Épidémiologie des prescriptions médicamenteuses dans les troubles bipolaires

L’Encéphale, 2006 ; 32 : 41-4, cahier 2 S 41
Épidémiologie des prescriptions médicamenteuses
dans les troubles bipolaires
F. LIMOSIN
(1)
(1) Service de Psychiatrie des adultes, CHU Robert Debré, avenue du Général Koenig, 51092 Reims cedex.
Les principaux objectifs des traitements médicamen-
teux prescrits dans les troubles bipolaires sont : traitement
des épisodes aigus dépressifs et maniaques et diminution
des symptômes résiduels ; traitement de maintenance à
long terme pour la prévention des récurrences thymiques,
des formes sub-syndromiques et de l’accélération des
cycles ; sans oublier la prévention du risque suicidaire.
Parmi les nombreux arbres décisionnels thérapeuti-
ques proposés, celui de Sachs publié en 2003 fait réfé-
rence (figure 1) (32). Ce modèle est sous-tendu par le prin-
cipe que tout patient bipolaire, quel que soit le stade
évolutif de son trouble, doit bénéficier d’un traitement par
thymorégulateur. Dans le traitement des épisodes aigus,
les stratégies sont relativement simples, basées sur la
sévérité des symptômes dépressifs ou maniaques : anti-
dépresseur dans les dépressions d’intensité modérée à
sévère, antipsychotique atypique dans les états mania-
ques d’intensité modérée à sévère (figure 1) .
Quels critères permettent d’orienter le choix du traite-
ment médicamenteux prophylactique ? Si on se réfère aux
données de la littérature, on constate d’emblée leur
grande hétérogénéité, qui reflète en premier lieu la diver-
sité des formes cliniques du trouble. Par exemple, relati-
vement peu d’études ont été consacrées au trouble bipo-
laire de type II, le plus souvent exclu des études de
pharmaco-épidémiologie. L’hétérogénéité constatée est
également liée aux spécificités nationales. Les autorisa-
tions de mise sur le marché (AMM) et les recommanda-
tions d’experts varient d’un pays à l’autre, et surtout d’un
continent à l’autre. Il n’existe finalement pas de consensus
international univoque, mais un ensemble d’arguments et
de critères, à partir desquels on peut dégager une attitude
pragmatique concernant les traitements de maintenance.
La polarité des épisodes est évidemment le premier cri-
tère, ainsi que le sous-type clinique de trouble bipolaire
(type I, type II, cycles rapides). Il est également important
pour chaque patient de tenir compte de l’efficacité des trai-
tements antérieurs. Les capacités d’observance, les
éventuelles contre-indications, en particulier pour le
lithium, doivent aussi être prises en considération. Un der-
nier point à considérer est la présence d’éventuelles
comorbidités psychiatriques.
FIG. 1. — Arbre décisionnel pour le traitement du trouble bipolaire. D’après Sachs et al. (32).
Thymorégulateur
Trouble bipolaire
État maniaque
ou mixte
Rémission Dépression
De sévérité
modérée à sévère
De sévérité
légère à modérée
Thymorégulateur
Thymorégulateur +
antipsychotique atypique
De sévérité
légère à modérée
De sévérité
modérée à sévère
Thymorégulateur
+ antidépressseur
Thymorégulateur

F. Limosin L’Encéphale, 2006 ; 32 : 41-4, cahier 2
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Nous comparerons dans un premier temps les AMM
aux États-Unis et en France. Seront ensuite présentées
les principales données issues des études de pharmaco-
épidémiologie, ainsi que les principales recommandations
d’experts. Enfin, certains aspects médico-économiques
seront discutés.
LES AMM
Le lithium et l’olanzapine ont obtenu une AMM en
France et aux États-Unis comme traitement prophylacti-
que du trouble bipolaire, à la réserve près que l’olanzapine
a une indication limitée à la prévention des récidives chez
les patients ayant déjà répondu à ce traitement lors d’un
épisode maniaque.
