
Commentaire
La synergie entre hormonothérapie et radiothérapie améliore le pronostic des cancers de
la prostate avancés. La durée de l’hormonothérapie reste débattue, entre 6 mois et 3 ans,
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 3 - juillet-août-septembre 2012
et certains paramètres, comme le nadir du PSA
ou le PSA à 6 mois supérieur à 0,5 ng/ml, nous
aident à catégoriser les patients, et à adapter
les traitements.
A. Tolédano, Neuilly-sur-Seine
✓ D’Amico AV, Chen MH, de Castro M et al. Surrogate
endpoints for prostate cancer-specific mortality after
radiotherapy and androgen suppression therapy in men
with localised or locally advanced prostate cancer: an
analysis of two randomised trials. Lancet Oncol 2012;13(2):
189-95.
Radiothérapie hypofractionnée
versus étalement conventionnel
La durée d’un traitement conventionnel
de radiothérapie prostatique s’étale sur
7 à 8 semaines, à raison de 4 à 5 séances
de 1,8 à 2,2 Gy par semaine. À cette
radio thérapie conventionnelle, normofractionnée (c’est-à-dire délivrant des
doses par séance entre 1,8 et 2,2 Gy), il
existe de nombreuses modalités alternatives rapportées dans la littérature. Celles
délivrant une dose par fraction supérieure
à 2,2 Gy, appelées hypofractionnées,
présentent des avantages évidents en
termes pratiques avec un raccourcissement
du temps global de l’irradiation, mais leur
efficacité et leur tolérance sont encore mal
connues.
L’hypofractionnement pourrait améliorer
l’efficacité en augmentant l’efficacité
anti tumorale de chaque séance d’irradiation, et écourter la durée de l’irradiation
avec moins de séances, avec peut-être une
efficacité équivalente, voire supérieure.
Cet essai de phase III multicentrique britannique a été réalisé entre 2002 et 2006 :
11 institutions ont randomisé 153 patients
atteints d’un cancer de la prostate localisé
de stade I/II entre une radiothérapie conventionnelle normofractionnée et une radiothérapie hypofractionnée par technique de
modulation d’intensité (RCMI). Les patients
recevaient de 3 à 6 mois d’hormonothérapie néo-adjuvante. Le schéma
d’irradiation standard délivrait 74 Gy en
37 séances de 2 Gy, et les schémas expérimentaux délivraient 60 Gy en 20 séances
de 3 Gy, ou 57 Gy en 19 séances de 3 Gy.
87
R ev u e
L’objectif principal était d’évaluer le taux
de complications de grade supérieur ou
égal à 2 selon le grade du RTOG (Radiation
Therapy Oncology Group). Les résultats
de l’analyse intermédiaire planifiée à
2 ans sont rapportés dans cet article.
La randomisation n’était pas faite en
aveugle.
Avec 50,5 mois de recul médian (IQR : 43,561,3), 6 (4,3 % ; IC95 : 1,6-9,2) des 138 patients
du bras 74 Gy présentaient une toxicité
digestive de grade 2 ou plus (selon le
RTOG) à 2 ans, versus 5 (3,6 % ; IC95 : 1,2-8,3)
des 137 patients du groupe 60 Gy, et 2 (1,4 % ;
IC95 : 0,2-5,0) des 143 patients du groupe
57 Gy. Concernant la toxicité vésicale, respectivement 3 (2,2 % ; IC95 : 0,5-6,2), 3 (2,2 % ; IC95 :
0,5-6,3) et aucun (IC97,5 : 0,0-2,6) patients
avaient des toxicités de grade II ou plus à
2 ans.
Les auteurs concluent que la radiothérapie
hypofractionnée est aussi bien tolérée que
la radiothérapie normofractionnée à 2 ans.
Commentaire
La radiothérapie hypofractionnée prend en
compte la radiosensibilité du tissu prostatique
et permettrait un bénéfice carcinologique.
Son innocuité à terme reste à démontrer ; elle
dépend directement de la technicité et de la
précision mises dans la réalisation des traitements.
A. Tolédano, Neuilly-sur-Seine
✓ Dearnaley D, Syndikus I, Sumo G et al. Conventional
versus hypofractionated high-dose intensity-modulated
radiotherapy for prostate cancer: preliminary safety results
from the CHHiP randomised controlled trial. Lancet Oncol
2012;13(1):43-54.
