Épidémiologie des prescriptions médicamenteuses dans les troubles bipolaires
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Épidémiologie des prescriptions médicamenteuses dans les troubles bipolaires F. LIMOSIN (1) Les principaux objectifs des traitements médicamenteux prescrits dans les troubles bipolaires sont : traitement des épisodes aigus dépressifs et maniaques et diminution des symptômes résiduels ; traitement de maintenance à long terme pour la prévention des récurrences thymiques, des formes sub-syndromiques et de l’accélération des cycles ; sans oublier la prévention du risque suicidaire. Parmi les nombreux arbres décisionnels thérapeutiques proposés, celui de Sachs publié en 2003 fait référence (figure 1) (32). Ce modèle est sous-tendu par le principe que tout patient bipolaire, quel que soit le stade évolutif de son trouble, doit bénéficier d’un traitement par thymorégulateur. Dans le traitement des épisodes aigus, les stratégies sont relativement simples, basées sur la sévérité des symptômes dépressifs ou maniaques : antidépresseur dans les dépressions d’intensité modérée à sévère, antipsychotique atypique dans les états maniaques d’intensité modérée à sévère (figure 1). Quels critères permettent d’orienter le choix du traitement médicamenteux prophylactique ? Si on se réfère aux données de la littérature, on constate d’emblée leur grande hétérogénéité, qui reflète en premier lieu la diversité des formes cliniques du trouble. Par exemple, relativement peu d’études ont été consacrées au trouble bipolaire de type II, le plus souvent exclu des études de pharmaco-épidémiologie. L’hétérogénéité constatée est également liée aux spécificités nationales. Les autorisations de mise sur le marché (AMM) et les recommandations d’experts varient d’un pays à l’autre, et surtout d’un continent à l’autre. Il n’existe finalement pas de consensus international univoque, mais un ensemble d’arguments et de critères, à partir desquels on peut dégager une attitude pragmatique concernant les traitements de maintenance. La polarité des épisodes est évidemment le premier critère, ainsi que le sous-type clinique de trouble bipolaire (type I, type II, cycles rapides). Il est également important pour chaque patient de tenir compte de l’efficacité des traitements antérieurs. Les capacités d’observance, les éventuelles contre-indications, en particulier pour le lithium, doivent aussi être prises en considération. Un dernier point à considérer est la présence d’éventuelles comorbidités psychiatriques. Trouble bipolaire État maniaque ou mixte De sévérité modérée à sévère De sévérité légère à modérée Thymorégulateur + antipsychotique atypique Thymorégulateur Dépression Rémission Thymorégulateur De sévérité légère à modérée De sévérité modérée à sévère Thymorégulateur Thymorégulateur + antidépressseur FIG. 1. — Arbre décisionnel pour le traitement du trouble bipolaire. D’après Sachs et al. (32). (1) Service de Psychiatrie des adultes, CHU Robert Debré, avenue du Général Koenig, 51092 Reims cedex. L’Encéphale, 2006 ; 32 : 41-4, cahier 2 S 41 F. Limosin Nous comparerons dans un premier temps les AMM aux États-Unis et en France. Seront ensuite présentées les principales données issues des études de pharmacoépidémiologie, ainsi que les principales recommandations d’experts. Enfin, certains aspects médico-économiques seront discutés. LES AMM Le lithium et l’olanzapine ont obtenu une AMM en France et aux États-Unis comme traitement prophylactique du trouble bipolaire, à la réserve près que l’olanzapine a une indication limitée à la prévention des récidives chez les patients ayant déjà répondu à ce traitement lors d’un épisode maniaque. En France, contrairement aux États-Unis, la carbamazépine et le valpromide ont l’AMM dans le traitement préventif. Le divalproate vient d’obtenir une extension d’indication sur la possibilité de poursuivre le traitement au décours de l’épisode maniaque chez les patients ayant répondu en aigu au traitement de cet épisode. La rispéridone n’est indiquée que dans le traitement à court terme des épisodes maniaques aigus modérés à sévères. Inversement, aux États-Unis, la lamotrigine et l’aripiprazole ont l’AMM dans cette indication, et le divalproate n’a que l’indication du traitement en aigu des épisodes maniaques, en cas de contre-indication ou d’intolérance au lithium. À noter que la carbamazépine, ainsi que deux antipsychotiques non disponibles en France, la quétiapine et la ziprasidone, ont l’AMM aux États-Unis pour le traitement en aigu des épisodes maniaques, mais pas comme traitement prophylactique. ÉTUDES D’EFFICACITÉ Le lithium reste le traitement de référence. Une récente méta-analyse des résultats de cinq études randomisées en double aveugle, sur un total de 770 patients, confirme l’efficacité prophylactique du lithium, avec une meilleure prévention des récidives maniaques que des récidives dépressives (20). L’efficacité anti-suicidaire du lithium a également été retrouvée dans plusieurs études. L’efficacité du lithium serait en revanche