LE POINT SUR... Lipotoxicité et cardiomyopathie du patient diabétique Xavier Prieur -INSERM U1087 Nantes [email protected] Le syndrome métabolique et le diabète sont des facteurs de risque majeurs pour les maladies cardiovasculaires. En plus des maladies coronariennes, les patients obèses et diabétiques présentent une forte prévalence des cardiomyopathies non ischémiques. Ces pathologies sont fortement corrélées avec le diabète, l’insulino-résistance et le taux d’hémoglobine glyquée. Sur le plan clinique, cette cardiomyopathie se caractérise par une hypertrophie ventriculaire gauche et une dysfonction diastolique associée à un défaut de remplissage [1,2]. L’obésité elle même entraine un remodelage cardiaque qui se traduit aussi par une hypertrophie ventriculaire gauche et une dysfonction diastolique [3]. Sur le plan mécanistique, la physiopathologie n’est pas établie. Différents travaux s’accordent à dire que ces anomalies sont liées à une dysfonction du métabolisme cardiaque dans le contexte diabétique et insulino-résistant. Une meilleure compréhension des mécanismes impliqués pourrait permettre l’identification de nouvelles pistes pharmaceutiques. Dans cette revue, nous allons nous intéresser aux altérations du métabolisme cardiaque identifiées Expansion du tissu adipeux et lipotoxicité L’obésité se caractérise par une expansion du tissu adipeux. Cependant, de nombreuses publications montrent que les adipocytes ne sont plus fonctionnels chez les patients obèses et insulino-résistants. Le tissu adipeux des patients obèses se caractérise par la présence d’adipocytes hypertrophiques et insulino-résistants ainsi qu’une infiltration macrophagique qui altèrent le fonctionnement du tissu [4]. Ces adipocytes ne sont plus en mesure de stocker les lipides correctement et vont, par conséquent, relarguer des acides gras libres (AGL) en grande quantité dans la circulation. L’augmentation de la concentration des AGL circulants va favoriser leur dépôt dans différents organes tels que le pancréas, le foie, les muscles et le cœur. Ces dépôts ectopiques de lipides vont activer des voies de stress qui vont affecter le fonctionnement de ces organes, c’est le phénomène de lipotoxicité (Figure 1) [5,6]. Expansion maximale du Cssu adipeux OBÉSITÉ ET LIPOTOXICITÉ. L’obésité est associée à un stade de « saturation » du tissu adipeux. Les lipides ne pouvant plus être stockés dans ce dernier, ils se déposent de manière ectopique dans d’autres organes et ils en perturbent le fonctionnement. Ce phénomène est appelé la lipotoxicité. Figure 1 dans le diabète de type 2 puis nous nous concentrerons sur le rôle délétère d'un excès de lipides, ou lipotoxicité, au niveau du myocarde [3]. Obésité Excès d’acide gras Stockage ectopique des lipides -­‐ Insulinorésistance -­‐ Dyslipidémie -­‐ Cardiomyopathie Figure 1 LIPOTOXICITE MAI / JUIN 2015 18 CORDIAM MÉTABOLISME CARDIAQUE. EN CONDITION PHYSIOLOGIQUE, Les acides gras (AG) sont les substrats énergétiques cardiaques préférentiels (80%), ils sont internalisés par le transporteur CD36 puis vont être catabolisés au niveau mitochondrial par la bétaoxydation. En situation postprandiale, le glucose est internalisé via le transporteur insulino-dépendant Glut4, et constitue environ 20% de l’apport énergétique global. glucose glycolyse 20% glut4 ATP insuline sation signali CD36 AG AG Acyl-coA 80% Figure 2A Figure 2A Augmentation du contenu intra-myocardique des lipides En 2004, des premières études ont mis en évidence la présence de dépôts ectopiques de lipides chez des patients obèses et diabétiques. Ces dépôts étaient plus marqués chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde [7]. Cette étude portait sur un petit nombre de patients du fait qu'elle nécessitait des biopsies cardiaques. En parallèle, des études sur des cœurs de souris obèses ont mis en évidence une accumulation de triglycérides associée à une dysfonction diastolique [8]. Cette accumulation est liée à une perturbation profonde du métabolisme énergétique cardiaque. En effet, le besoin énergétique est assuré à 80% par les lipides et 20% par les glucides. Cette consommation de glucides est plus marquée en situation postprandiale car l’internalisation du glucose au niveau cardiaque est stimulée par l’insuline (Figure 2A). Cette stimulation est quasiment abolie dans le cœur des souris obèses et insulino-résistantes, alors qu'au contraire, l’internalisation des acides gras y est augmentée [9]. Pour les études cliniques humaines, l’utilisation de l’IRM a permis quelques années plus tard, de confirmer que le diabète de type 2 était associé à une augmentation du contenu lipidique intra-myocardique [10]. Cette étude portant sur 38 patients diabétiques a montré que le contenu cardiaque en triglycérides, étant positivement corrélé au ratio E/A (flux mitral, onde E = relaxation du ventricule, onde A = contraction de l’oreillette), permet de prédire une dysfonction diastolique. De nombreuses autres études ont confirmé ces données dans différentes cohortes. Récemment, une étude pilote utilisant