VESSIE
Évérolimus dans les cancers
de la vessie avancés après
chimiothérapie à base de platine
Cette étude de phase II multicentrique
belge a évalué, selon un plan de Fleming, la
tolérance et l’efficacité de 10 mg/j d’évérolimus chez 37 patients atteints d’un cancer
de la vessie localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie à
base de platine. Dans cette situation, seule
88
de
presse
la vinflunine a permis une amélioration de
la survie sans progression. Il a été relevé
2 réponses partielles et 8 stabilisations
(le taux de contrôle de la maladie était de
27 % à 8 semaines). La durée moyenne du
traitement a été de 60 jours. Le traitement
a été dans l’ensemble bien toléré. La thrombopénie a été l’effet indésirable de grade 3-4
le plus fréquent (13 %). Il faut noter une
imputabilité discutée pour 2 décès (un
infarctus du myocarde et une hémorragie
cérébrale). Concernant le rationnel biologique, l’angiogenèse impliquée dans les
carcinomes à cellules transitionnelles (TCC)
dépend principalement de la voie PI3K/
Akt/mTOR et du VEGF. Une inactivation
de PTEN est retrouvée dans environ 30 %
des TCC (1). Elle associée à une agressivité tumorale et à un mauvais pronostic.
Des mutations activatrices de PI3K sont
présentes dans 15 à 27 % des cas (2, 3).
Dans cette étude, le statut de PTEN a été
analysé en immuno-histochimie. La perte
de fonction de PTEN pourrait être associée
à une résistance au traitement (8 pertes
de PTEN sur 14 tumeurs résistantes au
traitement, 0 chez les patients “contrôlés”
par le traitement). Une mutation de PI3K a
été détectée chez 3 sujets (15 %).
Commentaire
Si l’objectif principal de l’étude a été atteint avec
10 patients présentant un contrôle de la maladie,
il faut pondérer ce résultat en raison de médianes
de survie sans progression et de survie globale
faibles (60 et 101 jours respectivement), même si
quelques patients ont présenté une stabilisation
prolongée.
P. Beuzeboc et O. Mir, Paris
✓ Seront E, Rottey S, Sautois B et al. Phase II study of everolimus in patients with locally advanced or metastatic
transitional cell carcinoma of the urothelial tract: clinical
activity, molecular response, and biomarkers. Ann Oncol
2012 (Epub ahead of print).
1. Saal LH, Johansson P, Holm K et al. Poor prognosis in
carcinoma is associated with a gene expression signature
of aberrant PTEN tumor suppressor pathway activity. Proc
Natl Acad Sci USA 2007;104(18):7564-9.
2. Knowles MA, Platt FM, Ross RL et al. Phosphatidylinositol
3-kinase (PI3K) pathway activation in bladder cancer. Cancer
Metastasis Rev 2009;28(3-4):305-16.
3. Platt FM, Hurst CD, Taylor CF et al. Spectrum of phosphatidylinositol 3-kinase pathway gene alterations in bladder
cancer. Clin Cancer Res 2009;15(19):6008-17.
Étude de phase III comparant
une radiothérapie
avec ou sans chimiothérapie
dans le cancer de la vessie invasif
Trois cent soixante patients souffrant
d’un cancer de la vessie envahissant
le muscle ont été randomisés dans cette
étude de phase III (1) entre radiothérapie
seule et radiothérapie avec chimiothérapie
synchrone par fluoro-uracile (5-FU)
[500 mg/m2/j durant les séances 1 à 5 et
16 à 20 de la radiothérapie] et mitomycine C
(12 mg/m 2 à J1). Les patients étaient
également randomisés entre une radiothérapie de la totalité du volume vésical et
une radiothérapie de volume plus limité. Le
critère de jugement principal était la survie
sans maladie locorégionale ; les critères
secondaires étaient la survie globale et la
toxicité. À 2 ans, le taux de contrôle local est
de 67 % (IC95 : 59-74) pour l’association et
de 54 % (IC95 : 46-62) pour la radiothérapie.
Avec un suivi médian de 69,9 mois, le
hazard-ratio (HR) était de 0,68 (IC 95 :
0,48-0,96 ; p = 0,03) en faveur de la combinaison. La survie globale à 5 ans est de 48 %
(IC95 : 40-55) dans le groupe combiné et de
35 % (IC95 : 28-43) dans le groupe radiothérapie (HR : 0,82 ; IC95 : 0,63-1,09 ; p = 0,16).
