Recherche Clinique et Médicaments Cours UE 2.11.S1 Pharmacologie et Thérapeutique Benoît Hosten, Pharmacien Hôpital Lariboisière Juillet 2011 1 Plan • • • • • • Généralités Définition / Méthodologie Essais cliniques phase 1 Essais cliniques phase 2 Essais cliniques phase 3 Essais cliniques phase 4 2 O O NH NH O NH O HN N H H N O O H2N HN HN O O N H H N O N H OH O N N +N H H O O NH2 H2N N N M NN NH2 Molécules synthétisées 1 000 000 Acceptées au niveau toxicité 100 Testées en clinique 10 1 Médicament 3 Plan • • • • • • Généralités Définition / Méthodologie Essais cliniques phase 1 Essais cliniques phase 2 Essais cliniques phase 3 Essais cliniques phase 4 4 Méthodologie d’un essai clinique • Un objectif principal : - Efficacité - Tolérance • Méthodologie rigoureuse : - Définition d’un plan expérimental en fonction de l’objectif principal de l’essai (groupe parallèle, en cross over…) 5 Méthodologie d’un essai clinique • Randomisation (= tirage au sort de l’attribution des traitements) • Définition d’un critère de jugement principal. • Calcul du nombre de sujet nécessaire 6 Méthodologie d’un essai clinique 7 Méthodologie d’un essai clinique • Essai contrôlé et randomisé - Contrôlé = Comparaison avec un groupe placebo ou traitement de référence pour s’affranchir du biais lié à l’évolution naturelle de la maladie. Permet de tester l’effet propre d’un traitement. - Randomisé = assure que les groupes de traitement soient comparables. 8 Méthodologie d’un essai clinique • Aveugle - permet la mesure objective de l’effet d’un traitement - maintient de la comparabilité des groupes - évite les biais de performance et de détection • Simple aveugle : le patient ne connais pas son traitement. • Double aveugle : le patient et le médecin ne connaissent pas le traitement. 9 Méthodologie des essais thérapeutiques : ce qu’il faut retenir • Justification de l’essai • Bien définir l’objectif • S’agit il de montrer la supériorité ou l’équivalence entre les 2 traitements • Le critère de jugement unique est-il claire et pertinent? • Le calcul du nombre de sujet nécessaire a t - il été effectué et comment? 10 Méthodologie des essais thérapeutiques : ce qu’il faut retenir • Définition de la population cible avec des critères d’inclusion et d’exclusion claires. Correspondance / population cibles. • Le plan expérimental de l’essai est il bien défini? • La durée de l’étude est elle adaptée / l’objectif de l’étude? 11 Méthodologie des essais thérapeutiques : ce qu’il faut retenir • comment est effectué la randomisation? • L’analyse des résultats est elle faite en « intention de traité » • Les test statistiques utilisés sont ils adaptés pour évaluer le critère de jugement principal? • Les consentements des patients ont-ils été obtenu? 12 Méthodologie des essais thérapeutiques : ce qu’il faut retenir • Différence statistique significative • Différence clinique signifiante. 13 Plan • • • • • • Généralités Définition / Méthodologie Essais cliniques phase 1 Essais cliniques phase 2 Essais cliniques phase 3 Essais cliniques phase 4 14 Phases de développement clinique des médicaments 15 Essais cliniques de phase 1 • Objectifs : 1/- évaluation tolérance clinique et biologique du médicament chez les patients sains 2/- évaluation des propriétés pharmacologiques du médicaments chez les patients sains 3/- étude pharmacocinétique : devenir et métabolisme du médicament chez l’homme sain. 16 1/ étude de tolérance • Augmentation progressive des doses jusqu’à un seuil de tolérance (étude de la relation dose effets indésirables). Différentes doses sont comparées au placebo • Études des relations entre les effets et les concentrations plasmatiques du médicaments ou de ses métabolites. • L’objectif est de déterminer : - La 1ère dose sans effet (en testant par exemple 1/100ème de la DL50) - La dose intermédiaire permettant d’obtenir l’effet désiré - La dernière dose avant l’apparition des effets indésirables. 17 Problèmes liés à ces études de tolérance - Choix de la 1ère dose : quelle dose choisir? - Essais chez des volontaires sains qui doivent accepter les effets secondaires éventuels - Délais entre chaque doses - Dose maximale tolérés Nécessité d’une étude de tolérance après doses répétées. Une durée suffisante d’administration étant nécessaire pour atteindre l’état d’équilibre des concentrations d’un médicament. 18 2/ pharmacodynamie : étude des propriétés pharmacologiques du médicament chez l’homme • Étude du mécanisme d’action du médicaments chez l’homme sain et la femme saine. • Étude de la relation effet / concentrations plasmatiques = étude PKPD. • Étude doses uniques puis répétées. 