En France, contrairement aux États-Unis, la carbama-
zépine et le valpromide ont l’AMM dans le traitement pré-
ventif. Le divalproate vient d’obtenir une extension d’indi-
cation sur la possibilité de poursuivre le traitement au
décours de l’épisode maniaque chez les patients ayant
répondu en aigu au traitement de cet épisode. La rispéri-
done n’est indiquée que dans le traitement à court terme
des épisodes maniaques aigus modérés à sévères.
Inversement, aux États-Unis, la lamotrigine et l’aripi-
prazole ont l’AMM dans cette indication, et le divalproate
n’a que l’indication du traitement en aigu des épisodes
maniaques, en cas de contre-indication ou d’intolérance
au lithium.
À noter que la carbamazépine, ainsi que deux antipsy-
chotiques non disponibles en France, la quétiapine et la
ziprasidone, ont l’AMM aux États-Unis pour le traitement
en aigu des épisodes maniaques, mais pas comme trai-
tement prophylactique.
ÉTUDES D’EFFICACITÉ
Le lithium reste le traitement de référence. Une récente
méta-analyse des résultats de cinq études randomisées
en double aveugle, sur un total de 770 patients, confirme
l’efficacité prophylactique du lithium, avec une meilleure
prévention des récidives maniaques que des récidives
dépressives (20). L’efficacité anti-suicidaire du lithium a
également été retrouvée dans plusieurs études. L’effica-
cité du lithium serait en revanche moindre dans le traite-
ment des épisodes aigus selon une récente revue de la
littérature (13).
Des études contrôlées, randomisées, en double aveu-
gle, ont montré que le divalproate avait une efficacité pro-
phylactique comparable à celle du lithium (6) ou de l’olan-
zapine (34).
De plus, le valproate serait particulièrement efficace,
seul ou en association avec le lithium, sur les cycles rapi-
des (10). Plus récemment, Salloum et al. ont mis en évi-
dence une efficacité du valproate sur la prévention des
alcoolisations de patients bipolaires de type I et alcoolo-
dépendants (33).
La lamotrigine, qui n’a pas l’AMM en France pour le trai-
tement du trouble bipolaire, a une efficacité comparable
à celle du lithium et supérieure au placebo dans la pré-
vention des récidives bipolaires (7), avec un effet prépon-
dérant sur la prévention des récidives dépressives (17).
Cette molécule a aussi montré son intérêt dans la prophy-
laxie des cycles rapides (12). Parmi les effets secondaires
de la lamotrigine, les rashs cutanés sont retrouvés chez
5 à 10 % des patients traités, et des cas de syndrome de
Stevens-Johnson ont été rapportés.
En ce qui concerne la carbamazépine, les données sont
plus contrastées (16) : globalement moins efficace sur le
trouble bipolaire de type I que le lithium (22), la carbama-
zépine serait plus efficace que le lithium dans « le spectre
bipolaire », notamment les formes sub-syndromiques et
la cyclothymie. D’autre part, l’efficacité de la carbamazé-
pine serait supérieure en cas de cycles rapides, et dans
la prévention des états maniaques plutôt que dépressifs.
Actuellement les études se focalisent sur un dérivé de la
carbamazépine : l’oxcarbazépine. L’oxcarbazépine a un
profil d’efficacité comparable à la carbamazépine, mais
présente deux avantages : une meilleure tolérance et
moins d’interactions médicamenteuses (24).
L’efficacité prophylactique de l’olanzapine est compa-
rable à celle du divalproate (34). Comparée au lithium,
l’olanzapine a une efficacité comparable sur les récidives
thymiques, et deux fois plus élevée pour les récidives
maniaques (27).
De nombreuses autres molécules ont été étudiées dans
le traitement des troubles bipolaires, certaines étant déjà
prescrites aux États-Unis. Ces traitements appartiennent
à deux classes thérapeutiques différentes : les anti-con-
vulsivants et les antipsychotiques atypiques.