Les effets indésirables de grade 3-4 ont été
plus fréquents avec l’association durant le
traitement (36 % versus 27,5 % ; p = 0,07),
mais pas pendant le suivi.
Commentaire
Chez les Anglais, la radiothérapie est une alternative classique à la cystectomie. Dans d’autres
tumeurs, une association concomitante de
chimio-radiothérapie se traduit par un meilleur
contrôle local et une augmentation de la survie
globale comparativement à la radiothérapie
seule. Dans les cancers de la vessie, seule l’étude
canadienne randomisée de C.M. Coppin et al. (2)
avait montré un bénéfice en termes de contrôle
local (et non en survie) en associant du cisplatine
à la radiothérapie par rapport à une radiothérapie
seule. Mais le faible effectif (n = 99) relativisait
ce résultat… Les données de cette étude académique anglaise sont les premières à démontrer
l’intérêt d’une association avec une chimiothérapie à base de 5-FU sans cisplatine. Il faut
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 3 - juillet-août-septembre 2012
DIAPOSITIVES
COMMENTÉES EN LIGNE
Revue de presse
relever que 118 des patients (32,8 %) avaient
reçu une chimiothérapie néo-adjuvante et que
239 (66,4 %) n’avaient plus de masse résiduelle
après la résection. Les résultats en fonction du
volume irradié, qui faisait l’objet de la deuxième
randomisation, n’ont pas été rapportés.
P. Beuzeboc, Paris
1. James ND, Hussain SA, Hall E et al.; BC2001 Investigators.
Radiotherapy with or without chemotherapy in muscleinvasive bladder cancer. N Engl J Med 2012;366(16):1477-88.
2. Coppin CM, Gospodarowicz MK, James K et al. Improved
local control of invasive bladder cancer by concurrent cisplatin and preoperative or definitive radiation. The National
Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol
1996;14(11):2901-7.
Cystectomies de rattrapage
après radio-chimiothérapie
Cette étude rétrospective conduite au
Massachusetts General Hospital (États-Unis)
est la plus grande série portant sur les complications de la cystectomie de rattrapage après
échec d’un traitement conservateur par radiochimiothérapie dans les cancers infiltrants de
la vessie (T2-T4aNXM0).
Entre 1986 et 2007, sur 348 patients ayant
reçu un traitement conservateur par radiochimiothérapie, 91 (29 %) ont eu une cystectomie de rattrapage ; 99 % des patients ont
eu une entérocystoplastie.
Les complications postopératoires ont été
stratifiées selon la date de la cystectomie :
cystectomie précoce pour non-réponse
lors de la cystoscopie d’évaluation à 40 Gy
(50 patients sur 91) ou retardée pour récidive
locale (41 patients), chez ceux qui avaient
préalablement reçu 64 Gy.
Le taux de récidive pelvienne est de 11 %. Des
complications de tous grades sont survenues
pour 69 % des patients, dont 16 % de complications majeures dans les 90 jours suivant la
chirurgie. Le taux de mortalité est de 2,2 %
(2 patients sur 91). Les complications de
type cardiovasculaire (embolie pulmonaire,
infarctus, thrombose veineuse profonde)
sont survenues plus fréquemment dans le
groupe des cystectomies précoces que dans
celui des cystectomies retardées (37 versus
15 % ; p = 0,02) ; en revanche, les complications tissulaires du site opératoire étaient plus
fréquentes en cas de cystectomie retardée
(35 versus 12 % ; p = 0,05), en raison de la
dose d’irradiation plus élevée. La survie sans
maladie à 10 ans est de 48 %.
Commentaire
La réponse tumorale à la cystoscopie d’évaluation
à 40 Gy reflète davantage un facteur pronostique favorable que l’efficacité du traitement
conservateur. Cela explique que la survie sans
progression à 10 ans des patients ayant subi
une cystectomie précoce soit plus faible que celle
des patients ayant subi une cystectomie tardive
(38 versus 61 % ; p = 0,05), et montre que les
premiers ont une maladie naturelle plus agressive.
Les taux de complications rapportés par cette
étude sont légèrement supérieurs à ceux rapportés
dans d’autres séries de cystectomie de rattrapage
(44 à 66 %). Si les complications de grade 3-5
sont plus fréquentes que chez des patients non
irradiés, le taux de mortalité est identique (2 %),
ce qui démontre la faisabilité de cette attitude
thérapeutique.
