Transplantation intestinale chez l’enfant » Intestinal transplantation in children

Le Courrier de la Transplantation - Vol. XIII - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2013
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Dossier thématique
Transplantation pédiatrique
Résumé Summary
»La transplantation intestinale est une intervention rare (à peine
3 000 patients dans le monde) et difficile, avec une survie des
patients de 50 à 60 % à 10 ans, et une survie des greffons de 40
à 50 %. Les indications sont une insuffisance intestinale totale
et définitive, et des complications de la nutrition parentérale
compromettant sa poursuite à long terme. L’immunosuppression
est massive, et les complications les plus fréquentes, le rejet et les
infections. Les pertes tardives de greffon, par rejet aigu tardif ou
rejet chronique, sont un problème non résolu. Des progrès dans
l’étude de l’immunologie intestinale, incluant les avancées sur le
microbiote, sont nécessaires pour améliorer les résultats, et pouvoir
un jour proposer cette greffe comme une vraie alternative à la
nutrition parentérale afin d’améliorer la qualité de vie.
Mots-clés : Transplantation intestinale – Insuffisance intesti-
nale – Nutrition parentérale – Microbiote – Qualité de vie.
Intestinal transplantation is a rare (around 3000 patients
worldwide) and difficult procedure, with a 10-year
patient survival of 50-60%, and graft survival of 40-50%.
Indications are a total and definitive intestinal failure, with
life-threatening complications of parenteral nutrition. The
immunosuppression is several times more intensive than
for a kidney or liver, and the most important complications
rejection and infections. Late graft losses, either from late
acute rejection or chronic rejection, are an unsolved problem.
Further research on intestinal immunology, including
microbiota, is necessary, in order to improve the results,
and to offer this transplantation as a true alternative to
parenteral nutrition for quality of life.
Keywords : Intestinal transplantation – Intestinal fail-
ure – Parenteral nutrition – Microbiota – Quality of life.
Transplantation intestinale chez l’enfant
Intestinal transplantation in children
Florence Lacaille*
L
a première transplantation intestinale (TI) au
monde fut réalisée en 1987 à l’hôpital Necker-
Enfants malades à Paris, chez un nourrisson souf-
frant du syndrome du grêle court. Depuis, le registre
international de transplantation intestinale a recensé
2 905 patients atteints du syndrome du grêle court,
parmi lesquels 1 633 enfants, dont seulement 1 391
sont vivants, probablement pas tous avec un greffon
encore fonctionnel (données de juin 2013). La survie à
10 ans des patients ayant reçu une TI est de 50 à 60 %,
celle des greffons de 40 à 50 %. Ces chiffres exposent la
problématique de la TI, technique “rare”, aux résultats à
long terme très moyens. Il est difficile de se constituer
une expérience quand seulement quelques centres
américains et un centre européen (Necker-Enfants
malades) ont greffé au moins 100 patients en 20 ans.
Le record mondial de longévité avec un intestin greffé
fonctionnel est détenu par une jeune femme greffée (et
toujours suivie) à Paris en 1989 sous ciclosporine, mais
la TI n’a vraiment été possible qu’avec l’utilisation du
tacrolimus depuis les années 1990. L’intestin se prête
mal à la transplantation (Tx), quand on pense qu’il
abrite 80 % des cellules immunitaires de l’organisme,
et qu’il n’est pour le moins pas stérile. Le traitement
de l’insuffisance intestinale définitive reste donc en
2013 la nutrition parentérale à domicile (NPAD), la TI
n’étant indiquée que pour les patients développant
des complications sévères. La mortalité à moyen terme
des enfants en NPAD est quasi nulle, un peu supérieure
pour les adultes, mais est toujours inférieure à celle
des patients ayant eu une TI (1, 2).
Indications
La TI est le traitement de l’insuffisance intestinale totale
(enfant recevant au moins 80 % de ses besoins quoti-
diens en nutrition parentérale [NP]) et définitive (aucun
espoir de sevrage de la NP), quand les complications
de la NPAD rendent sa poursuite impossible à long
terme. L’insuffisance intestinale, maladie rare, doit être
* Service d’hépatogastro-
entérologie-nutrition
pédiatriques, hôpital
Necker-Enfants malades,
Paris.

