Prévention des effets indésirables des médicaments

Prévention des effets
indésirables des médicaments
Cours Francophone Inter pays de
Pharmacovigilance
Centre Anti Poison et de pharmacovigilance du Maroc
Dr. R. Benkirane
INTRODUCTION
{
{
Identification des facteurs de risque
Analyse des facteurs afin d'éviter qu'un
accident similaire ne se reproduise
(capitalisation de l’expérience)
la prévention des effets indésirables des
médicaments
FACTEURS DE RISQUES
DE SURVENUE DES EFFETS
INDESIRABLES
FACTEURS DE RISQUE
9LIES A L’INDIVIDU
9LIES AU MEDICAMENT
9LIES A L’ENVIRONNEMENT
9INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
LIES A L’INDIVIDU
9Ages extrêmes
9Facteurs génétiques
9Pathologie associée
LA PÉRIODE PÉRINATALE
constitue une phase de sensibilité à de nombreux
médicaments:
9
Particularités pharmacocinétiques
9
Particularités pharmacodynamiques
9
Particularités de l’enfant
PARTICULARITES PHARMACOCINETIQUES
NOUVEAU NE / RISQUES
NOURRISSON /ENFANT/
RISQUES
RESORPTION
ORALE
INSTABLE ,(inefficacité,surdosage)
ACCELEREE
MUSCULAIRE
VARIABLE
ACCELEREE
CUTANEE
AUGMENTEE (Effets toxiques:
Ex:antihistaminiques , antiseptiques iodés))
DIMINUE avec age
DISTRIBUTION
-VD AUGMENTÉ pour médicaments
hydrosolubles(inefficacité)
Ex :Gentamycine
-VD ELEVÉ pour médicaments liposolubles
(surdosage)
Ex : Benzodiazépines
VD
LIAISON AUX PROTEINES
REDUITE (surdosage)
Risque d’ictères nucléaires des sulfamides
METABOLISME
DEFICIT ENZYMATIQUE(surdosage)
Gray baby syndrome/chloramphenicol
Parfois EFFET PROTECTEUR (Paracetamol)
ELIMINATION RENALE
DIMINUEE (accumulation métabolites toxiques.
Ex: aminosides )
REDUITE
Clairance hépatique élevée
PARTICULARITES PHARMACODYNAMIQUES
Peu de médicaments disposent d’une AMM
pédiatrique
{
{
{
absence de forme galénique pédiatrique
absence de posologie pédiatrique
absence d'indication pédiatrique
Erreur médicamenteuse
AUTRES PARTICULARITES DE L’ENFANT
{
Organisme en pleine croissance et
développement
Tétracyclines / dysplasie émail dentaire
Corticoïdes /retard croissance staturo pondéral
{
Les particularités biochimiques du globule
Déficit en G6PD : anémie hémolytique
rouge:
avec médicaments oxydants (sulfamides, nitrofurantoine,
quinine,chloramphénicol…
{
Effet indésirables observés avec
prédilection chez l’enfant
Aspirine et Syndrome de Reye
{
Maladies :
hypoxie,insuffisance cardiaque, syndrome de détresse
respiratoire……
LE SUJET AGE
{
Représente un terrain de prédilection de survenue
des EIM: « Frequence des EIM x 2 »
9
Particularités pharmacocinétiques
9
Particularités pharmacodynamiques
9
Interaction médicamenteuse (Poly médication)
PARTICULARITES PHARMACOCINETIQUES
• Réduction de la fonction rénale +++ : la posologie des
médicaments à élimination rénale doit être adaptée au débit
de filtration glomérulaire
• Hypo protidémie et hémoconcentration chez les patients
dénutris : risque potentiel de surdosage des médicaments
fortement fixés aux protéines plasmatiques
• Perte ostéo-musculaire et gain adipeux : volumes de
distribution modifiés,les médicaments lipophiles ont tendance
à être stockés puis relargués
•Modification de la perméabilité de la barrière hématoencéphalique: plus grande sensibilité aux médicaments
agissant au niveau du système nerveux central (effet sédatif)
{
Métabolisme hépatique des médicaments diminué :sans
conséquences cliniques
PERTURBATIONS PHARMACODYNAMIQUES
• le vieillissement du cœur, en particulier la perte du
contingent de cellules nodales: une plus grande sensibilité à
certains médicaments (troubles voire blocs de conduction) ;
• la fragilité osseuse
nécessite de surveiller particulièrement le
risque d’hypotension orthostatique lié à certains médicaments
(chutes, fractures)
Ces modifications physiologiques co-existent le plus
souvent avec
{
de multiples pathologies et sont aggravées par des
épisodes aigus intercurrents déshydratation,décompensation
cardiaque, maladies infectieuses…)
{
Autres facteurs: troubles visuels, troubles auditifs,
troubles de la mémoire….
