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L’Encéphale (2010) 36, 461—471
Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
journal homepage: www.em-consulte.com/produit/ENCEP
MÉMOIRE ORIGINAL
Troubles psychotiques aigus liés au bupropion :
revue de la littérature
Acute psychotic disorders related to bupropion: Review of the literature
T. Javelota,∗, H. Javelotb, A. Barattac, L. Weinerc, M. Messaoudid,
P. Lemoinee
aService «Les Hortensias », centre psychothérapique Nord Dauphiné, 100, avenue du Médipôle,
38307 Bourgoin-Jallieu cedex, France
bHôpital Brabois-Adulte, CHU de Nancy, 54500 Vandœuvre-Lès-Nancy, France
cÉtablissement public de santé Alsace Nord, 67170 Brumath, France
dLaboratoire ETAP, département de neuropsychopharmacologie, 54500 Vandœuvre-Lès-Nancy, France
eClinique Lyon Lumière, 69330 Meyzieu, France
Rec¸u le 18 juin 2009 ; accepté le 2 d´ ecembre 2009
Disponible sur Internet le 15 mars 2010
MOTS CLÉS
Épisode psychotique
induit ;
Bupropion ;
Arrêt du tabac ;
Iatrogénie
Résumé Le bupropion, ou amphébutamone, est antidépresseur atypique désormais indi-
qué dans l’aide au sevrage tabagique, situation à haut risque de manifestations psychiques
aiguës. Structurellement proche de l’amphétamine et des monoamines endogènes, dopamine
et noradrénaline, dont il inhibe la recapture, le bupropion serait également un antagoniste non-
compétitif des récepteurs nicotiniques. Nous avons récemment rapporté le cas d’une patiente
schizoaffective ayant développé deux épisodes psychotiques aigus consécutifs dans les suites
d’une mise sous bupropion. Nous avons donc conduit une recherche bibliographique visant à
recenser les autres publications établissant un lien entre ce traitement et la survenue d’épisodes
psychotiques (et/ou thymiques avec caractéristiques psychotiques) aigus. Outre les données
de la pharmacovigilance et des études randomisées, 22 cas circonstanciés du même type ont
été publiés entre décembre 1985 et novembre 2008. Les troubles surviennent généralement
après une exposition brève à une posologie de 300 mg/j environ. Dans la majorité des cas, les
patients sont indemnes d’antécédent psychotique. Au plan étiopathogénique, l’action dopa-
minergique du bupropion, parfois potentialisée par interaction médicamenteuse, pourrait être
incriminée. L’expression clinique et le profil évolutif des troubles les rapprochent des psychoses
«organiques »et «toxiques »traditionnellement décrites. La stratégie thérapeutique consiste
habituellement en un arrêt du bupropion et l’introduction d’un neuroleptique. L’utilisation
des benzodiazépines pourrait constituer une alternative valable, par référence au modèle des
psychoses aiguës amphétaminiques.
© L’Encéphale, Paris, 2010.
∗Auteur correspondant.
Adresses e-mail : [email protected],thierry[email protected] (T. Javelot).
0013-7006/$ — see front matter © L’Encéphale, Paris, 2010.
doi:10.1016/j.encep.2010.01.005

462 T. Javelot et al.
KEYWORDS
Substance-induced
psychosis;
Bupropion;
Smoking cessation;
Adverse drug event
Summary
Rationale and objectives. —Bupropion, or amfebutamone, is an atypical antidepressant also
used during tobacco cessation. From a structural standpoint, it resembles amphetamine drugs
with psychostimulant effects, and endogenous monoamines. From a pharmacological stand-
point, bupropion, and two of its most important active metabolites, inhibit dopamine and
norepinephrine reuptake. It has recently been discovered that bupropion may act as a non-
competitive cholinergic nicotinic receptor antagonist, and that it may inhibit the activation
of reward systems triggered by nicotine. Buproprion’s efficacy as a smoking cessation aid has
been demonstrated by numerous clinical trials that have compared its effects with those of
placebo and other nicotinic substitutes. In 2001, buproprion SR received marketing autho-
rization in France as a smoking cessation aid, under the name ZYBAN®. Tobacco addiction
indeed remains a major public health issue. Among patients with psychiatric conditions, chro-
nic tobacco consumption is frequent. The development of non-nicotinic drugs may therefore
enhance therapeutic possibilities. However, the psychotropic effects of these molecules should
be taken into account. We have recently reported the case of a patient with schizoaffective
disorder, who presented two acute bupropion-induced psychotic episodes. We have also under-
taken an exhaustive bibliographical research on this subject. The aim of the present study is
to present the information available to us, in order to suggest aetiopathogenic hypotheses and
therapeutic proposals.
