Rétinopathie diabétique : quoi de neuf ? Diabeticretinopathy:what’snew?

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Le diabète de type 2
dossier
thématique
Rétinopathie diabétique : quoi de neuf ?
Diabetic retinopathy: what’s new?
Pr Pascale Massin*
»»L’incidence annuelle de la rétinopathie diabétique a baissé du fait
de la meilleure prise en charge du diabète et des facteurs généraux
associés.
»»La photographie du fond d’œil est la méthode de référence pour
le dépistage et le suivi de la rétinopathie diabétique.
»»La surveillance ophtalmologique du diabétique doit privilégier des
P o i nt s f o rt s
méthodes d’exploration non invasives ; les indications de l’angiographie
en fluorescence sont en net recul.
»»Les injections intravitréennes d’anti-VEGF ont nettement amélioré
le pronostic des formes très sévères de rétinopathie diabétique
proliférante, notamment chez le sujet jeune.
»»Les injections intravitréennes de corticoïdes pour l’œdème maculaire
diabétique sont très efficaces, mais ont un effet limité dans le temps
et d’importants effets secondaires.
»»Les injections intravitréennes d’anti-VEGF pour l’œdème maculaire
diabétique sont en cours d’évaluation ; leur principal inconvénient
est leur courte durée d’action, imposant des réinjections fréquentes.
Mots-clés : Rétinopathie diabétique – Dépistage – Photographie du
fond d’œil – Œdème maculaire diabétique – Laser – Injections intravitréennes de corticoïdes – Injections intravitréennes d’anti-VEGF.
Keywords: Diabetic retinopathy – Screening – Fundus photography –
Diabetic macular edema – Laser photocoagulation – Intravitreal injections
of steroids – Intra vitreal injections of anti-VEGFs.
L
* Service d’ophtalmologie,
hôpital Lariboisière, Paris.
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a rétinopathie diabétique reste une cause encore
trop fréquente de malvoyance dans les pays
industrialisés, notamment dans la population
active. Sa gravité reste liée à sa prise en charge trop
tardive du fait d’un dépistage insuffisant.
Néanmoins, les modalités de prise en charge de la
rétinopathie diabétique ont été grandement améliorées au cours des dernières années. Les modalités de
surveillance et de traitement sont parfaitement codifiées, privilégiant la prise en charge ophtalmologique
des patients diabétiques par des moyens non invasifs.
Enfin, si le traitement ophtalmologique de la rétino-
pathie diabétique n’a connu aucun progrès majeur
depuis vingt ans, des perspectives nouvelles s’ouvrent
aujourd’hui, notamment pour le traitement de l’œdème
maculaire diabétique, principale cause de malvoyance
des patients diabétiques.
Épidémiologie
Il n’existe pas de données épidémiologiques françaises
sur la rétinopathie diabétique. Néanmoins, Delcourt
et al. ont analysé les publications les plus récentes sur
l’épidémiologie de la rétinopathie diabétique dans
les pays industrialisés (1). Leur analyse conclut à une
prévalence de la rétinopathie diabétique actuelle de
26 %, avec des prévalences de rétinopathie proliférante
et d’œdème maculaire de 9 % et 17 % respectivement.
Les études longitudinales les plus récentes indiquent
une incidence annuelle de rétinopathie diabétique de
l’ordre de 5 à 6 %. Ces chiffres sont très inférieurs à ceux
enregistrés il y a une vingtaine d’années, traduisant le
recul de prévalence et d’incidence de la rétinopathie
diabétique du fait d’une meilleure prise en charge du
diabète et des facteurs généraux associés.
Dépistage
Il y a une dizaine d’années, des enquêtes réalisées
par la Caisse nationale d’assurance maladie (CNAM)
avaient mis en évidence un dépistage insuffisant de la
rétinopathie diabétique par rapport aux recommandations nationales et internationales (2). En effet, celles-ci
préconisaient un fond d’œil annuel pour tout patient
diabétique ; or, les enquêtes de la CNAM montraient
un recours annuel ophtalmologique bien inférieur à
50 %. Ces données ont été ultérieurement confirmées
par l’étude ENTRED (Échantillon national témoin représentatif des personnes diabétiques) [3].
C’est pourquoi, depuis dix ans, une nouvelle modalité de
dépistage de la rétinopathie diabétique a été proposée :
la photographie du fond d’œil, éventuellement associée
à un transfert de compétence vers l’orthoptiste ou une
infirmière pour la réalisation de celle-ci. En effet, la pho-
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tographie du fond d’œil est plus sensible et plus spécifique que l’examen biomicroscopique pour détecter la
rétinopathie diabétique, permettant d’obtenir un document offrant un contrôle qualité et une interprétation
des photographies différées dans le temps ou l’espace.