Parmi les anticonvulsivants, le topiramate a montré une
efficacité intéressante en cas de comorbidité avec certains
troubles des conduites alimentaires comme la boulimie,
mais également avec l’alcoolodépendance (35). La gaba-
pentine serait intéressante en cas de comorbidité avec
certains troubles anxieux comme le trouble panique et la
phobie sociale (36). Dans des études préliminaires, la
phénytoïne (28) et la zonisamide montreraient une effica-
cité prophylactique intéressante. Les données sont plus
contrastées pour la prégabaline et la tiagabine, cette der-
nière molécule présentant notamment un mauvais profil
de tolérance.
Parmi les antipsychotiques atypiques, la clozapine
serait efficace sur la prophylaxie des récurrences thymi-
ques, bien que son efficacité ait surtout été démontrée
dans le traitement en aigu des épisodes maniaques (19).
PRINCIPALES RECOMMANDATIONS D’EXPERTS
Les quatre principales recommandations d’experts ont
été établies par l’American Psychiatric Association en
2002 (1), la British Association for Psychopharmacology
en 2003 (21), Sachs en 2003 (32), et Calabrese et al. en
2004 (11).

L’Encéphale, 2006 ; 32 : 41-4, cahier 2 Épidémiologie des prescriptions médicamenteuses dans les troubles bipolaires
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Les auteurs recommandent :
– d’utiliser en première intention des traitements dont
l’efficacité est démontrée ;
– de prescrire un traitement thymorégulateur quelle
que soit la phase de la maladie, et ce dès que le diagnostic
de trouble bipolaire a été posé ;
– de prescrire les posologies les plus faibles
possibles ;
– de privilégier une monothérapie ainsi qu’une prise
quotidienne unique, afin d’améliorer l’observance ;
– de réévaluer le choix du thymorégulateur après une
récidive thymique liée à un défaut d’observance ;
– de proscrire les antidépresseurs dans le traitement
des états mixtes, et de limiter l’utilisation des antidépres-
seurs tricycliques chez les patients bipolaires ;
– de maintenir le traitement prophylactique le plus
longtemps possible.
En première intention, les thymorégulateurs recom-
mandés par les experts sont le lithium, le valproate, l’olan-
zapine et la lamotrigine. L’olanzapine est plutôt recom-
mandée dans la prévention des épisodes maniaques, la
lamotrigine dans la prévention des épisodes dépressifs.
Les autres molécules sont utilisées en cas d’inefficacité
ou de contre-indication aux traitements précédents. Con-
formément aux AMM respectives, la carbamazépine n’est
pas citée dans les guidelines nord-américaines, mais est
recommandée par les sociétés psychiatriques européen-
nes (21, 23).
ASPECTS MÉDICO-ÉCONOMIQUES
Le trouble bipolaire, par son évolution récurrente et le
caractère souvent invalidant de ses épisodes aigus,
engendre un impact médico-économique significatif. Con-
cernant les coûts directs, les patients bipolaires ont
recours 3 à 4 fois plus souvent que les sujets non bipolai-
res aux structures de soins (9), et leurs hospitalisations
sont particulièrement coûteuses (29). Les coûts indirects
sont liés à la morbidité somatique associée, à la surmor-
talité prématurée, principalement liée aux suicides, et à
l’incapacité professionnelle (25). Ces coûts sont évidem-
ment majorés quand les patients ne sont pas diagnosti-
qués, donc non traités (4). Le coût global lié au trouble
bipolaire a ainsi été estimé en 1990 aux États-Unis entre
30 et 44 milliards de dollars (25), et le coût imputable aux
cas incidents pour l’année 1998 estimé à 24 milliards de
dollars (3). En France, de Zelicourt et al. ont évalué pour
l’année 1999 le coût global des hospitalisations pour états
maniaques à 1,3 milliard d’euros (15).
Peu d’études ont eu pour objectif de comparer les rap-
ports coût/efficacité des différents traitements médica-
menteux utilisés dans les troubles bipolaires. Zhu et al.
ont comparé le valproate et l’olanzapine dans le traitement
en aigu de l’état maniaque et ont conclu à l’équivalence
de leur coût (37). Une autre étude a déterminé que les
meilleurs ratios coût/efficacité dans le traitement des états
maniaques étaient obtenus avec l’halopéridol et l’olanza-
pine (8). Dans une perspective prophylactique cette fois,
le divalproate et le lithium semblent avoir le même rapport
coût/efficacité (30).