Data sources. — The following databases were consulted on a regular basis, with no date res-
triction: Medline, Cochrane and Elsevier. The present study identified 22 cases of psychotic
conditions associated with buproprion, as well as randomized and pharmacovigilance studies
published in English, from December 1985 to November 2008. Since 2002, there have been three
published case-reports on patients who underwent a tobacco cessation program.
Data synthesis. — Psychotic disorders associated with buproprion appear after an average of
10 days of 300 mg/d bupropion intake. In about two third of cases, the patients have no history
of psychiatric conditions. In one third of cases, they have a history of thymic disorders. In our
review, auditory, visual or cenaesthetic hallucinations frequently occur (85% of the reported
cases), and are sometimes characterized by single episodes and/or are rationalized. Some of
them occur along with delusional episodes (mystical, paranoid, etc.). The patients are restless,
confused, but seldom exhibit dissociative and thymic symptoms.
Discussion and conclusions. — From an aetiopathogenic, clinical and evolutive standpoint,
buproprion-induced psychotic episodes share many similarities with acute organic or toxic psy-
chosis (notably induced by amphetamines). The hypothesis of a dopaminergic hyper-reactivity
should be analyzed. Moreover, most of these patients were taking other medication, and the
possibility of a dopaminergic potentialization prior to buproprion intake could be suggested.
In such cases, bupropion should be discontinued and complete remission is expected within an
average of 10 days. Even though neuroleptic drugs are still frequently used in these cases, ben-
zodiazepines could become a valid alternative, according to the model of amphetamine-induced
acute psychosis.
© L’Encéphale, Paris, 2010.
Introduction
La consommation de tabac reste en France la première
cause de mortalité évitable et la population psychiatrique
est particulièrement touchée. La fréquence du tabagisme
chronique est significativement plus élevée chez les patients
souffrant de troubles psychotiques ou de l’humeur que dans
la population générale. Par ailleurs, ces patients ont davan-
tage de difficultés à cesser de fumer [3,20] et le sevrage
est potentiellement pourvoyeur d’une symptomatologie psy-
chique surajoutée [12].
L’introduction du bupropion sur le marché franc¸ais
s’inscrit dans une dynamique récente de développement de
traitements non nicotiniques facilitant l’arrêt du tabac. Les
effets psychotropes de ces molécules ne peuvent être négli-
gés : le bupropion, ou amfébutamone, est ainsi utilisé depuis
une vingtaine d’années outre-atlantique comme antidépres-
seur, avec une efficacité et une tolérance bien documentées
[21]. Ses propriétés dopaminergiques ne doivent cependant
pas être méconnues [28].
Nous avons récemment rapporté le cas d’une patiente de
31 ans ayant présenté consécutivement deux épisodes psy-
chotiques aigus induits par le bupropion [40]. Si l’existence
de tels troubles a été antérieurement signalée, aucune
revue de la littérature n’y a été à notre connaissance spécifi-
quement consacrée. L’objectif du présent travail est de faire
le point sur la question. Nous tenterons d’en tirer les élé-
ments de compréhension étiopathogénique et de formuler
des propositions thérapeutiques.
Le bupropion, antidépresseur atypique utilisé pour
le sevrage tabagique
Synthétisé en 1966, le bupropion est structurellement
proche des monoamines endogènes (noradrénaline et

Troubles psychotiques aigus liés au bupropion : revue de la littérature 463
dopamine), comme des composés psychoactifs amphétami-
niques. Son utilisation clinique aux États-Unis remonte aux
années 1980. Un temps retiré du marché suite à la survenue
de crises comitiales doses-dépendantes, il est réintroduit en
1989 à dosage adapté et accompagné de strictes restrictions
d’emploi (antécédents comitiaux, troubles des conduites
alimentaires, sevrage éthylique ou benzodiazépinique) [28].