M. Deberne, Paris
✓ Eswara JR, Efstathiou JA, Heney NM et al. Complications
and long-term results of salvage cystectomy after failed
bladder sparing therapy for muscle invasive bladder cancer.
J Urol 2012;187(2):463-8.
Cystectomie + chimiothérapie
adjuvante versus cystectomie seule
F. Cognetti et al. ont publié les résultats d’une
étude multicentrique italienne randomisée
comparant cystectomie + chimiothérapie
adjuvante (CA) à la cystectomie seule. L’objectif
principal était la comparaison de la survie
globale entre les 2 bras. La population totale
comprenait 194 patients, traités de septembre
2001 à juillet 2009 : 92 patients dans le bras
surveillance, 102 dans le bras CA. Au sein du
bras CA, seuls 89 patients étaient éligibles
pour une deuxième randomisation 1:1,
entre 2 types de chimiothérapie utilisant
une association gemcitabine + cisplatine
(GC) [4 cycles tous les 28 jours]. La seule
différence résidait dans l’administration du
cisplatine, à J2 (n = 43) ou à J15 (n = 46) de
chaque cycle. L’étude a été arrêtée prématurément en juillet 2009 du fait d’un taux
d’inclusion insuffisant. Les résultats publiés
avec un recul médian de 35 mois retrouvent
une survie globale à 5 ans de 48,5 % : 53,7 %
versus 43,4 % (p = 0,24) respectivement
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 3 - juillet-août-septembre 2012
pour les bras surveillance et CA. De même,
les différences en survie sans rechute ne sont
pas significatives (HR = 1,08 ; IC95 : 0,7-1,59 ;
p = 0,70) et ne sont pas retrouvées dans
les sous-groupes définis par la présence ou
l’absence d’une atteinte ganglionnaire. Il n’est
pas rapporté de différence significative entre
les 2 modalités de traitement par GC (p = 0,88).
Le taux de mortalité est corrélé au stade
(T et N), indépendamment du traitement.
Commentaire
Même si l’essai est négatif et difficile à interpréter (arrêt prématuré pour taux d’inclusion
insuffisant, hétérogénéité de la population,
petit effectif, 2 randomisations successives), il
est intéressant de voir que le régime avec injection
à J15 de cisplatine est plutôt moins toxique sur
la thrombopénie que le protocole classique et
que l’observance d’un traitement adjuvant reste
faible (48 % des patients n’ont pas reçu le nombre
prévu de cures, et plus de la moitié ont eu une
réduction de dose). La question de la chimiothérapie adjuvante dans le cancer de la vessie
reste donc ouverte, et il faudra encore se contenter
des méta-analyses (1, 2) de faible puissance pour
décider au cas par cas de l’indication d’un tel
traitement (la mortalité est réduite d’environ 25 %,
avec un bénéfice individuel de 9,4 % à 3 ans, ce qui
revient à traiter 9 patients pour en faire bénéficier
un seul !). Une étude évaluant des triplets (paclitaxel + cisplatine + gemcitabine) en adjuvant est
en cours (3) : après un suivi médian de 29,8 mois,
les premiers résultats sont positifs. Ces espoirs sont
à nuancer avec les résultats négatifs récemment
publiés en première ligne métastatique (4).
G. Roubaud, Bordeaux
✓ Cognetti F, Ruggeri EM, Felici A et al.; on behalf of the
Study Group. Adjuvant chemotherapy with cisplatin and
gemcitabine versus chemotherapy at relapse in patients
with muscle-invasive bladder cancer submitted to radical
cystectomy: an Italian, multicenter, randomized phase III
trial. Ann Oncol 2012;23(3):695-700.
1. Adjuvant Bladder Cancer (ABC ) Meta- analysis
Collaboration. Adjuvant chemotherapy in invasive bladder
cancer: a systematic review and meta-analysis of individual
patient data. Eur Urol 2005;48(2):189-99.
2. Bria E, Ruggeri EM, Pollera CF et al. Adjuvant chemotherapy
for bladder cancer: the chance for meta-analyses comparison. Eur Urol 2007;51(2):576-7.
3. Paz-Ares L, Solsona E, Esteban E et al. Randomized phase III
trial comparing adjuvant paclitaxel/gemcitabine/cisplatin
(PGC) to observation in patients with resected invasive bladder cancer: results of the SOGUG (Spanish Oncology GenitoUrinary Group) 99/01 study. J Clin Oncol 2010;28(Suppl.):7s.,
abstr. LBA4518.
