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I
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E
Les avancées dans
les tumeurs neuroendocrines
3
Les tumeurs neuroendocrines du pancréas
Expert :
Pr Romain Coriat (Paris)
Une édition réalisée par Edimark
Sous l’égide de
LK-Guide-IPSEN-2017.indd 1
En partenariat avec
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Les tumeurs neuroendocrines
du pancréas
S ommaire
INTRODUCTION .................................................................................................. 3
ÉPIDÉMIOLOGIE ................................................................................................... 4
PRÉSENTATION CLINIQUE .................................................................................. 6
DIAGNOSTIC : LE BILAN D’IMAGERIE ................................................................. 8
PRONOSTIC ......................................................................................................... 10
PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE ................................................................. 10
CARCINOMES NEUROENDOCRINES DU PANCRÉAS ....................................... 15
TUMEURS NEUROENDOCRINES PANCRÉATIQUES DE GRADE 3
BIEN DIFFÉRENCIÉES .......................................................................................... 15
CONCLUSION ..................................................................................................... 17
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES .................................................................... 18
Expert :
Pr Romain Coriat (Paris)
Auteur :
Dr Anne Visbecq (Cheffes-sur-Sarthe)
R. Coriat déclare avoir des liens d’intérêts avec Ipsen, Novartis, Keocyt et Pfizer.
A. Visbecq déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
Le contenu est sous la seule responsabilité du coordonnateur,
des auteurs et du directeur de la publication, qui sont garants de son objectivité.
Tous droits de reproduction, d’adaptation et de traduction par tous procédés réservés pour tous pays.
Edimark SAS © – mai 1992 – Président : C. Damour-Terrasson
Imprimé en France - Bialec - 54180 Heillecourt - Dépôt légal : à parution
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Les tumeurs neuroendocrines
du pancréas
Introduction
L
es tumeurs neuroendocrines du pancréas (TNEP) constituent certainement
le sous-groupe le plus hétérogène des TNE digestives. Elles diffèrent entre elles
par le contexte de survenue (sporadiques ou associées à un syndrome de prédisposition),
la présentation clinique, l’agressivité, le pronostic et la prise en charge. Le bilan diagnostique
doit être adapté aux circonstances de découverte et repose en grande partie sur l’imagerie,
qui a bénéficié récemment de progrès importants, notamment l’imagerie fonctionnelle.
Tableau I. Classification actuelle des tumeurs neuro­
endocrines
gastroentéropancréatiques (1).
Différenciation
Mitoses/10 HPF
Ki-67 (%)
Grade 1
Bien différenciée
<2
≤2
Grade 2
Bien différenciée
2-20
3-20
Grade 3
Peu différenciée
> 20
> 20
Le traitement comporte un grand nombre d’options – chirurgie, traitements
pharmacologiques, ablation locorégionale ou, encore, médecine nucléaire –, dont le choix est
guidé par les caractéristiques de la tumeur et le profil du patient. Enfin, la classification
actuelle (tableau I) [1] va être très prochainement modifiée pour individualiser la catégorie
des TNEP de grade 3 bien différenciées, actuellement ignorée par les classifications OMS 2010
et ENETS (European Neuroendocrine Tumour Society).
Expert :
Pr Romain Coriat (Paris)
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Les tumeurs neuroendocrines
du pancréas
Épidémiologie
L’épidémiologie des TNE a été étudiée dans de nombreux pays. Cependant, les données sont
difficilement comparables car la méthodologie et le périmètre des études diffèrent, de même que
la période de recueil des données, ce qui génère des disparités dans la terminologie utilisée (2).
De plus, l’amélioration des techniques d’imagerie et la meilleure connaissance de ces tumeurs
ont permis de mieux les identifier (2).
C’est probablement pour cette raison
que, comme pour toutes les TNE, la
La fréquence des TNEP a augmenté
fréquence des TNEP a augmenté au cours
au cours des dernières décennies,
des dernières décennies, mais de façon
mais de façon moins spectaculaire
moins spectaculaire que dans d’autres
que dans d’autres localisations
localisations telles que le poumon ou
l’intestin grêle (3).
telles que le poumon ou l’intestin
grêle.
Les TNEP représenteraient environ 10 %
de l’ensemble des tumeurs malignes du
pancréas (4). Selon les données de la
base SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) aux États-Unis, leur incidence ajustée
sur l’âge était de 0,32 pour 100 000 habitants pour la période 2000-2004 (3) et de 0,43 pour
100 000 habitants pour la période 2003-2007 (5). Dans une étude prospective autrichienne
publiée en 2010, l’incidence des TNEP était
estimée à 0,19 pour 100 000 habitants (6).
Figure 1. Répartition en fonction de la loca­
L’analyse des registres des cancers digestifs
lisation de la tumeur primitive : données du
de la région Bourgogne, sur une période
SEER de 1973 à 2007 (d’après Lawrence B
de 24 ans, a montré pour les TNEP un taux
et al. [5]).
d’inci­dence standardisé sur l’âge de 0,19 pour
100 000 habitants chez les hommes et 0,12
pour 100 000 habitants chez les femmes (7).
3,4 % 4,6 %
Des données japonaises ont, en 2010, révélé
5,4 %
une incidence et une prévalence nettement
plus élevées des TNEP (1,27 et 2,69 pour
100 000 habitants respectivement), corré7,3 %
lées à une fréquence globale élevée des
18,6 %
TNE digestives (prévalence de 6,42 pour
100 000 habitants et incidence de 3,51 pour
7,3 %
100 000 habitants) [8].