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prise en charge par un centre expert (en collaboration
avec le centre référent), à même de proposer toutes
les options médicales et chirurgicales, avant celle de
la TI. Les délais sont toujours longs, entre évaluation et
attente, et l’enfant ne doit pas être adressé au centre de
greffe lors d’une complication mettant sa vie en jeu à
court terme, mais dès que la question de la TI est posée.
L’aspect définitif de l’insuffisance intestinale est évident
pour un grêle ultracourt ou une entéropathie congéni-
tale comme l’atrophie microvillositaire, mais beaucoup
moins pour un grêle pas si court qui peut s’adapter, une
pseudo-obstruction intestinale chronique évoluant de
façon très variable ou d’autres entéropathies. Même
sur liste d’attente, aucun laxisme quant à la NPAD ne
doit être toléré, compte tenu des délais d’attente et
des risques de complications pouvant compromettre
la réalisation de la TI.
Étiologie de l’insuffisance intestinale
D’après le registre international, l’indication principale
(50 à 70 %) est le grêle court. Dans notre expérience,
les 3 groupes d’indications suivants sont également
représentés (car le grêle court du prématuré bien pris
en charge est rarement une indication en France) :
a. syndrome du grêle court : atrésie du grêle, résection
après entérocolite du prématuré, laparoschisis, volvulus,
accident, tumeur desmoïde ;
b. maladies de la muqueuse ou entéropathies congéni-
tales héréditaires : atrophie microvillositaire, dysplasie
épithéliale intestinale (tufting enteropathy) ;
c. maladies de la motricité : maladie de Hirschsprung
étendue au grêle, syndrome de pseudo-obstruction
intestinale chronique.
Complications de la NPAD empêchant
sa poursuite à long terme
✓ Impossibilité de la réaliser à domicile, soit pour des
raisons sociales, soit du fait de pertes hydroélectroly-
tiques majeures ; l’hospitalisation permanente d’un
enfant est une indication formelle, avant le développe-
ment de troubles psychologiques irréversibles.
✓Instabilité due aux pertes hydroélectrolytiques.
✓ Perte des accès vasculaires ; le nombre de troncs
veineux dont la thrombose compromet à terme la
NPAD n’est pas défini, mais il ne faut pas attendre le
“dernier cathéter”.
✓ Infections répétées, dont l’origine peut être le cathé-
ter ou le tube digestif.
✓Hépatopathie progressive : là encore, la discussion
doit avoir lieu avant l’apparition des complications de
la cirrhose.
✓ Retard de croissance malgré des apports caloriques
adaptés, en particulier si le développement d’une hépa-
topathie oblige à une restriction des apports lipidiques.
✓Intolérance psychologique à la NPAD : difficile indi-
cation ! Les familles voient la TI comme la disparition
des contraintes de la NPAD (“un chien en laisse”), et
n’entendent de celles de la TI (“la laisse est transparente”)
que ce qui leur convient. Mais si la NPAD est insuppor-
table, les soins risquent d’être moins suivis. Il est donc
important de donner des explications et du temps.
Évaluation prétransplantation
1. Évaluation générale, comme pour une autre Tx d’or-
gane. Une particularité est la rareté des centres de TI, et
par conséquent l’origine géographique très variable des
patients. Encore moins que pour d’autres organes, la TI
n’est une guérison, et elle est déraisonnable si le suivi
ne peut être bien assuré. L’évaluation psychosociale est
indispensable, chez ces patients au lourd passé, dans
la perspective d’une attente, et de semaines d’hospi-
talisation souvent bien difficiles.
2. Le foie. Le type de TI dépend du degré de fibrose
hépatique, une cirrhose décompensée étant devenue
rare. Une biopsie hépatique est indispensable, répétée
si l’attente est longue. On envisage une Tx combinée
du foie et du grêle si le degré de fibrose est égal ou
supérieur à F3 (score Métavir). La recherche d’une
hypertension portale par cathétérisme sus-hépatique
peut guider la décision. Le rôle protecteur du foie sur
le rejet, donc la survie du greffon à long terme, fait
discuter l’élargissement des critères de Tx combinée ;
toutefois, les résultats du registre international, qui ne
sont pas si clairs, la difficulté à évaluer de petites séries
sur de longues durées et la pénurie de greffons rendent
cette discussion théorique.
3. Entéropathies congénitales et maladies de la motri-
cité. Le côlon droit est inclus dans 30 % des greffes,
quand l’enfant n’a pas de côlon fonctionnel propre.