89
R ev u e
4. Bellmunt J, von der Maase H, Mead GM et al. Randomized
phase III study comparing paclitaxel/cisplatin/gemcitabine and gemcitabine/cisplatin in patients with locally
advanced or metastatic urothelial cancer without prior
systemic therapy: EORTC Intergroup Study 30987. J Clin
Oncol 2012;30(10):1107-13.
TUMEURS UROTHÉLIALES
Résultats de l’essai de phase III
de l’EORTC
Les résultats définitifs de l’essai de
l’EORTC 30987 de phase III viennent d’être
publiés. Cette étude posait la question de la
place des “triplets” dans la chimiothérapie
de première ligne des tumeurs urothéliales
avancées, sur la base des résultats encourageants d’une étude de phase I/II (réponse
objective : 27,3 % ; médiane de survie
globale : 15,6 mois) [1]. De 2001 à 2004,
l’essai a randomisé 626 patients ; 312 sujets
ont été traités par un triplet (paclitaxel +
gemcitabine + cisplatine [PCG]), et 314 ont
reçu une chimiothérapie standard par gemcitabine + cisplatine (GC). L’objectif principal
était une amélioration significative de la
survie globale. L’essai est malheureusement
négatif, comme on s’y attendait depuis la
première communication des données (2) :
15,8 mois pour le bras PCG versus 12,7 mois
pour le bras GC (HR = 0,85 ; IC95 : 0,72-1,02 ;
p = 0,075), pour un suivi médian de 4,6 ans.
Toutefois, dans le sous-groupe des patients
ayant un site primitif vésical (80 %), le
bénéfice en survie est significatif (HR = 0,80 ;
IC95 : 0,66-0,97 ; p = 0,025). Concernant les
objectifs secondaires, cette étude ne montre
pas non plus de bénéfice en termes de survie
sans progression (HR = 0,87 ; IC95 : 0,74-1,03 ;
p = 0,11), mais retrouve un taux de réponse
objective significativement supérieur dans le
bras PCG : 55,5 % versus 43,6 % (p = 0,0031).
Les taux de neutropénies fébriles étaient de
13,2 % versus 4,3 %, et les taux de toxicités
aiguës sévères de 20,2 % versus 14,8 %,
respectivement pour les bras PGC et GC.
Commentaire
Voilà encore une étude négative qui se rapproche
des résultats déjà publiés d’un essai comparant
le HD-MVAC au MVAC (3), dans lequel le bénéfice
90
de
presse
en survie globale n’était pas atteint, mais où l’on
retrouvait un taux de réponse objective supérieur
dans le bras HD-MVAC, différence devenant significative pour le taux de réponse complète (21 %
versus 9 % ; p = 0,009). Pour les formes métastatiques, le protocole PCG pourrait être une
option de première ligne envisageable chez des
patients ayant un site primitif vésical, ou bien en
rattrapage d’une chimiothérapie de type MVAC
de première ligne chez des patients en bon état
général. Mais il serait aussi intéressant d’exploiter
ce bénéfice en termes de réponse objective dans
le cadre de la chimiothérapie néo-adjuvante, en
comparant le PCG au HD-MVAC (4) sur l’efficacité
(taux de pT0, survie globale) et la toxicité.
G. Roubaud, Bordeaux
✓ Bellmunt J, von der Maase H, Mead GM et al. Randomized
phase III study comparing paclitaxel/cisplatin/gemcitabine and gemcitabine/cisplatin in patients with locally
advanced or metastatic urothelial cancer without prior systemic therapy: EORTC Intergroup Study 30987. J Clin Oncol
2012;30(10):1107-13.
1. Bellmunt J, Guillem V, Paz-Ares L et al. Phase I-II study of
paclitaxel, cisplatin, and gemcitabine in advanced transitional-cell carcinoma of the urothelium. Spanish Oncology
Genitourinary Group. J Clin Oncol 2000;18(18):3247-55.
2. Bellmunt J, von der Maase H, Mead GM et al. Randomized
phase III study comparing paclitaxel/ cisplatin/gemcitabine
(PCG) and gemcitabine/cisplatin (GC) in patients with locally
advanced (LA) or metastatic (M) urothelial cancer without
prior systemic therapy; EORTC30987/Intergroup Study. J Clin
Oncol 2007;25:242s (Suppl.): abstr. LBA5030.