15,9 %
Intestin grêle
Estomac
Rectum
Appendice
Côlon
Autres
Pancréas
La part des TNEP au sein des TNE digestives est
également très variable d’une étude à l’autre
(figures 1 à 5) [9, 10].
Les TNEP sont de grade 1 ou 2 dans environ
80 % des cas (6). Environ 5 à 7 % des TNEP
correspondent à des lésions neuroendocrines
bien différenciées de grade 3 et 10 à 15 % à
des lésions peu différenciées (11).
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Les tumeurs neuroendocrines
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Figure 2. Répartition en fonction de la loca­
lisation de la tumeur primitive : données
autrichiennes (d’après Niederle MB et al. [6]).
Figure 3. Répartition en fonction de la loca­
lisation de la tumeur primitive : données
françaises (d’après Lepage C et al. [7]).
2,2 %
5,6 %
7,0 %
6,1 %
22,8 %
4,6 %
11,6 %
20,5 %
38,9 %
15,4 %
20,7 %
15,4 %
27,1 %
Estomac
Rectum
Appendice
Pancréas
Intestin grêle
Estomac
Intestin grêle
(sauf duodénum)
Côlon
Côlon/rectum
Vésicule bibliaire
Duodénum
Pancréas
Autres
Figure 4. Répartition en fonction de la loca­
lisation de la tumeur primitive : données
françaises (d’après Lombard-Bohas C et al. [9]).
Figure 5. Répartition en fonction de la loca­
lisation de la tumeur primitive : données
espagnoles du registre RGetne (d’après GarciaCarbonero R et al. [10]).
9%
19,5 %
5%
33,7 %
1,9 %
11 %
43 %
3,5 %
5,8 %
6,0 %
32 %
9,4 %
Intestin grêle
Estomac
Pancréas
Autres
Inconnu
15,6 %
Pancréas
Rectum
Intestin grêle
Duodénum
Appendice
Autres
Estomac
Inconnu
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Les tumeurs neuroendocrines
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Présentation clinique
On distingue 2 types de TNEP : les tumeurs non fonctionnelles et les tumeurs fonctionnelles, qui
sécrètent des amines ou hormones provoquant un syndrome clinique plus ou moins typique. Les tumeurs
non fonctionnelles sont plus fréquentes que les tumeurs fonctionnelles (de 60 à 80 % contre de 30 à
40 %) [4, 8, 9]. Les premières sont généralement asymptomatiques jusqu’à ce que leur volume entraîne
des compressions provoquant des symptômes non spécifiques ou jusqu’à l’apparition de métastases (12).
Cela explique le retard au diagnostic important habituel pour ces tumeurs. Cependant, il arrive de plus
en plus fréquemment de découvrir de façon fortuite des tumeurs asymptomatiques, en général de
petite taille (incidentalomes pancréatiques). Elles représentent maintenant jusqu’à près de 70 % des
TNEP non fonctionnelles, alors que leur incidence était de 40 % dans les années 1990 (13). Ces inciden­
talomes ont en général un
comportement moins agressif
Il arrive de plus en plus fréquemment de découvrir
que les tumeurs symptomatiques, mais ils ne doivent
de façon fortuite des tumeurs asymptomatiques,
pas pour autant être considérés
en général de petite taille (incidentalomes
systématiquement comme
pancréatiques). Elles représentent maintenant
des tumeurs bénignes (13).
jusqu’à près de 70 % des TNEP non fonctionnelles,
Les tumeurs fonctionnelles les
contre 40 % dans les années 1990.
plus fréquentes sont, par ordre
décroissant d’incidence : les
insulinomes, les gastrinomes,
les VIPomes, les glucagonomes et les somatostatinomes (2, 14). Leur diagnostic est en général plus
simple puisque le patient présente un syndrome caractéristique (tableau II). Leur présentation (unique
ou multiple) et leur comportement (potentiel de malignité, c’est-à-dire de métastases à distance)
sont très variables (tableau II).
Les TNEP sont le plus souvent diagnostiquées à un stade avancé, avec un envahissement régional
ou des métastases à distance (dans 77 à 86 % des cas) [2]. Ces chiffres pourraient être un peu
différents dans des séries plus récentes : dans l’étude de M.B. Niederle et al. (6), 44,8 % des TNEP
étaient métastatiques au
diagnostic et 10,3 % s’accomLes TNEP sont diagnostiquées le plus souvent
pagnaient d’un envahissement
à un stade avancé, avec un envahissement régional ganglionnaire. On notera que,
dans l’étude japonaise, seuleou des métastases à distance
ment 19,9 % des patients avec
(dans 77 à 86 % des cas).
TNEP étaient métastatiques au
diagnostic (8).
Si les TNEP sont le plus souvent sporadiques, elles peuvent aussi survenir dans le contexte des
syndromes de prédisposition. C’est dans la néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1)
qu’elles sont les plus fréquentes (25 à 75 % des patients NEM1) et les plus souvent responsables
du décès du patient. Les TNEP de la NEM1 sont généralement des tumeurs non fonctionnelles
(dans 20 à 30 % des cas) ou des gastrinomes (dans 25 % des cas). Dans la maladie de Von HippelLindau, les TNEP touchent 10 à 17 % des patients, elles sont le plus souvent multiples et presque
toujours non fonctionnelles. Elles sont beaucoup plus rares dans la sclérose tubéreuse et dans la
neuro­fibromatose de type 1 (4).
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Les tumeurs neuroendocrines
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Les différents dosages hormonaux sont orientés par le tableau clinique (12). Dans les tumeurs non
fonctionnelles, le polypeptide pancréatique peut être utilisé : il s’agit d’un marqueur général de différenciation neuroendocrine dont la sensibilité est de l’ordre de 50 à 80 %, souvent élevé en cas de
maladie métastatique. Ce marqueur semble surtout pertinent chez les patients NEM1 (12, 15).