Outre la forme à libération immédiate (WELLBUTRIN IR®,
immediate-release), deux formes à libération lente ont été
mises au point (WELLBUTRIN SR®et WELLBUTRIN XR®pour
sustained-release et extended-release)[25].
Au plan pharmacologique, le bupropion ainsi que deux de
ses métabolites actifs inhiberaient la recapture de la dopa-
mine et de la noradrénaline [28]. Bien que son potentiel
inhibiteur de la recapture de la dopamine soit deux fois plus
important que celui de la noradrénaline, c’est ce second
processus qui serait majoritairement responsable de l’action
antidépressive observée dans les modèles expérimentaux
[49].
L’indication principale du bupropion reste, outre-
atlantique, l’épisode dépressif majeur. La fenêtre thérapeu-
tique est comprise entre 100 et 450 mg/j [21]. Le bupropion
est intégré parmi les traitements de première ligne de
la dépression bipolaire dans les recommandations nord-
américaines [61,67]. Il a pu être considéré comme plus
faiblement inducteur d’épisodes maniaques que d’autres
molécules [27,44,52], bien que ce profil de tolérance soit
contesté [27].
Ses propriétés facilitatrices de l’arrêt du tabac ont
été découvertes dans les années 1990 : certains patients
fumeurs, traités par bupropion pour dépression, cessaient
spontanément leur tabagisme [11]. Le bénéfice du bupro-
pion a été ensuite établi chez les fumeurs non-déprimés
versus placebo et versus patchs nicotiniques [36]. Le bupro-
pion SR a rec¸u en 2001 une autorisation de mise sur le marché
franc¸ais dans cette indication, sous le nom commercial
de ZYBAN®. Il est prescrit à posologie progressive jusqu’à
300 mg/j, l’arrêt du tabac étant programmé au cours la
deuxième semaine de traitement [11].
Les mécanismes par lesquels le bupropion facilite le
sevrage tabagique ne sont pas totalement éclaircis. L’action
dopaminergique pourrait atténuer les signes de sevrage [54].
On a découvert plus récemment qu’il était un antagoniste
non-compétitif des récepteurs cholinergiques nicotiniques
et pourrait donc inhiber l’activation du système de récom-
pense induit par la nicotine [28,49].
Le bupropion bénéficie désormais d’un recul interna-
tional de plus de dix ans dans le sevrage tabagique
[36], y compris dans certaines populations et sous-groupes
spécifiques [1,35,62]. Ainsi, en dépit de ses propriétés dopa-
minergiques, il a été utilisé chez des patients schizophrènes,
où il a fait preuve d’une efficacité modeste mais significative
[19]. Les essais randomisés disponibles n’ont pas mis en évi-
dence d’exacerbation de la symptomatologie psychotique
[19,23,30].
Le sevrage tabagique, situation à haut risque de
manifestations psychiques aiguës
L’arrêt du tabac est associé dans plus de la moitié des
cas à des plaintes psychiques et/ou somatiques variées
[12]. Le sevrage nicotinique en est la forme la plus connue
(Tableau 1) ; le bupropion aurait un effet favorable sur cer-
tains items (humeur dépressive, difficulté de concentration,
irritabilité) [58].
La probabilité de survenue d’un épisode dépressif est
augmentée dans l’année qui suit un sevrage tabagique, en
particulier en cas d’antécédent dépressif, qu’il soit unique
ou plus encore récurrent [16,64]. Quelques cas de manies
imputables au sevrage nicotinique ont également été signa-
lés [6,7,43].
L’apparition d’une symptomatologie confusionnelle aiguë
de type delirium, imputable au sevrage nicotinique, a éga-
lement été décrite dans des contextes somatiques lourds
[29,47,63].
Bupropion et épisodes psychotiques aigus :
revue de la littérature
Matériel et méthode
Notre méthode est bibliographique descriptive et critique.
