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Rôle de l’Adrénomédulline dans le Cancer de la Prostate : Implication dans la Différenciation Neuroendocrine
et dans la Progression Tumorale
Caroline Berenguer, L'Houcine Ouafik, Françoise Boudouresque
Cancérologie Expérimentale, INSERM EMI359, IFR Jean Roche, Faculté de Médecine Secteur Nord,
Marseille
Les cancers prostatiques (CaP) sont des pathologies des plus fréquentes et représentent donc un problème de santé
publique. Ils constituent actuellement un enjeu thérapeutique puisque 25% des patients traités par hormonothérapie
sont victimes à plus ou moins longue échéance d’une baisse de l’efficacité du traitement : « échappement hormonal ou
androgéno-indépendance ». Une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans ce phénomène est donc
indispensable. Plusieurs études suggèrent un rôle des cellules neuroendocrines dans l’émergence de l’hormonoindépendance des CaP. Ces cellules neuroendocrines présentent dans la prostate ne sont pas dépendantes des
androgènes pour leur croissance et leur survie. Elles synthétisent une variété de neuropeptides spécifiques des cellules
neuronales (ChgA, NSE, 5-HT) et des peptides bioactifs (somatostatine, bombésine, CGRP…). Parmi les différents
facteurs de régulation, nous nous sommes intéressés aux peptides bioactifs, amidés en C-terminal par l’enzyme
bifonctionnelle : Peptidylglycine--Amitating Monooxygénase (PAM), et décrits comme étant capables d’induire et
de stimuler la croissance tumorale. Parmi les peptides amidés criblés, nous avons retenu comme candidat
l’Adrénomédulline (AM), peptide mitogénique et angiogénique.
Dans cette étude, nous avons émis l’hypothèse selon laquelle l’AM peut jouer un rôle dans l’évolution du CaP vers
l’androgéno-indépendance et plus spécifiquement dans la composante neuroendocrine associée à cette phase de
résistance thérapeutique. Nous avons également mis en évidence une augmentation de l’expression et de la synthèse
de l’AM dans les cellules hormono-dépendantes LNCaP en absence d’androgènes. L’analyse morphologique,
histologique et moléculaire des cellules privées d’hormones, a mis en évidence une relation directe entre le phénotype
neuroendocrine (prolongements cytoplasmiques, marqueurs neuroendocrines : NSE et ChgA) et le sysytème
AM/Récepteur de l’AM. Confortant notre l’hypothèse sur le rôle de l’AM dans la composante neuroendocrine
observée et décrite dans le CaP évoluant vers l’hormono-résistance. La deuxième partie de ce travail est dédiée à
l’étude de l’AM au cours de l’hormono-indépendance. Nous avons ainsi mis en évidence un rôle de l’AM sur la
croissance tumorale, sur la vascularisation intratumorale, chez des souris xénogreffées avec des cellules hormonoindépendantes DU145. Dans les tumeurs traitées par l’anticorps anti-AM, outre la diminution du volume tumoral, les
structures vasculaires sont profondément modifiées. Ces résultats montre l’implication de l’AM dans les interactions
entre les différents compartiments cellulaires (stroma/épithélium) et le microenvironnement tumoral. En conséquence,
l'AM constitue une voie de recherche stimulante visant à améliorer la thérapie anti-cancéreuse au niveau de la prostate
mais aussi au niveau d'autres types de tumeurs présentant une forte expression de ce peptide amidé.