Tableau II. Caractéristiques des différentes tumeurs neuroendocriniennes pancréatiques (4, 12, 14).
Taux de tumeurs
neuroendocrines Métastases
Biomarqueur
pancréatiques
(%)
(%)
Tumeur non
fonctionnelle
60-80
Clinique
Taux
Caractéristiques de de survie
la tumeur
à 5 ans
(%)
60-80
NA
Diagnostic sur signes
de compression
(douleurs abdominales,
ictère, perte de poids)
ou de pancréatite
(hors incidentalome)
Historiquement
assez volumineuse
(4 cm en moyenne)
Tumeur fonctionnelle
Insulinome
≈ 30
10
Insuline
Pro-insuline
Hypoglycémie, triade
de Whipple
< 1-2 cm dans 90 %
des cas
Localisation
extrapancréatique
rare
80-95
Gastrinome
≈9
60-90
Gastrine
Syndrome
de Zollinger-Elison
(ulcères peptiques,
douleurs épigastriques,
diarrhée)
Souvent < 1 cm
Plus fréquente
dans le duodénum
mais plus agressive
dans le pancréas
50-70
Glucagonome
Rare
80-90
Glucagon
Cachexie, diabète,
érythème nécrolytique
migrateur
Généralement
unique
De grande taille
(en moyenne 6 cm)
Presque toujours
intrapancréatique
50-60
VIPome
Rare
80
Vasointestinal
peptide (VIP)
Diarrhée aqueuse,
hypokaliémie,
achlorhydrie
Généralement
unique
Intrapancréatique
dans 95 % des cas
40-50
Somato­
statinome
Rare
60-70
Somatostatine
Calculs biliaires,
diabète, stéatorrhée,
achlorhydrie
60-80
Selon
la sécrétion
Selon la sécrétion
Autres
20-40
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Les tumeurs neuroendocrines
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Les études génomiques des TNE sont encore balbutiantes. À l’heure actuelle, on connaît environ
24 anomalies génétiques associées à ces tumeurs (16). En ce qui concerne les TNEP, il s’agit soit de
mutations constitutionnelles de MEN1, VHL, NF1, TSC1, TSC2 et CDKN1B pour les gènes impliqués
dans les syndromes de prédisposition, soit de mutations somatiques d’ATRX, DAXX, TP53, ATM et
MEN1 de certains gènes liés à la voie mTOR et de YY1 (insulinomes) pour les tumeurs sporadiques.
Il a été démontré que les mutations somatiques d’ATRX ou DAXX provoquaient une instabilité chromosomique et étaient associées à un mauvais pronostic par une activation du mécanisme d’élongation
alternative des télomères (16). Ces anomalies génétiques, lorsqu’elles existent, ne constituent pas à
l’heure actuelle une cible thérapeutique.
Diagnostic : le bilan d’imagerie
L’imagerie permet de localiser les tumeurs, notamment les petites tumeurs fonctionnelles, d’orienter
vers leur nature neuroendocrine, d’identifier des signes de malignité et de réaliser un bilan d’extension
complet (17). Les TNEP peuvent prendre des aspects très divers en imagerie.
Imagerie morphologique
La tomodensitométrie (TDM) est souvent l’examen de première intention. Elle permet de visualiser le
pancréas et le foie à la recherche de métastases. Elle consiste en un scanner hélicoïdal multiphases,
sans puis avec injection, avec une phase artérielle, une phase veineuse et une phase tardive.
L’imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM) comprend des séquences en T1 et T2, des
séquences dynamiques tridimensionnelles avant et après injection de gadolinium et des séquences
de diffusion (17). Les insulinomes se présentent au scanner comme des lésions bien délimitées, hypervasculaires, avec prise de contraste élevée et uniforme lors de la phase artérielle (17). Une prise de
contraste en anneau est assez évocatrice du diagnostic. Les gastrinomes sont souvent multiples et
caractérisés par une prise de contraste retardée, persistant en phase tardive en raison de la présence
de fibrose (17). Dans 10 % des cas environ, les TNEP fonctionnelles sont purement kystiques (17).
Les tumeurs non fonctionnelles, en dehors des petits incidentalomes, apparaissent généralement
comme des masses de grande taille, avec prise de contraste hétérogène en raison de remaniements
nécrotiques et hémorragiques (17). À l’IRM, les lésions présentent souvent un signal hyper-intense
en T2 et un signal hyper- ou iso-intense lors de la phase artérielle dynamique. Le scanner et, plus
encore l’IRM restent des examens de choix pour la visualisation des métastases hépatiques, pulmonaires et cérébrales, alors que l’imagerie fonctionnelle avec des récepteurs de la somatostatine est
plus performante pour l’identification de métastases osseuses (17).
Écho-endoscopie
L’écho-­endoscopie permet de détecter des
lésions jusqu’à 2-5 mm de diamètre (18).
Associée au scanner, elle est p­ articulièrement
utile pour la localisation des insulinomes,
qui sont mal visualisés par la scintigraphie
des récepteurs de la somatostatine (SSTR)
L’écho-endoscopie est actuellement
l’une des meilleures techniques
d’imagerie pour visualiser les TNEP,
avec une sensibilité de 80 à 90 %
et une spécificité de plus de 95 %.