RECOMMANDATIONS
CLASSE
THERAPEUTIQUE
Système
cardiovasculaire
RISQUES
RECOMMANDATIONS
Dans le traitement de l’HTA :
- majorer une insuffisance
rénale
- induire une insuffisance
rénale fonctionnelle
Diurétiques
-Hypokaliémie
(association corticoïdes,laxatifs
-Hyperkaliémie
(IEC , ARA II , diurétiques épargneurs K+)
Si clairance de la créatinine ≥ à 30 ml/min
préférer les diurétiques
thiazidiques et apparentés à faible
dose
-
Si clairance de la créatinine ≤ à 30 ml/min
- le furosémide doit être privilégié
- déconseiller les diurétiques
épargneurs de potassium(risque
d’hyperkaliémie), et les diurétiques
thiazidiques du fait de leur perte
d’efficacité
Mise au point- Prévenir la iatrogénèse médicamenteuse chez le sujet âgé-Juin 2005 - www.afssaps.sante.fr
RECOMMANDATIONS
CLASSE THERAPEUTIQUE
Système
cardiovasculaire
Digitaliques
(digoxine)
RISQUES
RECOMMANDATIONS
Seuil de toxicité plus bas
La posologie doit être réduite chez le sujet
âgé particulièrement sensible à l’action des
digitaliques.
Majoration de la toxicité
cardiaque de la digoxine si
association à des
médicaments entrainant :
-une hypokaliémie
( diurétiques, corticoïdes,
laxatifs stimulants) ;
-des troubles du rythme
( ß-bloquants, vérapamil,
amiodarone, quinidine,
flécaïnide, disopyramide) ;
- une augmentation de la
digoxinémie par
augmentation de son
absorption (inhibiteurs
enzymatiques:macrolides..
La surveillance du traitement par digoxine
repose sur:
- adaptation des posologies en fonction
des concentrations plasmatiques(
déshydratation ou de modification du débit de
filtration glomérulaire)
-la recherche des symptômes de
surdosage (troubles digestifs, bradycardie).
Mise au point- Prévenir la iatrogénèse médicamenteuse chez le sujet âgé-Juin 2005 - www.afssaps.sante.fr
RECOMMANDATIONS
CLASSE THERAPEUTIQUE
Système
cardiovasculaire
RISQUES
{Bradycardie
{Ralentissement
ß-bloquants
de la
conduction auriculoventriculaire
Décompensation d’une
insuffisance cardiaque
{
{Aggravation
d’artérite ou
de broncho-pneumopathie
obstructive
RECOMMANDATIONS
{commencer le traitement par une
posologie faible avec une surveillance
clinique, de la tension artérielle et de
l’ECG étroite
{Le
rapport bénéfice-risque de la
prescription d’un ß-bloquant au cours de
l’insuffisance cardiaque doit être évalué
par un médecin ayant l’expérience de la prise
en charge des Insuff cardiaques
{L’arrêt
du traitement doit être
progressif ( syndrome de sevrage
:surtout en cas d’angor)
Mise au point- Prévenir la iatrogénèse médicamenteuse chez le sujet âgé-Juin 2005 - www.afssaps.sante.fr
RECOMMANDATIONS
CLASSE THERAPEUTIQUE
Anticoagulants
Héparines
RISQUES
Majoration du risque de
Hemorragique et
Thrombotique
(thrombopénie induite par
héparine)
RECOMMANDATIONS
Les héparines de bas poids moléculaire
(HBPM):
à dose curative
-contre-indiquées en cas d’insuffisance
rénale sévère (clairance de la créatinine
<30 ml/min)
- déconseillées en cas d’insuffisance
rénale légère à modérée (clairance de la
créatinine de 30 à 60 ml/min) ;
-Préférer Héparine standard
à dose préventive
elles sont déconseillées en cas d’insuffisance
rénale sévère
-Préférer Héparine standard
-
L’association de l’héparine est déconseillée
avec les AINS par voie générale
Mise au point- Prévenir la iatrogénèse médicamenteuse chez le sujet âgé-Juin 2005 - www.afssaps.sante.fr
RECOMMANDATIONS
CLASSE THERAPEUTIQUE
Anticoagulants
Antivit K
RISQUES
Majoration du risque de
Hémorragique
RECOMMANDATIONS
Diminution de la posologie initiale de
moitié en raison du risque de surdosage
Surveillance de routine de l’INR et un
ajustement posologique si nécessaire au
moins une fois par mois
Association contre-indiquée avec les
AINS pyrazolés et l’aspirine à forte dose
Association déconseillée avec les autres
AINS par voie générale (y compris les
coxibs)
Mise au point- Prévenir la iatrogénèse médicamenteuse chez le sujet âgé-Juin 2005 - www.afssaps.sante.fr
RECOMMANDATIONS
CLASSE THERAPEUTIQUE
AINS
RISQUES
mauvaise tolérance
digestive
risque d’insuffisance
rénale aiguë fonctionnelle
RECOMMANDATIONS
utilisation est déconseillée quelle que soit
la classe en cas de cardiopathie sous
jacente (risque de décompensation
cardiaque)
Les coxibs
sont contre-indiqués chez les patients
présentant une maladie
cardiaque (cardiopathie ischémique ou une insuffisance
cardiaque,une maladie cérébro-vasculaire (antécédent
d'accident vasculaire cérébral ou
d'accident ischémique transitoire).