19 3/- étude pharmacocinétique : devenir et métabolisme du médicament chez l’homme sain. • Caractérisation des différentes étapes : (dose unique) - absorption - distribution - élimination (métabolisme, excrétion) • Voie d’administration • Posologie • Mesure de l’exposition • Objectifs : choix de la posologie pour optimiser le rapport bénéfice risque 20 3/- étude pharmacocinétique : devenir et métabolisme du médicament chez l’homme sain. • Détermination des paramètres indépendant de la dose : - Absorption : biodisponibilité F ; vitesse (Cmax / Vmax) - Distribution : volume de distribution V - Élimination : clairance Cl ; T1/2 d’élimination • Détermination des paramètres dépendant de la dose : - Concentration Cmax, Cmin ; Aires sous la courbe (AUC) 21 3/- étude pharmacocinétique : devenir et métabolisme du médicament chez l’homme sain. • Paramètres de base : - l’exposition, aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps = AUC - la demi-vie : T1/2 , temps nécessaire pour que les concentrations plasmatiques diminuent de moitié. - méthodologie : protocole, temps de prélèvement ; méthode analytique pour la détermination des concentrations du médicament à l’étude. 22 3/- étude pharmacocinétique : devenir et métabolisme du médicament chez l’homme sain. • Métabolisme : - réaction de phase 1 : cytochrome P450 - réaction de phase 2 : conjugaison avec des molécules endogènes (acide glucuronique, acétate..) - réaction phase 3 : rôle des transporteurs - existence d’un polymorphisme génétique (métaboliseurs lents ou rapide)? 23 Résumé essais de phase 1 • Phase 1 = essais de pharmacologie humaine - volontaire sain - évaluation de la pharmacocinétique, pharmacodynamie et tolérance - des doses de médicaments et étude dose / Effets indésirables - choix des doses thérapeutiques. On connaît en fin de phase 1 : gamme des doses tolérés, PK du médicament, identification des métabolites, organes cibles du médicament. On ne connaît pas : l’activité sur le malade, PK perturbée par la maladie, tolérance chez le malade. 24 Plan • • • • • • Généralités Définition / Méthodologie Essais cliniques phase 1 Essais cliniques phase 2 Essais cliniques phase 3 Essais cliniques phase 4 25 Essais cliniques de phase 2 • Objectifs : 1/- étude de l’efficacité thérapeutique chez les patients 2/- étude de tolérance chez les patients 3/- étude de l’effet de la maladie sur la pharmacocinétique et le métabolisme du médicament. 4/- mise au point des formes galéniques définitives du médicament. 26 Essais cliniques de phase 2 • Problématique : 1/ choisir les effets qui seront mesurés 2/ choisir les doses qui seront testées : dose minimale active, dose maximale tolérée 27 Essais cliniques de phase 2 • Méthodes : - sélection des patients en fonction de l’objectif thérapeutique : critères d’inclusion et d ’exclusion. - définition des critères d’efficacité thérapeutique (méthode de mesure) - définition des critères d’étude des effets indésirables - choix du protocole de phase 2 : effets limités ; traitement de durée limitées ; étude de plusieurs doses ; groupe croisés ou parallèles 28 Résumé essais de phase 2 • Intérêts : - recherche « rapide » doses efficaces et bien tolérées (éliminations des autres doses) - nombre de patients relativement réduits (temps réduits, coût limité) - possibilité d’étude monocentrique - possibilité de multiplier les doses selon : doses, patients sélectionnés, types de prtocoles. 29 Résumé essais de phase 2 • Limites : - études moins puissantes du fait : des effectifs limitées, de la durée de traitement limitées (les traitements prolongés peuvent modifier la relation effet dose ou effet concentration). - si la pathologie est instable, risque d’amélioration ou dégradation spontanée - valeur prédictive limités de la tolérance compte tenu de la durée limité des traitements et du nombre limité de patients. 30 Résumé essais de phase 2 • Bilan : exploration thérapeutique - chez volontaires sains (IIa) et patients malades (IIb) - évaluation de l’efficacité thérapeutique et tolérance - effet de la pathologie sur la PK du médicament et de ces métabolites. - modalités optimales d’utilisation (galénique, voie d’administration) - posologie efficace optimale On connaît : doses efficaces et tolérées, PK à la posologie utilisé, PK perturbées par la pathologie. On ne connaît pas : l’effet à long terme car durée limité, effet sur un grand nombre de patients 31 Plan • • • • • • Généralités Définition / Méthodologie Essais cliniques phase 1 Essais cliniques phase 2 Essais cliniques phase 3 Essais cliniques phase 4 32 Étude clinique de phase 3 • Objectifs : 1/- étude de l’efficacité et tolérance à long terme (essais pivot) 2/- étude des interactions médicamenteuses potentielles 3/- étude des groupes particuliers de patients : - efficacités – tolérance chez les personnes âgées - efficacités – tolérance (et pharmacocinétiques) chez les patients avec une insuffisance rénale où hépatique - efficacités – tolérance chez l’enfant pharmacocinétique et le métabolisme du médicament. 