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Les tumeurs neuroendocrines
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en raison de leur faible expression sur ces tumeurs (18, 19). Les insulinomes sont, dans la grande majorité des cas, des tumeurs bénignes (sans potentiel métastatique), uniques, localisées dans le pancréas
et de petite taille (moins de 2 cm de diamètre) [20]. En écho-endoscopie, ils ont un aspect caractéristique, avec des tumeurs arrondies,
homogènes et hypoéchogènes dont
L’écho-endoscopie permet de détecter
les marges sont nettes (20). Certaines
des lésions jusqu’à 2-5 mm de diamètre.
caractéristiques des lésions en échoAssociée au scanner, elle est particulièrement
endoscopie permettent de prédire la
utile pour la localisation des insulinomes,
malignité de la tumeur (18). Enfin, il
qui sont mal visualisés par la scintigraphie
est possible de réaliser, sous échoendoscopie, des ponctions à l’aiguille
des SSTR en raison de leur faible expression
fine pour examen cytologique ou des
sur ces tumeurs.
biopsies au trocart pour examen histologique (18). Chez les patients NEM1, l’écho-endoscopie est la technique d’imagerie qui montre les
meilleures sensibilité et valeur prédictive positive pour détecter les lésions pancréatiques multiples (21).
L’écho-endoscopie de contraste harmonique permet de différencier les tumeurs bénignes (prise de
contraste homogène) des tumeurs malignes (prise de contraste hétérogène) [22].
Imagerie fonctionnelle
Environ 70 % des TNEP expriment les SSTR, ce qui permet de les détecter en utilisant les analogues de
la somatostatine liés à un traceur radio-actif (17, 23). La scintigraphie à l’111In-pentétréotide, maintenant couplée à la tomographie par émission monophotonique (SPECT), a été longtemps l’examen le
plus utilisé. Le développement de la tomographie par émission de positons (TEP) aux analogues de la
somato­statine marqués au gallium 68 (68Ga-DOTATOC, 68Ga-DOTANOC et 68Ga-DOTATATE) a amélioré
les performances diagnostiques : l’affinité de ces composés pour les récepteurs est plus élevée que celle
de l’111In-pentétréotide et la résolution
spatiale est meilleure, ce qui permet
La TEP au 68Ga est donc maintenant reconnue
de visualiser des tumeurs de 0,5 cm
comme la technique d’imagerie fonctionnelle
de diamètre (contre 1,5 cm pour la
de choix pour la détection et le bilan d’extension scintigraphie à l’111In-pentétréotide)
des TNEP.
et d’obtenir une image plus franche
grâce à un contraste plus important
entre tissu sain et tissu tumoral (17, 23). La TEP doit aussi être couplée à l’imagerie morphologique
(scanner ou IRM) pour obtenir une localisation précise des lésions par des images de fusion (23).
La sensibilité et la spécificité globales de la TEP aux analogues marqués au 68Ga sont de 93 % et 91 %
respectivement, selon les résultats d’une méta-analyse de 16 études incluant 567 patients atteints
de TNE gastroentéro-pancréatiques (TNE-GEP) et bronchiques (24). Les études sur les TNE-GEP
dans leur ensemble montrent une nette supériorité de la TEP au 68Ga sur la scintigraphie/SPECT à
l’111In-pentétréotide ou sur les techniques d’imagerie morphologique pour la détection de la tumeur
primitive et/ou des métastases (25-27). Ces résultats modifient la prise en charge des patients dans
plus de la moitié des cas (25-27). La TEP est donc maintenant reconnue comme la technique d’imagerie
fonctionnelle de choix pour la détection et le bilan d’extension des TNEP (28). L’imagerie utilisant
les analogues de la somatostatine permet également de sélectionner les patients qui pourraient être
éligibles à un traitement par radiothérapie interne vectorisée (17).
La TEP au 18F-FDG est globalement moins performante que la TEP aux analogues de la somatostatine
pour détecter les TNE-GEP et elle est positive essentiellement dans les tumeurs de haut grade (29).
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Les tumeurs neuroendocrines
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Cependant, sa valeur pronostique semble très élevée et certaines études ont montré qu’elle permettait de déterminer le pronostic de survie des patients quel que soit le grade de la tumeur, y compris
en cas de grade 1 (30). Il apparaît finalement que la TEP au 68Ga et la TEP au 18F-FDG sont non pas
exclusives mais, au contraire, complémentaires, le problème étant alors celui de la disponibilité des
examens et de leur multiplication chez un même patient.
Dans le cas des insulinomes bénins, l’expression des SSTR est faible. En revanche, ces tumeurs expriment des récepteurs au GLP-1 (Glucagon-like peptide 1). Cette caractéristique a permis de développer
une imagerie par scintigraphie ou TEP aux analogues du GLP-1 marqués par différents traceurs, qui a
montré sa supériorité sur l’imagerie conventionnelle et sur la scintigraphie aux SSTR pour la détection
de ces tumeurs bénignes difficilement détectables (31).
Pronostic
Les données nord-américaines montrent des médianes de survie globale de 136 mois, 77 mois et
24 mois pour les TNEP diagnostiquées à un stade localisé, avec envahissement locorégional et avec
métastases à distance respectivement (3). Les taux de survie à 5 ans pour les TNEP bien ou moyennement différenciées sont de 79 %, 62 % et 27 % à ces différents stades respectivement. Par rapport
aux autres TNE-GEP, les TNEP sont associées à des taux de survie globalement plus faibles, pour des
grades et des stades comparables (2, 3).
Les tumeurs fonctionnelles ont, dans l’ensemble, un pronostic meilleur que celui des tumeurs non fonctionnelles (2), mais cela est très dépendant du type de sécrétion (meilleur pronostic pour les insulinomes).
Les tumeurs de grade 3 (carcinomes neuroendocrines [CNE]) ont bien sûr un pronostic plus sombre.