4. Un greffon multiviscéral, de l’estomac au côlon, est
indispensable si l’indication est une maladie de la motri-
cité avec des troubles de la vidange gastrique. Sans le
foie, on parle de Tx multiviscérale modifiée. Avec le
foie, c’est aussi l’intervention de choix chez un enfant
avec hypertension portale ou adhérences majeures,
car le remplacement en bloc de tous les organes intra-
abdominaux peut être réalisé en clampant les gros
vaisseaux. La rate est enlevée ou incluse dans le greffon,
qui contient aussi tout ou partie du pancréas.
5. Reins. Il faut évaluer leur fonction par mesure (et
non calcul) du débit de filtration glomérulaire, étant
donné la toxicité des traitements et les autres facteurs
de risque si fréquents après TI.
Transplantation intestinale chez l’enfant

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Transplantation pédiatrique
et de réaliser facilement des biopsies. Cette iléostomie
est fermée plusieurs mois après la TI, en situation stable.
Chez l’enfant anorexique, une gastrostomie est créée
si nécessaire.
1. Tx intestinale isolée (initialement 33 %, actuellement
50 % dans le registre). L’anastomose proximale est réa-
lisée à l’angle de Treitz. La veine porte s’anastomose à
la veine cave inférieure.
2. Tx combinée foie-grêle (initialement 50 %, plutôt 30 %
actuellement). L’ensemble foie-grêle (± côlon)-mésen-
tère (donc système porte et voies biliaires sur lesquelles
il n’y a pas de sutures)-pancréas (tête ou intégralité) est
transplanté en bloc (technique Omaha), le duodénum
proximal du greffon étant fermé et l’anastomose diges-
tive réalisée entre la première anse jéjunale du greffon
et l’angle de Treitz du receveur. Le tronc porte natif,
drainant le haut appareil digestif, la rate et le rectocôlon,
s’anastomose avec la veine cave inférieure.
3. Tx multiviscérale (20 %). Le bloc de l’estomac au côlon
est transplanté, avec ou sans le foie. Généralement, la
rate doit être enlevée.
Immunosuppression
Chaque centre a un protocole différent, ce qui prouve
qu’aucun ne donne entière satisfaction. Tous com-
portent du tacrolimus à forte dose (marge théra-
peutique souhaitée de 12 à 20 ng/ml au début), des
corticoïdes et une induction, soit par anticorps anti-
récepteur de l’IL-2 (basiliximab), soit par globulines
antilymphocytaires. Même si l’on vise actuellement
une immunosuppression plus faible qu’auparavant, elle
reste beaucoup plus importante que pour une Tx isolée
de foie ou de rein, avec les complications infectieuses
et toxiques attendues. Si le patient a des DSA (donor-
specific antibodies), on associe perfusions d’immuno-
globulines, plasmaphérèses et rituximab.
Alimentation
C’est l’indication de la Tx ! Elle est débutée entre J5 et
J7 post-Tx, en nutrition entérale avec un aliment hypo-
allergénique. Elle est ensuite diversifiée, avec là aussi
des protocoles variés. Étant donné l’iléostomie, puis
la persistance de pertes obligatoires de sel, elle n’est
jamais désodée. Le sevrage de la NP est généralement
possible en 3 à 6 semaines (3).
Complications
Rejet
Il est dépisté par les biopsies répétées réalisées par la
stomie (figure 1). Quand celle-ci est fermée, l’endoscopie
est obligatoire. Le seul signe clinique est l’augmentation
6. Infections. Les patients sont très souvent porteurs de
bactéries multirésistantes. La cartographie bactérienne
et fongique doit être complète, et les antibiothérapies
évitées autant que possible. L’enfant doit bien sûr avoir
reçu tous les vaccins obligatoires et recommandés, et
notamment les vaccins vivants, qui ne pourront pas
être réalisés après la greffe.
7. Immunisation anti-HLA, très fréquente chez ces
patients multi-opérés. La durée d’attente empêche
de tenter une désensibilisation. L’acceptation du greffon
tient compte des antigènes HLA du donneur. La préven-
tion du rejet humoral est réalisée selon un protocole
similaire à celui appliqué en transplantation rénale.