4/- essais comparatifs versus traitement de référence. 33 1/- étude de l’efficacité et tolérance à long terme • Le but est d’obtenir l’AMM pour le médicament (évaluation des bénéfices/risques) • Objectifs généraux : indication thérapeutique, critère de jugement, population cibles, doses thérapeutique, durée optimal de traitement • Essais contrôlés : comparateur = placebo ou traitement de référence • Répartition aléatoire des patients dans chaque groupe de traitement (randomisation) • Définition de l’insu (simple, double aveugle ou traitement en ouvert…) • Essais de supériorité ou de non infériorité 34 En pratique • Choix de l’objectifs et des critères de jugement • Choix des patients (cible thérapeutique) • Choix des traitements sous leurs forme galéniques définitives (cf AMM) • Durée de traitement • Choix du protocole. 35 Exemple d’étude de phase 3 • Essais de phase 3 pour étudier l’efficacité d’un β bloquant (bisoprolol) dans l’IC : - objectif : diminution de la mortalité dans l’insuffisance cardiaque chronique. - critère d’efficacité principal : mortalité (objectifs secondaires : mortalité cardiovasculaire, hospitalisation) - population cible : patients avec une insuffisance cardiaque de classe 3 ou 4 NYHA, diagnostic >3 mois, traités par diurétiques + IEC. - méthodologie : essais randomisé en double aveugle, analyse en ITT. Groupe parallèle contrôlé versus placebo : IEC + diurétique + bisoprolol IEC + diurétique + placebo - nombre de patient : hypothèse : supériorité du bisoprolol vs placebo. - durée du traitement : 2 ans 36 2/- étude des interactions médicamenteuses potentielles • Dépend des traitement associés dans la maladie • Fonction du métabolisme du médicament à l’étude : - induction ou inhibition du CYP 450 - substrat ou pas des protéines de transport (ABCB1, ABCG2..) 37 3/- étude des groupes particuliers de patients : • efficacités – tolérance chez les personnes âgées : si la pathologie et chronique ou pathologie du sujet âgé (+ étude de PK) • efficacités – tolérance (et pharmacocinétiques) chez les patients avec une insuffisance rénale où hépatique. • efficacités – tolérance chez l’enfant : si pathologie de l’enfant. Étude de forme galénique adaptée. 38 Résumé essais de phase 3 • bilan : - études chez les patients - évaluation du rapport bénéfice / risque - IAM potentielles - groupes particuliers de patients : IR, IH, enfants, sujets âgés (étude de PK pour ajuster les posologies). 39 Plan • • • • • • Généralités Définition / Méthodologie Essais cliniques phase 1 Essais cliniques phase 2 Essais cliniques phase 3 Essais cliniques phase 4 40 Étude clinique de phase 4 • Les études de phase 4 interviennent : - après la commercialisation du médicament - sur un nombre de patients très important - dans une indication ayant l’AMM • Elle permettent une des connaissances du médicament dans les conditions réelles d’utilisation • Évalue à grande échelle la tolérance 41 Différents types d’étude de phase 4 • Essais pragmatiques : conditions proches de la prise en charge des patients. Les traitements sont le plus souvent randomisés et le suivi est en ouvert. • Essais cliniques traditionnels : mêmes conditions que les études de phase 3. Traitements toujours randomisés et suivi en double aveugle. • Étude de pharmaco épidémiologie : évalue sur de grandes populations l’efficacité, le risque, le bénéfice et l’usage du médicament dans « la vrai vie » 42 Domaines d’investigation des études de phase 4 • Les performances des médicaments en vie réelle : efficacité, sécurité d’emploi, place dans la stratégie thérapeutique • Impact du médicament sur la santé de la population : 43 Conclusion sur les études de phase 4 • Beaucoup d’activité sur le suivi des médicaments après l’AMM. • Rôle important de la méthodologie et de la qualité des études : validités, limitation des biais et reproductibilité des résultats • Études pour mieux connaître l’activité du médicament sur l’ensemble du médicament. 44