Dans l’étude rétrospective scandinave NORDIC NEC, parmi 305 patients atteints d’un CNE (défini
par un Ki-67 > 20 %) métastatique ou non résécable, 71 avaient une TNEP (32). Leur survie sans
progression et leur survie globale médianes étaient de 5 mois (IC95 : 3,8-6,2) et 15 mois (IC95 : 10,319,7) respectivement. Ces résultats, globalement meilleurs que ceux d’autres localisations de CNE,
pouvaient s’expliquer en partie par une fixation plus importante du traceur en scintigraphie des SSTR
(46 % des tumeurs pancréatiques contre 0 à 25 % pour les autres localisations) et par une plus faible
proportion de tumeurs dont le Ki-67 était supérieur à 55 % (30 % des tumeurs pancréatiques), ce qui
suggère aussi que, parmi ces “carcinomes” neuroendocrines pancréatiques, certains étaient peut-être
des TNE de grade 3 bien différenciées.
Prise en charge thérapeutique
Comme pour toutes les TNE digestives, de nombreuses options thérapeutiques sont disponibles,
dont le choix dépend du stade de la maladie, de la différenciation cellulaire, du grade, de la progressivité, du caractère fonctionnel ou non de la tumeur et du profil du patient. Le traitement spécifique,
chirurgical ou médical des TNEP fonctionnelles, ne sera pas abordé ici : le lecteur pourra consulter les
recommandations détaillées de l’ENETS ou du Thésaurus national de cancérologie digestive (TNCD®)
à ce sujet (28, 33). Par ailleurs, le chapitre des TNEP de grade 3 sera traité p. 16. On considérera donc
ici essentiellement le traitement des TNEP de grades 1 et 2.
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Les tumeurs neuroendocrines
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Tumeurs localisées
La chirurgie est le traitement standard des TNEP localisées et doit toujours être envisagée en première
intention (28, 33). Le cas des petites tumeurs est cependant particulier et se pose de plus en plus
souvent : les données de la base SEER ont montré que l’incidence des TNEP dont le diamètre est inférieur ou égal à 2 cm avait augmenté de 12,8 % par an
entre 1988 et 2009, passant de 12,3 % à 20,2 % de
La chirurgie est le traitement standard
l’ensemble des TNEP diagnostiquées (34). Dans ce cas,
des TNEP localisées et doit toujours
il n’y a pas véritablement de consensus sur la conduite
être envisagée en première intention.
à tenir pour trouver un équilibre ­bénéfice/risque favoLe cas des petites tumeurs est
rable au patient, les interventions sur le pancréas
cependant particulier et se pose
n’étant jamais totalement dénuées de complications.
Selon les recommandations de l’ENETS et du TNCD®,
de plus en plus souvent.
en cas de tumeur de moins de 2 cm de diamètre, sans
métastase à distance, de grade 1 ou de bas grade 2 (Ki-67 < 10 %), asymptomatique, sans signes
évocateurs de malignité à l’imagerie, il est possible de ne pas intervenir et de surveiller le patient
par écho-endoscopie et IRM ou scanner tous les 6-12 mois, surtout si la tumeur est localisée dans
la tête du pancréas et que la résection nécessiterait une chirurgie lourde (28, 33). Certaines études
semblent confirmer que cette option est raisonnable (35). La limite de 2 cm est cependant discutée,
et une étude rétrospective multicentrique française récente, menée sur 88 patients présentant une
TNEP non fonctionnelle ≤ 2 cm opérée ou non, a identifié le seuil de 1,7 cm comme étant le plus
discriminant pour le potentiel de malignité (capacité à développer des métastases ganglionnaires ou
à distance) [36]. Il est intéressant de noter que, parmi ces petites tumeurs, 3 (4 %) étaient de grade 3.
Les complications postopératoires étaient non négligeables, avec 2 décès et une morbidité de 44 %.
Tumeurs avancées et/ou métastatiques
Chirurgie et traitements locorégionaux
◆◆ Traitement de la tumeur
Pour les tumeurs avancées et/ou métastatiques de grade 1 ou 2, la chirurgie doit toujours être envisagée
aussi bien pour la résection de la tumeur primitive que pour celle des métastases hépatiques (28, 37).
Une analyse rétrospective de la base SEER, portant sur 728 patients atteints d’une TNEP prise en charge
entre 1988 et 2002, a montré un avantage de survie significatif, tous types de tumeur et tous stades
confondus, pour ceux qui avaient été opérés (n = 310) par rapport à ceux pour lesquels la chirurgie avait
été recommandée mais qui n’avaient pas été opérés (n = 115) : 114 versus 35 mois (p < 0,0001) [38].
Le bénéfice a été observé pour tous les stades, même métastatique (survie médiane : 60 versus 31 mois ;
p < 0,0001), et, en analyse multivariée, la résection chirurgicale était associée à une meilleure survie
avec un OR de 0,48 (IC95 : 0,35-0,66). Cependant, il est à noter que la chirurgie pancréatique n’est pas
dénuée de complications. Selon une revue de la littérature, le taux de décès hospitaliers après énucléation­
de la tumeur, pancréatectomie distale, duodéno-pancréatectomie céphalique et pancréatectomie
centrale était de 3 %, 4 %, 6 % et 4 % respectivement, le taux de complications hémorragiques de
6 %, 1 %, 7 % et 4 % respectivement, le taux de retard à la vidange gastrique de 5 %, 5 %, 18 % et 16 %
respectivement et le taux de fistules pancréatiques de 45 %, 14 %, 14 % et 58 % respectivement (39).
Ces données sont similaires à celles d’une étude française sur 126 énucléations de TNEP montrant une
morbidité de 63 %, essentiellement liée aux fistules pancréatiques (57 %) [40].