moindre dans le traitement des épisodes aigus selon une récente revue de la littérature (13). Des études contrôlées, randomisées, en double aveugle, ont montré que le divalproate avait une efficacité prophylactique comparable à celle du lithium (6) ou de l’olanzapine (34). De plus, le valproate serait particulièrement efficace, seul ou en association avec le lithium, sur les cycles rapides (10). Plus récemment, Salloum et al. ont mis en évidence une efficacité du valproate sur la prévention des alcoolisations de patients bipolaires de type I et alcoolodépendants (33). S 42 L’Encéphale, 2006 ; 32 : 41-4, cahier 2 La lamotrigine, qui n’a pas l’AMM en France pour le traitement du trouble bipolaire, a une efficacité comparable à celle du lithium et supérieure au placebo dans la prévention des récidives bipolaires (7), avec un effet prépondérant sur la prévention des récidives dépressives (17). Cette molécule a aussi montré son intérêt dans la prophylaxie des cycles rapides (12). Parmi les effets secondaires de la lamotrigine, les rashs cutanés sont retrouvés chez 5 à 10 % des patients traités, et des cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés. En ce qui concerne la carbamazépine, les données sont plus contrastées (16) : globalement moins efficace sur le trouble bipolaire de type I que le lithium (22), la carbamazépine serait plus efficace que le lithium dans « le spectre bipolaire », notamment les formes sub-syndromiques et la cyclothymie. D’autre part, l’efficacité de la carbamazépine serait supérieure en cas de cycles rapides, et dans la prévention des états maniaques plutôt que dépressifs. Actuellement les études se focalisent sur un dérivé de la carbamazépine : l’oxcarbazépine. L’oxcarbazépine a un profil d’efficacité comparable à la carbamazépine, mais présente deux avantages : une meilleure tolérance et moins d’interactions médicamenteuses (24). L’efficacité prophylactique de l’olanzapine est comparable à celle du divalproate (34). Comparée au lithium, l’olanzapine a une efficacité comparable sur les récidives thymiques, et deux fois plus élevée pour les récidives maniaques (27). De nombreuses autres molécules ont été étudiées dans le traitement des troubles bipolaires, certaines étant déjà prescrites aux États-Unis. Ces traitements appartiennent à deux classes thérapeutiques différentes : les anti-convulsivants et les antipsychotiques atypiques. Parmi les anticonvulsivants, le topiramate a montré une efficacité intéressante en cas de comorbidité avec certains troubles des conduites alimentaires comme la boulimie, mais également avec l’alcoolodépendance (35). La gabapentine serait intéressante en cas de comorbidité avec certains troubles anxieux comme le trouble panique et la phobie sociale (36). Dans des études préliminaires, la phénytoïne (28) et la zonisamide montreraient une efficacité prophylactique intéressante. Les données sont plus contrastées pour la prégabaline et la tiagabine, cette dernière molécule présentant notamment un mauvais profil de tolérance. Parmi les antipsychotiques atypiques, la clozapine serait efficace sur la prophylaxie des récurrences thymiques, bien que son efficacité ait surtout été démontrée dans le traitement en aigu des épisodes maniaques (19). PRINCIPALES RECOMMANDATIONS D’EXPERTS Les quatre principales recommandations d’experts ont été établies par l’American Psychiatric Association en 2002 (1), la British Association for Psychopharmacology en 2003 (21), Sachs en 2003 (32), et Calabrese et al. en 2004 (11). L’Encéphale, 2006 ; 32 : 41-4, cahier 2 Épidémiologie des prescriptions médicamenteuses dans les troubles bipolaires Les auteurs recommandent : – d’utiliser en première intention des traitements dont l’efficacité est démontrée ; – de prescrire un traitement thymorégulateur quelle que soit la phase de la maladie, et ce dès que le diagnostic de trouble bipolaire a été posé ; – de prescrire les posologies les plus faibles possibles ; – de privilégier une monothérapie ainsi qu’une prise quotidienne unique, afin d’améliorer l’observance ; – de réévaluer le choix du thymorégulateur après une récidive thymique liée à un défaut d’observance ; – de proscrire les antidépresseurs dans le traitement des états mixtes, et de limiter l’utilisation des antidépresseurs tricycliques chez les patients bipolaires ; – de maintenir le traitement prophylactique le plus longtemps possible. En première intention, les thymorégulateurs recommandés par les experts sont le lithium, le valproate, l’olanzapine et la lamotrigine. L’olanzapine est plutôt recommandée dans la prévention des épisodes maniaques, la lamotrigine dans la prévention des épisodes dépressifs. Les autres molécules sont utilisées en cas d’inefficacité ou de contre-indication aux traitements précédents. Conformément aux AMM respectives, la carbamazépine n’est pas citée dans les guidelines nord-américaines, mais est recommandée par les sociétés psychiatriques européennes (21, 23). ASPECTS MÉDICO-ÉCONOMIQUES Le trouble bipolaire, par son évolution récurrente et le