la tomographie par émissions de positons a mis en évidence que l’internalisation des acides gras libres était augmentée dans le cœur des patients insulino-résistants [11]. Les méthodes d’IRM ont aussi permis de mettre en évidence la présence de dépôts adipeux péricardique et épicardique [12]. Ils se distinguent des dépôts ectopiques intra-myocardique : il s’agit de tissus adipeux et les TG y sont stockés dans des adipocytes. Cependant, des analyses IRM concordantes démontrent que la quantité de tissu adipeux péricardique et épicardique est également fortement corrélée avec une dysfonction diastolique [13]. L’ensemble de ces données a permis de montrer qu'au niveau cardiaque, le diabète se traduit par une baisse de l’utilisation du glucose au profit d’une augmentation de l’internalisation des lipides, et que l’accumulation de lipides était fortement corrélée à la dysfonction diastolique. Effet de la prise en charge de l’obésité et du diabète sur la dysfonction diastolique L’obésité altère de nombreux paramètres cardiaques. L’effet de la perte de poids sur la fonction cardiaque, que ce soit suite à des modifications du régime alimentaire ou suite à une chirurgie bariatrique, est MAI / JUIN 2015 CORDIAM 19 LE POINT SUR... variable selon le paramètre étudié. Par exemple la pression ventriculaire selon les études peut être diminuée ou inchangée, après une perte de poids [14]. Au contraire, la perte de poids est de manière constante associée avec une baisse de la masse du ventricule gauche et une amélioration de la fonction diastolique [14,15]. Les antidiabétiques ont pour rôle premier de rétablir l’équilibre glycémique. La réduction de l’hémoglobine glyquée a des effets bénéfiques sur les risques d’infarctus [16]. Des études ont caractérisé l’effet de la metformine et des thiazolidinediones (TZD) sur la cardiomyopathie du patient diabétique mais le lien reste mal établi. Une étude portant sur 78 patients diabétiques de type 2 naïfs, traités par la metformine (2g/jour) ou la pioglitazone (30mg/jour), a mis en évidence que la pioglitazone améliore le volume en fin de diastole mais ne modifie ni la masse du ventricule, ni le ratio E/A. Dans cette même étude, la metformine n’a pas d’effet bénéfique sur ces paramètres [17]. Une étude portant sur des diabétiques de type 2 naïfs conclut également à des effets bénéfiques de la pioglitazone [18].Cependant, une autre étude a conclu à l’absence d’effets de la pioglitazone sur la fonction diastolique mais le groupe contrôle était constitué de patients asymptomatiques traités par la metformine, de ce fait ces études ne sont pas comparables [19]. Chez des rats hypertendus SHHF, la metformine améliorait les paramètres diastoliques et diminuait l’accumulation intramyocardique de triglycérides [20]. Les effets de la metformine n’étant pas clairement établis chez l’homme, une nouvelle étude, MET-DIME est en cours de réalisation avec pour but d’évaluer si la metformine améliore les paramètres cardiaques chez des patients atteints de syndrome métabolique et naïfs de tout traitement [21]. En conclusion, alors que les effets de la perte de poids sur la fonction diastolique sont très clairs, les effets des insulinosensibilisateurs, que ce soit la metformine ou la pioglitazone, sont encore mal documentés et de nouvelles études cliniques sont nécessaires pour évaluer leur effets cardiaques. Les effets des nouveaux anti-diabétiques, inhibiteurs de DPP4 et analogues du GLP1 notamment, sur la fonction diastolique, n’ont pas encore été rapportés. Des études complémentaires sont attendues, surtout qu’une augmentation du risque d’hospitalisation a été récemment mise en évidence dans l’étude SAVOR avec la saxagliptine [22]. De plus, une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans la dysfonction diastolique associée au diabète permettrait de mieux prédire les effets d’un traitement donné en fonction de son mécanisme d’action. De l’accumulation des lipides à la dysfonction cardiaque Diverses études ont cherché à établir le lien mécanistique entre les perturbations métaboliques et la dysfonction cardiaque. Dans un premier temps, des chercheurs ont mis en évidence un paradoxe énergétique : les cœurs de souris obèses consomment plus d’acides gras mais la production d’énergie sous forme d’ATP est diminuée. Ce paradoxe oriente vers un défaut entre le catabolisme des acides gras (béta-oxydation) et la production d’ATP. Les chercheurs ont montré qu’il existait une dysfonction mitochondriale et qu’au lieu de produire de l’ATP, les mitochondries produisaient des espèces réactives de l’oxygène (ERO) qui vont générer un stress oxydant [23]. Ce phénomène qui consiste à avoir des mitochondries actives sans production d’ATP s’appelle le découplage ; dans le contexte de la lipotoxicité cardiaque, l’origine du découplage n’est pas établie. D’autres études se sont intéressées aux espèces lipidiques accumulées au niveau cardiaque. En effet, de nombreux travaux ont mis en évidence que les triglycérides n’étaient pas eux-mêmes toxiques mais que d’autres