◆◆ Traitement des métastases hépatiques
Lorsque la chirurgie carcinologique est impossible pour des raisons liées à la tumeur ou au patient,
plusieurs techniques d’ablation des métastases hépatiques sont possibles (37). Dans les tumeurs
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f­ onctionnelles, elles peuvent être utilisées tout de suite après les analogues de la somatostatine ; dans
les tumeurs non fonctionnelles, elles peuvent représenter une alternative aux traitements systémiques
lorsque la maladie métastatique est limitée au foie (37).
Thérapies intra-artérielles
Elles sont principalement indiquées chez les patients non éligibles à la chirurgie, ayant une maladie
hépatique prédominante ou des symptômes non contrôlés par le traitement médical (figure 6) [41].
−− La chimio-embolisation est très efficace pour résoudre les symptômes, avec des taux de réponse
de 52 à 86 % (41). En l’absence d’étude comparative randomisée, le choix entre chimio-embolisation
et embolisation ne peut pas être tranché mais il semblerait que la chimio-embolisation soit supérieure
en cas de métastase de la tumeur primitive pancréatique (41).
−− La radiofréquence est une technique peu invasive, particulièrement adaptée aux petites métastases
hépatiques (idéalement, 1 métastase de moins de 5 cm de diamètre ou 3 métastases de moins de
3 cm de diamètre, ou somme des diamètres inférieure à 8 cm) [41].
−− La radio-embolisation délivre, dans la vascularisation artérielle hépatique, des microsphères
chargées à l’yttrium 90. Elle est précédée par une phase de simulation qui consiste à injecter de
l’albumine marquée au technétium 99 après cathétérisation de l’artère hépatique pour évaluer
l’existence de shunts pulmonaires ou d’autres anomalies vasculaires, vérifier la captation extra­
hépatique et calculer la dose. Les particules chargées à l’yttrium 90 sont injectées lors de la deuxième
phase (41). Cette technique permet de délivrer une irradiation élevée au contact de la tumeur sans
toxicité au foie sain. Une méta-analyse de 12 publications a rapporté un taux de réponse global
de 50 % et un taux de contrôle de la maladie de 86 % (42). Il n’existe pas pour cette technique
d’étude spécifiquement conduite chez les patients avec métastase hépatique de TNEP mais, dans la
méta-analyse, la localisation pancréatique de la tumeur primitive semblait associée à un moindre
taux de réponse. La toxicité la plus fréquente associe douleurs, nausées, fièvre et fatigue persistant 1 semaine à 1 mois après la procédure (41). Le traitement est encore expérimental à l’heure
actuelle et sa tolérance doit être mieux documentée (37). Ce traitement pourrait être utilisé chez
les patients ayant des métastases hépatiques multiples et présentant une contre-indication à la
chimio-embolisation (41).
Chirurgie de réduction tumorale des métastases hépatiques
Elle peut être indiquée en alternative aux thérapies locales, soit à visée symptomatique chez les
patients avec une tumeur fonctionnelle non contrôlée, soit pour une véritable réduction tumorale chez
les patients ayant une tumeur non fonctionnelle non progressive, entraînant une symptomatologie
liée à la masse tumorale (37).
Transplantation hépatique
Elle est très rarement recommandée ; elle est réservée à certains patients sélectionnés sur des critères
stricts (37).
Traitement systémique
◆◆ Analogues de la somatostatine
Les analogues de la somatostatine, utilisés depuis des décennies pour le traitement symptomatique
de première ligne des TNEP fonctionnelles, sont désormais mentionnés comme étant une option
thérapeutique dans la prise en charge à visée antiproliférative des TNEP non fonctionnelles de grade 1
ou de bas grade 2 (Ki-67 compris entre 5 et 10 %), avec faible masse tumorale, asymptomatiques et
non progressives (figure 7) [37].
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Figure 6. Algorithme décisionnel pour les traitements intra-artériels de métastases hépatiques
de tumeurs neuroendocrines gastroentéro-pancréatiques (d’après de Baere T et al. [41]).
Métastases hépatiques
Limitées
• 1 métastase < 5 cm
• Somme des diamètres
< 8 cm
Radiofréquence
Multiples
• Métastase > 5 cm
• Somme des diamètres
> 8 cm
Chirurgie ± radiofréquence
Chimio-embolisation
Échec de la (chimio-)embolisation
Contre-indication
à la chimio-embolisation
Anastomose biliodigestive
Thrombose de la veine porte
Chirurgie impossible
Contre-indication
à la doxorubicine
Nombre limité de grosses métastases
Radio-embolisation
Embolisation
Chimio-embolisation
par microsphères chargées
Figure 7. Algorithme de traitement des tumeurs neuroendocriniennes pancréatiques avancées
ou métastatiques selon l’European Neuroendocrine Tumor Society (d’après Pavel M et al. [37]).
Diazoxide (insulinome)
IPP (gastrinome)
Octréotide ou lanréotide
ou interféron alpha 2b
(si SSTR négative)
Activité
fonctionnelle
Résection
complète si
envisageable
(G1/G2)
Maladie
locorégionale
avancée ou
métastases
à distance
Résection de la tumeur
primitive et des métastases
NEN G3
Thérapie locorégionale ou ablative
ou augmentation de la dose des analogues
de la somatostatine
ou add-on IFN-alpha 2b (si pas encore administré)
ou évérolimus (insulinome)
ou RIV
Évérolimus ou sunitinib
ou chimiothérapie
Lanréotide (octréotide) Progression cytotoxique
ou traitement
RIV
ou surveillance
Progression
locorégional
ou
ou lanréotide (octréotide)
chimio(si surveillance
thérapie
auparavant)
de
2e ligne
Progression
Progression ou essai
Chimiothérapie
Évérolimus ou sunitinib
cytotoxique
clinique
Non fonctionnelle
(G1, bas G2*,
faible masse
tumorale, ou
maladie stable
Non fonctionnelle
(G2, charge
tumorale
élevée, et/ou
progression ou
symptômes)
Syndrome
réfractaire Envisager une chirurgie de réduction
des métastases hépatiques
CNE de G3
TNE de G3
* Correspond à un Ki-67 inférieur à 5-10 %.