caractère souvent invalidant de ses épisodes aigus, engendre un impact médico-économique significatif. Concernant les coûts directs, les patients bipolaires ont recours 3 à 4 fois plus souvent que les sujets non bipolaires aux structures de soins (9), et leurs hospitalisations sont particulièrement coûteuses (29). Les coûts indirects sont liés à la morbidité somatique associée, à la surmortalité prématurée, principalement liée aux suicides, et à l’incapacité professionnelle (25). Ces coûts sont évidemment majorés quand les patients ne sont pas diagnostiqués, donc non traités (4). Le coût global lié au trouble bipolaire a ainsi été estimé en 1990 aux États-Unis entre 30 et 44 milliards de dollars (25), et le coût imputable aux cas incidents pour l’année 1998 estimé à 24 milliards de dollars (3). En France, de Zelicourt et al. ont évalué pour l’année 1999 le coût global des hospitalisations pour états maniaques à 1,3 milliard d’euros (15). Peu d’études ont eu pour objectif de comparer les rapports coût/efficacité des différents traitements médicamenteux utilisés dans les troubles bipolaires. Zhu et al. ont comparé le valproate et l’olanzapine dans le traitement en aigu de l’état maniaque et ont conclu à l’équivalence de leur coût (37). Une autre étude a déterminé que les meilleurs ratios coût/efficacité dans le traitement des états maniaques étaient obtenus avec l’halopéridol et l’olanzapine (8). Dans une perspective prophylactique cette fois, le divalproate et le lithium semblent avoir le même rapport coût/efficacité (30). En dernier lieu, il est intéressant de commenter quelques données sur les pratiques thérapeutiques concernant la prise en charge des patients bipolaires. Il apparaît que les patients les moins bien pris en charge sont ceux qui souffrent de cycles rapides, et ceux qui présentent une comorbidité psychiatrique, principalement une alcoolodépendance et/ou une toxicomanie (31). Une étude américaine a comparé les prescriptions chez des patients bipolaires entre les périodes 1992-1995 et 1996-1999 (5). Or il s’avérait que plus d’un tiers de l’ensemble des prescriptions ne comportait pas de thymorégulateur (36 % en 9295 et 41 % en 96-99). De plus, étaient notées d’importantes évolutions dans le choix des molécules prescrites, avec une nette diminution de la prescription de lithium (moins 40 % entre 1995 et 1999), tandis que celle de valproate augmentait de 250 %, et celle des antipsychotiques atypiques passait de 1,2 % à 17 % de l’ensemble des prescriptions. En ce qui concerne les pratiques hospitalières, une première étude publiée en 2001 a analysé les prescriptions médicamenteuses chez 1 500 patients bipolaires de type I, hospitalisés dans des services de psychiatrie publique aux États-Unis pour épisodes maniaques ou dépressifs. Dans 1/6 à 1/3 des cas, les prescriptions n’étaient pas en adéquation avec les recommandations internationales (26), principalement chez les patients qui présentaient des épisodes avec caractéristiques psychotiques. De même, les prescriptions d’antidépresseurs lors d’états maniaques n’étaient pas rares. Deux études se sont intéressées aux prescriptions chez des patients bipolaires suivis en ambulatoire dans des structures de soins psychiatriques publiques en Angleterre. La première, réalisée à partir de 1 471 patients, a montré que seulement 51 % des patients étaient traités par thymorégulateurs (18). La deuxième étude, réalisée sur un effectif plus réduit de 100 patients, a permis d’obtenir des résultats relativement proches, avec environ 60 % des patients traités par thymorégulateurs, dont la moitié par lithium (2). Dans les deux études, la monothérapie ne concernait qu’une minorité de patients (respectivement 24 % et 23 %). Dans l’étude de Ahmed et Anderson (2), les antipsychotiques en monothérapie étaient prescrits chez 20 % des patients, en association avec un thymorégulateur chez 43 % des patients. Aux États-Unis, 40 à 60 % des patients bipolaires sont suivis dans la filière médecine générale. Das et al. (14) ont évalué que chez 1 157 patients suivis par leur médecin généraliste, 9,8 % étaient bipolaires, soit 112 patients (14). Parmi ces 112 patients, seuls 9 patients étaient diagnostiqués par leur médecin généraliste comme bipolaires, bien que 81 sur les 112 patients aient consulté pour des plaintes de type psychiatrique. Enfin, seulement 7 d’entre eux étaient traités par thymorégulateurs. S 43 F. Limosin CONCLUSION En conclusion, les recommandations internationales, certes en constante évolution, ne sont souvent pas respectées, les thymorégulateurs restant inconstamment prescrits, et la monothérapie thymorégulatrice n’étant pas assez privilégiée. Il est donc nécessaire de diffuser l’information auprès des psychiatres mais également auprès des médecins généralistes qui drainent une file active importante de patients bipolaires pour lesquels une nonreconnaissance du diagnostic entraîne une prise en charge mal adaptée. Références 1. AMERICAIN PSYCHIATRIC ASSOCIATION. 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