doivent être utilisés avec prudence par les
patients présentant des facteurs de risque
cardiovasculaires
( hypertension,un taux de cholestérol élevé, un
diabète ou un tabagisme)
Mise au point- Prévenir la iatrogénèse médicamenteuse chez le sujet âgé-Juin 2005 - www.afssaps.sante.fr
POLYMORPHISME GENETIQUE
La majorité des sites d’action et de transformation des
médicaments étant soumis à un déterminisme génétique,
un polymorphisme peut être à l’origine de grandes variations,
selon les individus, dans le métabolisme ou la réponse à un
médicament donné
POLYMORPHISME GENETIQUE
Ex :Polymorphisme d’acétylation
{
ISONIAZIDE
z
z
acétyleurs rapides : Atteinte hépatique de l’INH
acétyleurs lents: Atteinte neurologique de l’INH
Intérêt du Phénotypage d’acétylation
AUTRES MEDICAMENTS CONCERNES
(procainamide, hydralazine, sulfamides,
caféine…
acétyleurs lents : Lupus érythémateux aigu
disséminé induit ( Hydralazine,procainamide)
{
PATHOLOGIE ASSOCIEE
Insuffisance Hépatique :
• Perturbation du métabolisme du médicament : toxicité du médicament
Ex: Paracétamol:déficit en Glutathion : Formation de Métabolites
hépatotoxiques(NAPQI)
• Hypo albuminémie : Augmentation de la forme libre du médicament
avec risque de surdosage
Insuffisance Rénale:
Accumulation du produit et de ses métabolites
VOIE OXYDATIVE
LIES AU MEDICAMENT
9Au stade de la fabrication du principe actif
9Au stade de la préparation pharmaceutique
-erreurs d’excipients( ex:éthylène glycol)
-pouvoir allergisant de certains colorants,édulcorants,Sulfites…….
-contamination par des germes pathogènes des solutés injectables
9Au stade de conservation
- mauvaise conservation ,dans lieux chauds et humides
Ex : tétracyclines et chlorhexidine : transformation en dérivés toxiques
LIES A L’ENVIRONNEMENT
Exposition au SOLEIL :
Photo toxicité ET Photosensibilisation
Alimentation
Alcool , grillades…
Travail
Exposition à des toxiques (insecticides, Hydrocarbures…….)