Cisplatine + étoposide
Streptozotocine/5-FU
ou témozolomide/capécitabine
Progression
FOLFOX
ou FOLFIRI
ou essai clinique
CNE : carcinome neuro-endocrine ; G : grade ; IPP : inhibiteur de la pompe à protons ; RIV : radiothérapie interne vectorisée ; SSTR : récepteur de
la somatostatine ; TNE : tumeur neuroendocrine.
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Les tumeurs neuroendocrines
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◆◆ Thérapies ciblées
Deux thérapies ciblées sont validées et indiquées dans le traitement des TNEP non résécables ou
métastatiques, bien différenciées et progressives : le sunitinib et l’évérolimus (37, 43, 44). Elles ont
toutes deux démontré leur efficacité dans des études de phase III contre placebo, avec un allongement
de la survie sans progression qui était d’environ 11 mois dans le bras expérimental et de 5 mois dans
le bras placebo (43, 44). Ces thérapies ciblées sont recommandées dans la majorité des cas après
progression sous chimiothérapie. La chimiothérapie, contrairement aux thérapies ciblées, permet
d’envisager une réduction tumorale. En effet, les taux de réponse sous thérapie ciblée sont faibles,
de moins de 10 % (37).
Chimiothérapie
Elle est indiquée dans les TNEP volumineuses, progressives, de grade 1 ou 2, ainsi que dans les TNEP
bien différenciées de grade 3 (37). Plusieurs associations sont utilisées, la référence étant constituée
par la combinaison streptozocine et 5-FU ou streptozocine et doxorubicine (37). Cependant, d’autres
associations, notamment l’association de chimiothérapies orales (schéma témozolomide + capécitabine), ont été évaluées et peuvent constituer une alternative. Dans les CNE, l’association cisplatine +
étoposide est la plus largement utilisée (45).
Radiothérapie interne vectorisée (RIV)
La RIV consiste à délivrer une irradiation ciblée à la tumeur et aux métastases, après administration
d’un analogue de la somatostatine marqué à l’yttrium 90 ou au lutétium 177, qui délivrent tous deux
un rayonnement bêta cytotoxique (46). Les séries publiées sur les résultats de la RIV regroupent
en général plusieurs types de TNE.
Une étude a évalué rétrospectiSelon les recommandations de l’ENETS, la RIV
vement les performances de la
177
pour les TNEP est préconisée dans les tumeurs
RIV par 4 cycles de Lu-DOTATATE chez 68 patients atteints
G1/G2 après échec des traitements validés
d’une TNEP de grade 1 (28 %) ou
(analogues de la somatostatine, chimiothérapie
2 (72 %), dont la maladie progresou thérapies ciblées).
sait dans 68 % des cas (47).
Les taux de réponse étaient les
suivants (critères SWOG) : 60,3 %
de réponses partielles, 11,8 % de réponses mineures, 13,2 % de maladie stabilisée et 14,7 % de
progressions. Après un suivi médian de 58 mois, la survie sans progression et la survie globale
médianes étaient de 34 et 53 mois respectivement. Dans une autre étude, menée sur 51 patients
consécutifs atteints d’une TNE non résécable, métastatique, traités par 177Lu-DOTATATE, les taux
de réponse pour les 14 patients avec TNEP étaient de 57 % de réponses partielles, 21,5 % de
maladies stables et 21,5 % de progressions (48). Dans la série rétrospective de S. Ezziddin et al.,
menée sur 74 patients traités par 177Lu-DOTATATE, les résultats en termes de réponse ou de survie
sans progression étaient similaires, voire meilleurs pour les TNEP par rapport aux TNE-GEP non
pancréatiques (49). Selon les recommandations de l’ENETS, la RIV pour les TNEP est préconisée
dans les tumeurs de grade 1-2 après échec des traitements validés (analogues de la somatostatine,
chimiothérapie ou thérapies ciblées) [37]. Il est cependant noté qu’elle pourrait être utilisée plus
précocement chez certains patients.
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Les tumeurs neuroendocrines
du pancréas
Carcinomes neuroendocrines du pancréas
Les CNE du pancréas sont rares (environ 5 à 10 % des TNEP). Ils se présentent souvent comme des adénocarcinomes avec des douleurs dorsales, une cachexie, une perte de poids, un ictère (50). Le pronostic
est très mauvais, avec des médianes de survies généralement inférieures à 1 an (50). Le bilan diagnostique et d’extension doit associer, à l’imagerie conventionnelle, une TEP au 68Ga et une TEP au 18F-FDG
qui sont complémentaires (50). En effet, les CNE expriment faiblement les SSTR ; la sensibilité de la
TEP au 18F-FDG est très élevée dès que le Ki-67 excède 15 % (29). Ces tumeurs sont localisées et donc
accessibles à une résection chirurgicale dans 20 à 30 % des cas seulement (50). La résection semble
améliorer le pronostic mais il est recommandé d’envisager une chimiothérapie adjuvante compte tenu
de l’agressivité de ces tumeurs (50). La chimiothérapie des tumeurs avancées ou métastatiques repose
traditionnellement sur un sel de platine associé à l’étoposide (45). Dans l’étude NORDIC-NEC, il a été
montré que les patients atteints d’un CNE avec Ki-67 inférieur à 55 % répondent moins bien à cette
association et qu’une autre chimiothérapie pourrait être préférable (32). Cependant, il se pourrait que la
différenciation soit un critère plus discriminant que le Ki-67 pour le choix de la chimiothérapie et que l’association cisplatine + étoposide soit à réserver aux formes peu différenciées, quel que soit le Ki-67 (51, 52).