espèces lipidiques étaient à l’origine de la lipotoxicité [24]. Toujours sur la base d’études animales, deux espèces de lipides interviendraient : les diacylglycérols (DAG) et les céramides [25]. Les diacylglycérols [26] et les céramides [27] ont été impliqués dans l’insulino-résistance. Ces lipides activent des kinases, de la famille des protéines kinases C (PKC), qui vont phosphoryler un des acteurs de la voie de signalisation de l’insuline, le substrat du récepteur de l'insuline IRS1, et vont favoriser sa dégradation. La dégradation d’IRS1 va empêcher la transduction du signal cellulaire de l’insuline et donc son action biologique. L’accumulation de ces espèces lipidiques peut ainsi directement contribuer à l’insulino-résistance cardiaque et à la perte de capacité du cœur d’internaliser et d’oxyder le glucose. Ces résultats sont particulièrement intéressants car ils proposent des nouvelles pistes thérapeutiques contre l’insulino-résistance cardiaque. En effet, la myriocine, un inhibiteur de la synthèse des céramides, réduit la mortalité dans un modèle murin de lipotoxicité cardiaque [28]. De plus, l’adiponectine, une hormone insulino-sensibilisatrice produite par le tissu adipeux, MAI / JUIN 2015 20 CORDIAM MÉTABOLISME CARDIAQUE. DANS UN CONTEXTE INSULINO-RÉSISTANT, le transport du glucose est affecté et l’internalisation des acides gras est augmentée, ce qui va favoriser un dépôt ectopique de lipides, l’accumulation d’espèces lipotoxiques, diacylglycérol (DAG) et céramides, et la formation d’espèces réactives de l’oxygène (ERO). Figure 2B active au niveau cardiaque une enzyme qui dégrade les céramides. Cette action prévient les effets lipotoxiques cardiaques [28]. Dans l’ensemble, ces données montrent que, dans un contexte d’obésité et de diabète de type 2, des concentrations élevées en acides gras libres favorisent leur dépôt ectopique au niveau cardiaque. L’accumulation de lipides va entraîner la production d’espèces lipotoxiques comme les diacylglycérols et les céramides qui vont perturber la voie de signalisation de l’insuline, contribuant à l’insulino-résistance cardiaque, et qui par conséquent vont altérer la capacité du cœur à utiliser le glucose comme substrat énergétique. De plus, une dysfonction mitochondriale, dont l’origine est mal comprise, altère la production d’ATP et augmente la production d’espèces réactives de l’oxygène. La baisse de production d’ATP entraine un déficit énergétique alors que la production d’espèces réactives de l’oxygène génère un stress qui va altérer la structure des protéines cardiaques en en modifiant la structure (nitrosylation, carbonylation…), affectant ainsi la fonction contractile cardiaque (Figure 2B) [29]. Conclusion La cardiomyopathie non ischémique caractérisée par une dysfonction diastolique présente une prévalence élevée chez les patients diabétiques. Les mécanismes impliqués dans cette pathologie sont mal compris mais un dysfonctionnement du métabolisme énergétique cardiaque est mis en cause. Depuis une dizaine d’année, des travaux ont mis en évidence que l’insulino-résistance, caractéristique du diabète de type 2, était associée à une baisse de l’utilisation du glucose au profit des acides gras. L’internalisation accrue des acides gras entraîne une accumulation intra-myocardique de triglycérides, une accumulation de lipides lipotoxiques comme les céramides et les diacylglycérols et un stress oxydant. Les espèces lipotoxiques ont d’une part pour effet de parasiter la voie de signalisation de l’insuline, contribuant ainsi à l’insulino-résistance cardiaque, et d'autre part de stimuler des voies de stress, pouvant aboutir à l’apoptose des cardiomyocytes. Des pistes thérapeutiques visant à inhiber la synthèse ou à activer la dégradation de ces espèces lipotoxiques ont été testées avec succès dans des modèles animaux. D’autre part, le stress oxydant va générer des espèces réactives de l’oxygène qui peuvent entraîner des modifications covalentes des protéines qui, à terme, peuvent affecter la fonction cardiaque. L’avancée des connaissances dans ce domaine pourrait permettre l’identification de nouvelles cibles moléculaires et ainsi ouvrir la voie à de nouveaux traitements pour la prise en charge des cardiomyopathies du patient diabétique. MAI / JUIN 2015 CORDIAM 21 Références 1 Taegtmeyer, H., McNulty, P. and Young, M. E. (2002) Adaptation and maladaptation of the heart in diabetes: Part I: general concepts. Circulation 105, 1727-1733 2 Young, M. E., McNulty, P. and Taegtmeyer, H. (2002) Adaptation and maladaptation of the heart in diabetes: Part II: potential mechanisms. Circulation 105, 1861-1870 3 Abel, E. D., Litwin, S. E. and Sweeney, G. (2008) Cardiac remodeling in obesity. Physiol Rev 88, 389-419 4 Prieur, X., Roszer, T. and Ricote, M. (2009) Lipotoxicity in macrophages: evidence from diseases associated with the metabolic syndrome. Biochim Biophys Acta 5 Virtue, S. and Vidal-Puig, A. (2008) It's not how fat you are, it's what you do with it that counts. 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