3. Sternberg CN, de Mulder P, Schornagel JH et al. Seven
year update of an EORTC phase III trial of high-dose
intensity M-VAC chemotherapy and G-CSF versus classic
M-VAC in advanced urothelial tract tumours. Eur J Cancer
2006;42(1):50-4.
4. Blick C, Hall P, Pwint T et al. Accelerated methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin (MVAC) as neoadjuvant
chemotherapy for patients with muscle-invasive transitional
cell carcinoma of the bladder. Cancer 2012;118(16):3920-7.
Protocole MVAC accéléré
en deuxième ligne
Cette étude récente, rétrospective, a cherché
à évaluer l’efficacité d’un protocole MVAC
accéléré (aMVAC) chez des patients préalablement traités par une association gemcitabine + sels de platine (en périopératoire
ou en première ligne métastatique). Les
données sont issues d’une population
de 45 patients traités entre 2002 et 2009.
Seuls 38 sujets étaient évaluables. Le taux
de réponse objective (RO) est de 60,5 %,
significativement supérieur dans le sousgroupe de patients préalablement traités
en adjuvant. Le délai entre les 2 lignes de
chimiothérapie ainsi que le type de sel de
platine utilisé n’influent pas sur le taux de
RO. Aucune association n’a été retrouvée
entre la survenue d’une réponse en première
ligne et celle observée avec l’aMVAC, sur les
21 patients évaluables pour les 2 protocoles.
Les médianes de temps jusqu’à progression
(TTP), de survie sans progression (SSP) et
de survie globale (SG) sont respectivement
de 5,8 mois, 4,5 mois et 14,2 mois pour un
suivi médian de 9 mois. Le taux de RO (p =
0,026) et les médianes de TTP (p = 0,003)
et de SSP (p = 0,015) sont significativement
supérieurs chez les patients préalablement
traités en adjuvant. Les toxicités de grade
3-4 concernent 68,9 % des patients, et l’on
dénombre 4 (8,8 %) décès toxiques.
Commentaire
Dans la littérature, l’aMVAC en première ligne
métastatique n’a pas montré de bénéfice
en termes de survie mais permet un taux de
réponse complète significativement plus élevé
que le MVAC (1). Il est aussi largement utilisé en
néo-adjuvant (2). Mais, à notre connaissance,
cette étude est la première rapportant des
données d’efficacité en deuxième ligne, avec un
taux de RO de 76 % chez les patients progressant
dans les 6 mois après une première ligne à base
de cisplatine. Les résultats sont en grande
partie comparables avec ceux obtenus avec la
vinflunine en phase III (3), lorsque l’on s’intéresse
au sous-groupe ayant reçu une chimiothérapie de
première ligne métastatique. Cependant, l’étude
comporte des limites inhérentes à toute étude
rétrospective : l’hétérogénéité des données (différents sels de platine, chimiothérapie de première
ligne soit en adjuvant, soit en métastatique) et
la difficile comparaison avec les données issues
d’études prospectives. En pratique, il ressort de
ce travail que l’aMVAC pourrait être un protocole
de choix chez un patient bien sélectionné (état
général, réserve médullaire) rechutant dans les
6 mois suivant un traitement adjuvant à base
de cisplatine.
G. Roubaud, Bordeaux
✓ Edeline J, Loriot Y, Culine S et al. Accelerated MVAC chemotherapy in patients with advanced bladder cancer previously
treated with a platinum-gemcitabine regimen. Eur J Cancer
2012;48(8):1141-6.
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 3 - juillet-août-septembre 2012
DIAPOSITIVES
COMMENTÉES EN LIGNE
Revue de presse
1. Sternberg CN, de Mulder P, Schornagel JH et al. Seven
year update of an EORTC phase III trial of high-dose
intensity M-VAC chemotherapy and G-CSF versus classic
M-VAC in advanced urothelial tract tumours. Eur J Cancer
2006;42(1):50-4.
2. Blick C, Hall P, Pwint T et al. Accelerated methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin (MVAC) as neoadjuvant
chemotherapy for patients with muscle-invasive transitional
cell carcinoma of the bladder. Cancer 2012;118(16):3920-7.