Tumeurs neuroendocrines pancréatiques
de grade 3 bien différenciées
Les classifications OMS 2010 et ENETS sont fondées essentiellement sur la prolifération tumorale et
distinguent 3 grades en fonction de l’index mitotique et du Ki-67 (1, 53). Il n’y est plus question explicitement de la différenciation ; les tumeurs de grade 1 ou 2 sont considérées comme toujours bien différenciées alors que l’appartenance à la catégorie grade 3 (index mitotique et/ou Ki-67 > 20 %) présuppose
une absence de différenciation (carcinome à grandes ou à petites cellules) [54]. Or, il est apparu que
cette dernière catégorie était très hétérogène (52) et que la classification était incomplète puisqu’elle
ignorait les tumeurs bien différenciées malgré des taux de prolifération élevés, prolifération et différenciation étant des notions complémentaires et souvent associées mais différentes (tableau III) [52].
Tableau III. Proposition de nouvelle classification OMS des tumeurs neuroendocriniennes
pancréatiques (présentation de A. Couvelard, congrès GTE 2016).
Ki-67 (%)
Index mitotique (HPF)
Tumeur neuroendocrine de grade 1
<3
< 2/10
Tumeur neuroendocrine de grade 2
3-20
2-20/10
Tumeur neuroendocrine de grade 3
> 20
> 20/10
> 20
> 20/10
Néoplasies endocriniennes bien différenciées
Néoplasies endocriniennes peu différenciées
Carcinome neuroendocrine de grade 3
Carcinome à petites cellules
Carcinome à grandes cellules
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Figure 8. Hétérogénéité des tumeurs neuroendocrines de grade 3 (d’après Fazio N et al. [52]).
Ki-67
100 %
Progression
Grandes cellules
Petites cellules
Carcinome
neuroendocrine +
tumeur neuroendocrine
55 %
Carcinome
neuroendocrine
NOS
Tumeur
neuroendocrine
de grade 3
20 %
Bien différencié
Morphologie
NOS : non spécifié.
La fréquence des TNE de grade 3 est encore méconnue mais elles pourraient représenter jusqu’à 8 %
des TNE-GEP et environ un tiers des tumeurs de grade 3 (51). Parmi les TNE de grade 3, la localisation pancréatique semble assez fréquente (51). En termes d’altérations moléculaires et génétiques,
elles sont plus proches des tumeurs de grade 1-2 que des carcinomes peu différenciés puisqu’elles
présentent des pertes de DAXX et d’ATRX mais qu’elles n’ont pas de mutations de TP53 ou Rb, qui sont
caractéristiques des carcinomes (50, 51). Leur pronostic est intermédiaire, entre celui des tumeurs
de grade 1-2 et celui des carcinomes (51). Il n’y a pas de limite supérieure de Ki-67 pour ces tumeurs
mais il excède rarement 55 %.
L’existence d’un syndrome sécrétoire, d’une fixation des analogues de la somatostatine en scintigraphie
ou à la TEP, et d’un Ki-67 compris entre 20 et 40 % doit faire évoquer la possibilité d’une TNE de
grade 3 bien différenciée plutôt que d’un CNE (51). Cela peut avoir des conséquences thérapeutiques
puisque les TNE de grade 3
semblent moins bien répondre à
Les TNE de G3 semblent moins bien répondre
l’association ­cisplatine + étoposide que les CNE peu différenciés.
à l’association cisplatine + étoposide
Les nouvelles recommandations
que les CNE peu différenciés. Les nouvelles
de l’ENETS proposent d’ailleurs
recommandations de l’ENETS proposent d’ailleurs
d’utiliser un protocole de chimiod’utiliser un protocole de chimiothérapie
thérapie tel que ceux utilisés pour
tel que ceux utilisés pour les tumeurs de G2
les tumeurs de grade 2 bien différenciées (37). Pour le reste de la
bien différenciées.
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prise en charge, il n’existe pas de recommandations mais il est probable que la chirurgie doive être
préconisée en première intention en cas de tumeur localisée et que les petites TNEP bien différenciées
de grade 3 soient opérées plutôt que surveillées comme cela peut être proposé pour les petites TNEP
de grade 1 ou 2 (51).
Conclusion
Les TNEP, en raison de leur grande hétérogénéité, nécessitent une prise en charge diagnostique et
thérapeutique individualisée. L’identification des caractéristiques de la tumeur est indispensable
pour une décision thérapeutique personnalisée. Celle-ci passe par une graduation de la tumeur
selon la classification OMS ainsi que par la réalisation d’un bilan morphologique à la recherche de
lésions secondaires et d’un bilan biologique afin de différencier les lésions fonctionnelles des lésions
non fonctionnelles. Chaque décision de traitement doit s’envisager en réunion de concertation
pluridisciplinaire, idéalement dédiée, et prendre en compte les caractéristiques de la tumeur et le
profil du patient. L’amélioration de la prise en charge des TNEP passe par une prise en charge pluridisciplinaire et implique les anatomopathologistes, les radiologues, les radiologues interventionnels,
les chirurgiens, les oncologues, les médecins nucléaires, les endoscopistes, les gastroentérologues
et les endocrinologues.
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Les tumeurs neuroendocrines
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