Elle a consisté dans un premier temps à passer en revue,
à partir des bases de données Medline, Cochrane et Else-
vier, l’ensemble des publications de tous types (i.e. lettres à
l’éditeur, articles originaux, revues de la littérature) suscep-
tibles d’établir l’imputabilité d’un traitement par bupropion
dans la survenue d’épisodes psychotiques (et/ou thymiques
avec caractéristiques psychotiques) aigus. Nous avons sélec-
tionné tous les articles disponibles en langue anglaise et
parus jusqu’en novembre 2008, auquel il convient d’ajouter
un cas personnel récemment publié. Outre «bupropion »,
les mots-clés suivants ont été utilisés : psychosis, schizo-
phrenia, hallucination, delirium,mania/depression with
psychotic/mélancholic feature, catatonia, delusion, confu-
sion, restlessness.
Nous avons dans un second temps isolé les publica-
tions décrivant précisément les cas cliniques rapportés et
mentionnant : l’âge et le sexe du patient concerné, ses anté-
cédents significatifs, la forme et la posologie de bupropion
utilisées (en excluant les cas de surdosage manifeste), le
cadre nosographique et le contexte pharmacologique de son
administration, enfin la présentation clinique circonstanciée
de l’épisode induit.
Résultats
Publications des données des systèmes de
pharmacovigilance
La base de données de la pharmacovigilance franc¸aise
concernant les effets indésirables du bupropion a fait l’objet
d’une publication pour les années 2001 à 2004 [8]. Le sys-
tème dédié des centres anti-poisons américains a recueilli
plus de 7300 incidents d’exposition au bupropion seul, de
1998 à 1999 [5]. L’étude des surdosages intentionnels sur-
venus au Texas durant la même période est également
disponible [56], ainsi que celle des surdosages accidentels
enregistrés aux États-Unis durant les années 2000 à 2003
[57].
Des manifestations psychotiques (hallucination, délire
paranoïde) sont rapportées au travers de ces quatre

464 T. Javelot et al.
Tableau 1 Sevrage à la nicotine (critères DSM IV).
A. Utilisation quotidienne de nicotine pendant au moins plusieurs semaines
B. Arrêt brutal de l’utilisation, ou réduction de la quantité de nicotine utilisée, suivie, dans les 24 heures, d’au moins
quatre des signes suivants :
Humeur dysphorique ou dépressive
Insomnie
Irritabilité, frustration, colère
Anxiété
Difficultés de concentration
Fébrilité
Diminution du rythme cardiaque
Augmentation de l’appétit ou prise de poids
C. Les symptômes du critère B causent une souffrance cliniquement significative ou une altération du fonctionnement
social, professionnel, ou dans d’autres domaines importants
D. Les symptômes ne sont pas dus à une affection médicale générale et ne sont pas mieux expliqués par un autre trouble
mental
publications, selon une logique statistique transversale :
les contingences symptomatiques ne sont détaillées que
ponctuellement (e.g. hallucinations précédant une crise
comitiale lors d’un surdosage [56]).
Revues de la littérature, rapports non-circonstanciés de
cas
Aucune revue de la littérature consacrée aux troubles psy-
chotiques induits par le bupropion n’a été repérée.
Holm et Spencer, dans une revue de l’utilisation du
bupropion comme aide au sevrage tabagique, retiennent
l’existence d’hallucinations visuelles dans le cadre de
surdosages massifs [36]. Une autre revue sur le même
thème signale la présence de confusion et d’hallucinations,
sans précision [54]. La synthèse réalisée par Hughes et
al. pour la Cochrane Collaboration et ayant pour objet
l’utilisation des antidépresseurs dans le sevrage tabagique
ne permet pas d’identifier spécifiquement de manifestations
psychotiques imputables au bupropion, dans le cadre des
31 essais cliniques randomisés inclus [38]. Les essais éva-
luant l’efficacité du bupropion SR pour le sevrage tabagique
des patients schizophrènes (ou schizoaffectifs) présentent
l’intérêt d’apprécier l’impact de la molécule sur la sympto-
matologie psychotique de ces patients, généralement par le
biais de la Positive and Negative Symptoms Scale for Schizo-
phrenia (PANSS) : aucune dégradation significative des scores
n’est retrouvée dans ces études de faible puissance, pour
des suivis de trois à six mois [23,30,31].