3. Bellmunt J, Théodore C, Demkov T et al. Phase III trial of
vinflunine plus best supportive care compared with best
supportive care alone after a platinum-containing regimen
in patients with advanced transitional cell carcinoma of the
urothelial tract. J Clin Oncol 2009;27(27):4454-61.
REIN
Sorafénib et antiangiopoïétine :
une association
qui ne marche pas…
Cette étude de phase II randomisée a évalué
la tolérance et l’efficacité de la combinaison du sorafénib avec l’AMG 386, une
protéine recombinante de fusion peptideFc (peptibody) qui neutralise l’interaction des
angiopoïétines 1 et 2 (ANG-1 et ANG-2) avec
le récepteur Tie2 chez des patients atteints
d’un cancer du rein métastatique et non
prétraités (en première ligne). Les patients ont
été randomisés en 3 groupes (1 :1 :1), recevant
du sorafénib (400 mg × 2/j) combiné à de
l’AMG 386 soit à la dose de 3 mg/kg (n = 50),
soit à la dose de 10 mg/kg (n = 51) ou à un
placebo (n = 50). La survie sans progression
− qui était le critère de jugement principal − a
été respectivement dans les 3 groupes de 9,
8,5 et 9 mois ; les taux de réponse ont été de
38 %, 37 % et 25 %. L’association de l’AMG 386
n’a pas majoré la toxicité du sorafénib.
Ainsi, 15 % des patients ont présenté une
toxicité de grade 4.
Commentaire
Les combinaisons de traitements ciblant l’angiogenèse se sont soldées par des échecs ou des
problèmes de tolérance. L’axe ANG-1/ANG-2/Tie2
apparaissait comme potentiellement intéressant
à bloquer en association avec un inhibiteur de
tyrosine kinase anti-VEGFR, car les concentrations
d’ANG-2 sont significativement plus élevées dans
le cancer du rein au stade métastatique avec une
augmentation de leur taux lors de la progression
tumorale. Le double blocage avait montré des
résultats prometteurs lors d’études précliniques
dans des modèles de xénogreffes. Les résultats de
cette étude sont loin de répondre aux attentes…
P. Beuzeboc, Paris
✓ Rini B, Szczylik C, Tannir NM et al. AMG 386 in combination
with sorafenib in patients with metastatic clear cell carcinoma of the kidney. A randomized, double-blind, placebocontrolled, phase 2 study. Cancer 2012 (Epub ahead of print).
TUMEURS GERMINALES
Intensifier ou pas dans les tumeurs
germinales ?
Les tumeurs germinales (TG) sont guéries par
la chimiothérapie comportant du cisplatine
et une chirurgie secondaire. Les malades
ayant une réponse initiale incomplète à la
chimiothérapie initiale et ceux en rechute
ont un pronostic grave. Parmi les différentes
approches thérapeutiques, la chimiothérapie
à haute dose avec support de cellules souches
hématopoïétiques a été étudiée.
M. Simonelli et al. ont publié une très belle
mise au point sur la stratégie de l’intensification dans les TG. En première ligne, dans
le cadre des TG de mauvais pronostic selon la
classification de l’IGCCCG, 3 grandes études
de phase III n’ont pas permis de montrer un
bénéfice en survie globale pour l’intensification par rapport au traitement standard
par 4 cycles de BEP. En rechute, rappelons
que la seule étude randomisée menée par
les Européens dans les années 1990 a été
négative elle aussi. Cependant, de nouvelles
données suggèrent un regain d’intérêt
pour l’intensification, avec en particulier
les données rétrospectives de l’équipe de
l’Indiana, l’expérience du MSKCC, et l’analyse
poolée des TG en rechute réalisée par Beyer
et Lorch en 2011.
Commentaire
Il est ainsi nécessaire aujourd’hui d’avoir des
données solides. Une étude randomisée de
phase III (TIGER) est en préparation, comparant
intensification et chimiothérapie standard.
Nous espérons que les centres français participeront activement à cette étude, qui devrait être
proposée à tout patient en échec du traitement
de première ligne.
C. Massard, Paris
✓ Simonelli M, Rosti G, Banna GL et al. Intensified chemotherapy with stem-cell rescue in germ-cell tumors. Ann Oncol
2012;23(4):815-22.
Nous vous souhaitons
à tous une belle rentrée
pleine de promesses !
Claudie Damour-Terrasson
et toute l’équipe
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 3 - juillet-août-septembre 2012
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