LES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
C’est la modification in vivo des effets d’un médicament par un
autre médicament , un aliment ou une boisson ou encore par des
agents chimiques de l’environnement
Conséquences :
•Perte ou augmentation de l’effet thérapeutique
•Risque accru d’effets indésirables ou toxiques
2 % seulement de ces interactions vont s’exprimer
cliniquement
MECANISME DES INTERACTIONS
MEDICAMENTEUSES
•
INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
•
INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES
INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
•Résorption
•Diffusion
•Liaison aux protéines
•Métabolisme
•Élimination Rénale
Les Interactions Pharmacocinétiques sont mises en évidence
par une variation de concentration plasmatique
ALTÉRATION DE LA RÉSORPTION
Par modification du pH
Toute modification du pH gastrique ou duodénal par un médicament ou par un
aliment va modifier le quotient d’ionnisation du médicament concerné et va modifier
sa résorption digestive
Adsorption / Chélation
- Adsorbants: charbon activé, Antiacides ,cholestyramine,kaolin
- Chélateurs : ions Ca 2+ ,Al 2+,Mg 2+ ,Zn 2+
ex : tétracyclines + produits laitiers : diminution activité thérapeutique
Modification de la motilité gastrique
-Augmentation de la vitesse de résorption (Métoclopramide)
-Ralentissement vidange gastrique (médicaments ayant un effet anticholinergique :
Antispasmodiques,Antihistaminiques,Antidépresseurs tricycliques, Neuroleptiques
LIAISON AUX PROTEINES
2 Médicaments ayant une forte affinité pour la liaison à l’Albumine
Compétition au niveau des sites de fixation communs
Forme libre du médicament +++
Risque de surdosage si :
• Médicament a une marge thérapeutique étroite
Ex: théophylline, Digitaliques, Lithium, antivitK,hypoglycémiants, antiarythmiques…
• Médicament a un faible volume de distribution :
Ex: Anti vitamines K + AINS
Risque hémorragique
METABOLISME HEPATIQUE
Les Cytochromes P 450
• Enzymes microsomales hépatiques hydrolysent les xénobiotiques
• 4 Familles et 6 Sous familles : CYP 2 D6…….
INDUCTEURS
+
CYP 450
-
INHIBITEURS
INDUCTION ENZYMATIQUE
Médicament A + Médicament B (inducteur enzymatique)
Conséquences :
9DIMINUTION EFFET THÉRAPEUTIQUE de
A EN INTENSITÉ ET DURÉE
Ex : Pilule contraceptive +RIFAMPICINE = Grossesse
9AUGMENTATION DE FORMATION DE MÉTABOLITES DE
A
- Métabolites toxiques ++++
Ex:Isoniazide+ RIFAMPICINE = N acétyl INH +++
- Métabolites actifs
++++
Hépatotoxicité
Exagération effet thérapeutique
INDUCTION ENZYMATIQUE
•L’Effet maximal de l’induction est obtenu après quelques jours (1 semaine)
• Effet Réversible
MEDICAMENTS INDUCTEURS ENZYMATIQUES
Rifampicine
Les Antiépileptiques
AUTRES SUBSTANCES INDUCTRICES
Alcoolisme chronique
Tabac
Insecticides
Aliments : chou
Barbecue
Hydrocarbures
INHIBITION ENZYMATIQUE
Médicament A + Médicament B (inhibiteur enzymatique)
Conséquences
• Catabolisme de A retardé
• Exaltation et Prolongation de l’effet thérapeutique de A
MÉDICAMENTS INHIBITEURS
Cimétidine
Macrolides
Kétoconazole
Allopurinol
Quinidine
IMAO
Alcool (prise massive)
Aliments : jus pamplemousse
-L’inhibition enzymatique s’installe en 24-48 heures
- Réversible
INHIBITION ENZYMATIQUE
EXEMPLES:
Erythromycine + Ergotamine
Ergotisme (nécrose)
Josacine
Torsades de pointe
+ Cisapride
ALTÉRATION DE L’ELIMINATION RENALE
- ALTERATION DU FLUX SANGUIN RENAL
Ex : AINS :diminution filtration glomérulaire
-COMPETITION POUR LE MEME TRANSPORTEUR : diminution de la
sécrétion tubulaire
Ex: Probenicide + penicilline : ralentissement élimination
- MODIFICATION du p H URINAIRE :modification du quotient d’ionnisation
en favorisant ou diminuant la réabsorption tubulaire du médicament
Ex : Alcalinisation urinaire +Salicylés ou Phénobarbital :
accélération de leur élimination
INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES
9 Modification Réponse Pharmacologique à la suite d’une action directe ou
indirecte au niveau d’un :
- Récepteur
- Systèmes effecteurs
- Fonctions Physiologiques
Sans qu’il y ait de modifications concomitantes des concentrations
plasmatiques des Médicaments en cause
9 Elles sont communes à toutes les molécules d’une même classe
pharmacologique
9Conséquences:
-SYNERGIE
-ANTAGONISME
COMMENT LIMITER CES RISQUES ?
Les mesures de santé publique à
entreprendre :
{
{
{
{
{
Assurer à la population des médicaments de qualité
Développer un centre de pharmacovigilance:pôle
spécialisé dans la gestion du risque
Former les professionnels de santé et informer la
population,
Développer les études d’évaluation des
médicaments chez les sujets à risques : enfant
,vieillard
Prendre des mesures coercitives : limiter les
indications des médicaments à une certaine catégorie de
la population : études de pharmacogénétiques sont
prometteuses pour l’avenir