Les données sont plus explicites en ce qui concerne
l’état dépressif majeur, contexte où le recul d’utilisation du
bupropion est le plus important : des troubles psychotiques
(délire, paranoïa, hallucination) sont mentionnés avec les
formes IR et SR [21]. Dans une étude randomisée portant
sur l’efficacité du bupropion IR dans le cadre des troubles
schizoaffectifs unipolaire, la symptomatologie psychotique
(trouble du cours de la pensée, vécu paranoïde) a été pré-
cisément évaluée ; un tiers des patients (trois sur neuf)
recevant le bupropion IR seul (750 mg/j) ont quitté l’étude
suite à l’exacerbation franche des manifestations de ce type
[33].
Dans le cadre du trouble bipolaire, Stoll et al. ont évalué
la sévérité des caractéristiques psychotiques associées à un
virage de l’humeur dans une étude rétrospective incluant
49 patients traités par antidépresseur [60]. Bond et al. ont
réalisé une revue systématique portant sur les virages de
l’humeur pharmaco-induits dans le trouble bipolaire I ou II,
ou dans l’épisode dépressif majeur [10] ; cinq essais pros-
pectifs impliquant le bupropion ont été retenus, aucun ne
permettant toutefois de spécifier les caractéristiques psy-
chotiques éventuellement observées (par exemple, mention
d’hospitalisations psychiatriques «non reliées à des évé-
nements thymiques ou à des idées suicidaires », au sein
d’un essai incluant 179 patients [55]). Enfin, Post et al. ne
signalent dans leur propre étude aucun cas de survenue de
caractéristiques psychotiques chez les patients bipolaires
ayant rec¸u du bupropion et présentant une élévation signi-
ficative de l’humeur [52].
Rapports circonstanciés de cas
Nous avons réuni 22 cas cliniques, issus de 16 publications,
répondant aux critères mentionnés plus haut (Tableau 2 ;
certains articles rapportent plusieurs cas, identifiés ci-après
par une lettre suivant la référence : [32a], [32b], etc.). Un
seul cas circonstancié retrouvé dans la littérature et cor-
respondant à ces critères répondait également au critère
d’exclusion fixé (surdosage volontaire rapporté par Wang et
al. [66]).
Le sex-ratio est de 1/1 (11 femmes, 11 hommes). L’âge
moyen est de 44,6 ans (écart-type = 16,95), avec des
extrêmes de 19 et de 79 ans. Dans 14 cas, il n’existe pas
d’antériorité psychotique au sens strict. Aucun des patients
n’est reconnu comme schizophrène. Huit patients sont
clairement identifiés comme bipolaires, deux patients pré-
sentant des antécédents thymiques avec caractéristiques
psychotiques [2,45]. Un seul patient souffre de troubles schi-
zoaffectifs [40]. Trois patients rec¸oivent le bupropion dans le
cadre d’un sevrage tabagique [4,40,48], deux n’ayant aucun
d’antécédent psychotique [4,48].
La posologie journalière moyenne rec¸ue par les patients
lors de l’éclosion psychotique est comprise entre 250 mg
pour la forme SR (désormais utilisée pour le sevrage
tabagique) contre 293,75 mg pour la forme IR. La durée
d’exposition moyenne avant l’éclosion psychotique est de
dix jours environ, un cas extrême d’exposition de 11 mois

Troubles psychotiques aigus liés au bupropion : revue de la littérature 465
Tableau 2 Troubles psychotiques aigus liés au bupropion : rapport des cas circonstanciés publiés dans la littérature internationale entre décembre 1985 et novembre 2008.