Période péritransplantation
Greffon et chirurgie
Dans notre expérience, l’âge médian à la TI étant de
4,5 ans (plutôt 2 ans aux États-Unis et au Royaume-Uni),
le greffon doit provenir d’un enfant, quand on y inclut
le foie ou le côlon. Un grêle réduit d’adulte n’est accep-
table que pour un grand enfant, sans greffe colique. Le
foie peut être réduit, ce qui augmente cependant le
risque de complications propres à la greffe hépatique
segmentaire. L’intestin est très sensible aux accidents,
et la durée d’ischémie froide souhaitée pour le greffon
intestinal est de moins de 6 heures.
L’extrémité iléale du greffon intestinal est toujours mise
en stomie, permettant de surveiller sa fonction (selles),
Figure 1. Biopsie de greffon intestinal : rejet aigu modéré ; apoptoses, infiltrat lymphocytaire.

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du volume de selles, et plus tardivement l’apparition de
sang. Le bon marqueur biologique de rejet débutant
reste à trouver : l’albuminémie et le dosage de protides
dans les selles diagnostiquent une entéropathie exsuda-
tive, donc déjà des lésions significatives ; la calprotectine
fécale, sécrétée par les granulocytes, est variable ; la
citrulline, marqueur de masse entérocytaire, n’est ni
spécifique ni précoce. Peut-être que l’étude des miARN
fécaux, ou des variations du microbiote intestinal, sera
plus intéressante. L’histologie est assez spécifique pour
le rejet cellulaire, avec un excès d’apoptoses dans l’épi-
thélium et un infiltrat lymphocytaire encorbellant les
cryptes. L’évolution se fait vers la disparition des glandes
puis de l’épithélium de surface et la transformation
en bourgeon charnu. Le rejet humoral est moins bien
décrit, lésions vasculaires et présence de C4d.
Entre 1 tiers et 3 quarts des patients développent un
rejet aigu précoce, plus souvent si le foie n’est pas
greffé. Traité par méthylprednisolone, il évolue rare-
ment vers une diarrhée sanglante, puis une entéro-
pathie exsudative, obligeant à la “dé-transplantation”.
Les rejets aigus précoces corticorésistants sont pro-
bablement des rejets humoraux. Le rejet aigu tardif
n’est pas exceptionnel, et n’est pas toujours dû à un
problème de compliance. Il fait souvent suite à une
diarrhée aiguë d’allure virale, qui se pérennise, avec
apparition d’une entéropathie exsudative. Certaines
pertes tardives de greffon sont secondaires à une “gas-
troentérite” initialement banale. Le rejet chronique,
favorisé par l’absence de compliance, se manifeste
par une diarrhée progressivement croissante, sans
pertes protéiques, un amaigrissement ou un arrêt de
croissance, qui obligent à la reprise de la NP. Sur une
biopsie épithéliale superficielle, la présence d’une
fibrose profonde peut alerter. Macroscopiquement, le
grêle est raccourci et rigide, avec un mésentère fibreux
et des vaisseaux occlus par une artérite oblitérante. Le
rôle des DSA dans le rejet aigu tardif ou chronique est
inconnu. Il faut probablement être prudent dans la
minimisation de l’immunosuppression à long terme.
Infections
Elles sont favorisées par la forte immunosuppression, le
milieu intestinal septique, les antécédents. Les infections
bactériennes ou fongiques, les entérites à cytoméga-
lovirus (CMV) ou adénovirus sont mieux contrôlées.
Les infections au virus Epstein-Barr (EBV) sont moins
sévères depuis le rituximab. Les entérites à rotavirus,
norovirus ou astrovirus déclenchent rarement un rejet
aigu, mais entraînent une déshydratation sévère, avec
nécessité de reprendre la NP pour des semaines, puis
restitution ad integrum.
Complications chirurgicales
Elles sont plus fréquentes après Tx combinée foie-grêle.
Les thromboses vasculaires sont rares, les anastomoses
étant faites sur les gros vaisseaux. Toutes les complica-
tions de la chirurgie digestive peuvent se rencontrer,
masquées par la corticothérapie.
Complications rénales
L’insuffisance rénale est fréquente, due aux événements
pré-Tx, à la toxicité du tacrolimus, des antibiotiques et
antiviraux, aux épisodes de choc et de déshydratation.
Dans une étude américaine, 25 % des patients adultes
développent une insuffisance rénale. Dans notre expé-
rience, la moitié des patients a une clairance inférieure à
80 ml/mn/1,73 m2, mais un seul, une clairance inférieure
à 60. L’addition de mycophénolate ou de sirolimus,
avec leurs toxicités propres, peut aider à diminuer le
tacrolimus.