En dernier lieu, il est intéressant de commenter quel-
ques données sur les pratiques thérapeutiques concer-
nant la prise en charge des patients bipolaires. Il apparaît
que les patients les moins bien pris en charge sont ceux
qui souffrent de cycles rapides, et ceux qui présentent une
comorbidité psychiatrique, principalement une alcoolodé-
pendance et/ou une toxicomanie (31). Une étude améri-
caine a comparé les prescriptions chez des patients bipo-
laires entre les périodes 1992-1995 et 1996-1999 (5). Or
il s’avérait que plus d’un tiers de l’ensemble des prescrip-
tions ne comportait pas de thymorégulateur (36 % en 92-
95 et 41 % en 96-99). De plus, étaient notées d’importan-
tes évolutions dans le choix des molécules prescrites,
avec une nette diminution de la prescription de lithium
(moins 40 % entre 1995 et 1999), tandis que celle de val-
proate augmentait de 250 %, et celle des antipsychotiques
atypiques passait de 1,2 % à 17 % de l’ensemble des
prescriptions.
En ce qui concerne les pratiques hospitalières, une pre-
mière étude publiée en 2001 a analysé les prescriptions
médicamenteuses chez 1 500 patients bipolaires de
type I, hospitalisés dans des services de psychiatrie publi-
que aux États-Unis pour épisodes maniaques ou dépres-
sifs. Dans 1/6 à 1/3 des cas, les prescriptions n’étaient pas
en adéquation avec les recommandations internationales
(26), principalement chez les patients qui présentaient des
épisodes avec caractéristiques psychotiques. De même,
les prescriptions d’antidépresseurs lors d’états mania-
ques n’étaient pas rares.
Deux études se sont intéressées aux prescriptions chez
des patients bipolaires suivis en ambulatoire dans des
structures de soins psychiatriques publiques en Angle-
terre. La première, réalisée à partir de 1 471 patients, a
montré que seulement 51 % des patients étaient traités
par thymorégulateurs (18). La deuxième étude, réalisée
sur un effectif plus réduit de 100 patients, a permis d’obte-
nir des résultats relativement proches, avec environ 60 %
des patients traités par thymorégulateurs, dont la moitié
par lithium (2). Dans les deux études, la monothérapie ne
concernait qu’une minorité de patients (respectivement
24 % et 23 %). Dans l’étude de Ahmed et Anderson (2),
les antipsychotiques en monothérapie étaient prescrits
chez 20 % des patients, en association avec un thymoré-
gulateur chez 43 % des patients.
Aux États-Unis, 40 à 60 % des patients bipolaires sont
suivis dans la filière médecine générale. Das et al. (14)
ont évalué que chez 1 157 patients suivis par leur médecin
généraliste, 9,8 % étaient bipolaires, soit 112 patients
(14). Parmi ces 112 patients, seuls 9 patients étaient dia-
gnostiqués par leur médecin généraliste comme bipolai-
res, bien que 81 sur les 112 patients aient consulté pour
des plaintes de type psychiatrique. Enfin, seulement 7
d’entre eux étaient traités par thymorégulateurs.

F. Limosin L’Encéphale, 2006 ; 32 : 41-4, cahier 2
S 44
CONCLUSION
En conclusion, les recommandations internationales,
certes en constante évolution, ne sont souvent pas res-
pectées, les thymorégulateurs restant inconstamment
prescrits, et la monothérapie thymorégulatrice n’étant pas
assez privilégiée. Il est donc nécessaire de diffuser l’infor-
mation auprès des psychiatres mais également auprès
des médecins généralistes qui drainent une file active
importante de patients bipolaires pour lesquels une non-
reconnaissance du diagnostic entraîne une prise en
charge mal adaptée.
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