Auteur, publication Patient : sexe/âge,
antériorité psychotique
éventuelle, antécédents
neuropsychiatriques
Indication,
contexte clinique
Forme rec¸ue,
coprescriptions
Posologies et durée de l’exposition
avant l’éclosion psychotique
Clinique de l’épisode psychotique Résolution de l’épisode : durée et
traitement
Golden et al., 1985 [32a] F/35 ans
Pas d’antériorité
psychotique
Dépression Bupropion IR,
introduit après
3 semaines de
«washout »
Initié à 100 mg/j, majoré à
500 mg/j
Exposition de 3 semaines
HA
Agitation
Désorientation temporelle
Diazépam le soir
Neuroleptique (non spécifié)
Résolution en 9 j
Golden et al., 1985 [32b] F/75 ans
Épisode psychotique
antérieur unique,sous
imipramine
Dépression (TB) Bupropion IR
Lithium
L-thyroxine
Initié à 75 mg/j, majoré à 300mg/j
Exposition de 4 j avant un 1er
épisode psychotique
1er épisode
Plaintes somatiques (nausées), puis
HA/V critiquée
1er épisode
Baisse à 225 mg/j
Résolution en 3 j
Ré-introduction à 75 mg/j, puis
majoré à 300 mg/j
Exposition d’une semaine avant un
2eépisode
2eépisode : HV 2eépisode
Baisse à 200 mg/j
Résolution complète et rémission
de l’épisode dépressif
Golden et al., 1985 [32c] F/54 ans
Trouble psychotique bref
unique antérieur,avec HA
Dépression (TB) Bupropion IR Initié à 150 mg/j, majoré à
425 mg/j
Ajusté à 300 mg/j en raison d’EI
somatiques
Exposition < 1 semaine
Agitation marquée
Délire paranoïde
Barrages, persévérations
HA
Arrêt du bupropion
Thioridazine 200 mg
Régression rapide de l’agitation des
HA, résolution à 5 j
Golden et al., 1985 [32d] F/50 ans
Antériorité d’HV,lors
d’une polymédication par
psychotropes
Dépression (TB) Bupropion IR Initié à 100 mg/j
Survenue d’HV après 24 h
Majoration à 450 mg/j sur 10 j avec
persistance des HV
HV zoopsiques critiquées
Plaintes somatiques associées
(crampes, nausées, anorexie)
Arrêt du bupropion
3 semaines de wash-out
Reprise progressive de 75à
500 mg/j, sans récidive
Van Putten et Shaffer, 1990 [65] H/41 ans
Pas d’antériorité
psychotique
Dépression
(résistance à
60 mg/j de
fluoxétine)
Bupropion IR Initié à 225 mg/j, majoré à
300 mg/j
Exposition de 10 j
Nervosité et anxiété
Puis agitation
Puis délire avec HV zoopsiques non
critiquées
Arrêt du bupropion
Neuroleptiques fortes posologies
Résolution à 6 j
Dager et Heritch, 1990 [18] H/48 ans
Pas d’antériorité
psychotique
Dépression
chronique (TB),
résistante aux
tricycliques
Bupropion IR
Lithium
Initié à 225 mg/j, majoré à
450 mg/j
Exposition d’une semaine
Amélioration rapide de l’humeur,
préoccupations religieuses, puis
désorganisation sévère de la
pensée, angoisse, agitation
Arrêt du bupropion
Benzodiazépines
Halopéridol 15 mg/j sur 8 j
Reprise du bupropion à 3mois,
posologies progressives sur 2 mois,
pas de rechute à 2 ans
Liberzon et al., 1990 [45] H/75 ans
Maladie de Parkinson
Mélancolie délirante
évoluant depuis 18 mois
Mélancolie
délirante
Bupropion IR
Halopéridol
Amantadine
Initié à 75 mg/j suite à une série de
7 séances d’ECT
Exposition de 3 j
HA/V
Agitation
Désorientation
Arrêt du bupropion
Poursuite du traitement habituel
Résolution à 4 j
Jackson et al., 1992 [39] H/19 ans
Pas d’antériorité
psychotique
Dépression
résistante aux
tricycliques
Bupropion IR,
introduit dès
l’arrêt du
traitement
antérieur
(Désipramine
potentialisée par
Lithium et
L-thyroxine)
Initié à 75 mg/j, majoré à 225 mg/j
Exposition de «quelques jours »,
non spécifiée
Bizarrerie comportementale
Propos nihilistes puis
Catatonie
Arrêt du bupropion
Réponse transitoire de la catatonie
sous lorazépam, puis
14 ECT bilatérales
Résolution des symptômes,
amélioration de l’humeur
Ames et al., 1992 [2a] H/63 ans
Pas d’antériorité
psychotique
Épisode maniaque unique
sous fluoxétine
Dépression (TB) Bupropion IR
Lithium
Clonazépam
Initié à 225 mg/j, majoré à
300 mg/j
Exposition de 6 semaines
HV zoopsiques
Pas d’exaltation thymique
Baisse à 225 mg/j
Régression partielle des HV
Résolution à l’arrêt complet