Résultats, suivi et qualité de vie
Survie
La survie à 1 an s’est beaucoup améliorée ces dernières
années, et approche 80 à 90 % dans les grands centres.
Mais même récemment (2005-2009), elle n’atteint que
50 à 60 % à 5 ans, sans atteindre de plateau (figure 2).
Toujours d’après les données du registre, la survie des
greffons à 10 à 15 ans est de 30 % pour les Tx de grêle
seul et de 40 % pour les Tx foie-grêle (figure 3, p. 152).
Parmi nos 101 patients (109 greffes, 60 Tx grêle seul,
Figure 2. Registre international (données 2009) : survie actuarielle des patients en fonction
de la date de transplantation.
0 5 10
Années
15 20
0
20
40
80
60
100
Probabilité de survie (%)
1985-1989
2000-2004
3 2 1 1 0
38 25 16 9 0
139 91 44 0
267 112 0
231 0
p = 0,326 1990-1994
2005-2009
1995-2000
Transplantation intestinale chez l’enfant

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Dossier thématique
Transplantation pédiatrique
l’enfant ingère plus, pour grandir ou maintenir son
poids. Chez les enfants anorexiques, il faut souvent
continuer longtemps une nutrition entérale de com-
plément. La perte de poids ou le ralentissement de la
croissance peuvent être des signes de rejet chronique.
La qualité de vie dépend bien sûr de l’histoire person-
nelle de l’enfant, de la fonction de son greffon, et de son
entourage familial. Parmi nos 19 patients greffés depuis
plus de 10 ans, 3 dépendent d’une nutrition entérale,
3 ont des troubles psychologiques graves, et les autres
sont en formation ou travaillent. Seuls 7 patients n’ont
pas été hospitalisés pour problème médical depuis
5 ans. L’immunosuppression est double ou triple à petite
dose. L’histologie digestive est dans l’ensemble normale,
sauf un excès d’éosinophiles chez presque tous, dont
la signification est inconnue.
Conclusion
La transplantation intestinale reste, après 25 ans
d’expérience, une entreprise difficile, pour laquelle il
est indispensable de garder à la fois un réalisme et un
optimisme constants, de ne jamais “baisser sa garde”,
et de partager régulièrement son expérience entre les
différents centres. Le suivi à long terme de cohortes,
qui, fort heureusement et malgré ce qui précède, gran-
dissent, permet de faire face à de nouveaux défis…
Notre approche si grossière de la transplantation d’un
organe à l’immunologie si complexe, au microbiote si
riche, devra s’affiner et s’approfondir, avant que celle-ci
ne puisse être proposée pour améliorer la qualité de
vie des patients en insuffisance intestinale. ■
44 Tx foie-grêle, 5 Tx multiviscérales) depuis 1994, 19
sont porteurs d’un intestin fonctionnel depuis plus de
10 ans, dont 10 depuis plus de 15 ans, et 3 sont retrans-
plantés ; 3 seulement sont porteurs d’un grêle seul.
Fonction du greffon et croissance
Les capacités d’absorption de l’intestin greffé sont
plus proches de 85-90 % que des 92-95 % normaux.
Les lipides sont préférentiellement malabsorbés, par
défaut de reconnexion lymphatique. Il faut donc que
Figure 3. Registre international (données 2009) : survie des greffons en fonction du type
de transplantation, 1985-2009.
0 5 10
Années
15 20
0
20
40
80
60
100
Probabilité de survie (%)
249 24 2 0
580 138 43 6 0
407 68 16 4 0
p = 0,401
MVT
SBLiv
SBT
1. Fishbein TM. Intestinal transplantation. N Engl J Med 2009;
361(10):998-1008.
2. Horslen SP. Optimal management of the post-intestinal
transplant patient. Gastroenterology 2006;130(2 Suppl.
1):S163-9
3. Lacaille F, Vass N, Sauvat F et al. Long-term outcome, growth
and digestive function in children 2 to 18 years after intestinal
transplantation. Gut 2008;57(4):455-61.
Références bibliographiques
SBT : transplantation du grêle seul ; MVT : transplantation multiviscérale ; SBLiv : transplantation combinée du foie
et du grêle.
L’auteur déclare ne pas avoir
de liens d’intérêts.
Résumé