C’est pourquoi la photographie du fond d’œil a été désignée par les recommandations internationales et par la
Haute Autorité de santé (HAS, www.has-sante.fr) [4, 5]
comme méthode de référence pour le dépistage de
la rétinopathie diabétique. Les modalités du dépistage par photographie du fond d’œil ont maintenant
été bien précisées par des recommandations mises
au point par un groupe d’experts à la demande de la
Direction générale de la santé, et ont été labélisées par
la Société française d’ophtalmologie (www.sfo.asso.fr).
Ce dépistage doit ainsi comprendre deux photographies en couleurs de 45 degrés de chaque œil, l’une
centrée sur la macula et l’autre, sur la papille (figure 1).
Elles doivent obéir à un certain nombre de critères de
qualité pour pouvoir être interprétées correctement
par l’ophtalmologiste.
Ces clichés peuvent être réalisés soit par l’ophtalmologiste, soit par un technicien non médecin (orthoptiste ou infirmière), mais qui doit dans tous les cas
avoir été formé à cette technique. La dissociation de
la prise photographique et de la lecture, ainsi que
l’interprétation des clichés par un ophtalmologiste
en l’absence du patient a été reconnue par la HAS en
juillet 2007, qui a émis un avis favorable pour l’inscription de l’acte isolé d’interprétation des photographies du fond d’œil à la classification commune
des actes médicaux (CCAM) et pour l’inscription de la
prise photographique du fond d’œil à la Nomenclature
générale des actes professionnels des orthoptistes
(www.has-sante.fr) [6].
L’inconvénient de cette méthode est l’impossibilité
d’obtenir des clichés interprétables chez certains
patients, soit du fait d’une cataracte, soit du fait d’un
myosis (environ 10 % des patients). S’il est impossible
d’obtenir des clichés de bonne qualité, une mydriase
pharmacologique (une goutte de tropicamide à 0,5 %
dans chaque œil) peut être réalisée par du personnel
formé à cet effet. En effet, d’après plusieurs études et
sur l’avis d’experts, les risques liés à la dilatation pupillaire par tropicamide sont proches de zéro (7) [www.
sfo.asso.fr]. En cas d’échec, le patient sera adressé à
l’ophtalmologiste pour un examen du fond d’œil après
dilatation pupillaire.
En effet, l’alternative à la photographie du fond d’œil
pour le dépistage de la rétinopathie diabétique est
l’ophtalmoscopie indirecte à la lampe à fente, qui doit
obligatoirement être réalisée après dilatation pupil-
laire. L’avantage de cette méthode est qu’elle peut être
précédée d’un examen ophtalmologique complet. En
revanche, elle a l’inconvénient d’être longue ; sa sensibilité pour détecter la rétinopathie diabétique est
inférieure à celle de la photographie du fond d’œil ;
enfin, elle ne permet pas la réalisation d’un contrôle
qualité du fait de l’absence de documentation.
Diagnostic et surveillance
Les classifications et les modalités de surveillance de
la rétinopathie diabétique sont maintenant clairement
établies par des recommandations nationales et internationales. Les méthodes d’examens non invasives sont
privilégiées pour le suivi (8, 9).
La photographie du fond d’œil
La photographie du fond d’œil est à la base des classifications modernes de la rétinopathie diabétique. Elle
doit être considérée comme l’examen de référence, à
la fois pour le dépistage de la rétinopathie diabétique
et pour sa surveillance. Mais, si deux photographies
par œil suffisent pour le dépistage, cette stratégie n’est
pas applicable s’il existe une rétinopathie diabétique
avérée, surtout à partir du stade de rétinopathie diabétique non proliférante modérée. À ce stade, un examen
panoramique photographique complet du fond d’œil
s’impose (figure 2).
La photographie du fond d’œil permet de visualiser
les différents signes de la rétinopathie diabétique et
de quantifier l’ischémie rétinienne périphérique, dont
la gravité est estimée par le nombre et la sévérité de
signes cliniques aisément reconnaissables sur les clichés
Figure 1. Dépistage de la rétinopathie diabétique : deux photographies sont réalisées, l’une centrée sur
la macula et l’autre, sur la papille.
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Tomographie en cohérence optique
L’examen biomicroscopique permet de détecter la
présence d’un œdème maculaire par la présence d’un
épaississement rétinien maculaire (figure 3). Mais cette
appréciation est subjective. La tomographie en cohérence optique (Optical Coherence Tomography [OCT])
est une technique d’imagerie du fond d’œil, non invasive, qui permet d’obtenir in vivo des images en coupe
optique de la rétine, avec une résolution de l’ordre de
5 µm grâce aux appareils de dernière génération. Le
principe physique sur lequel repose l’OCT est analogue
à celui de l’échographie, sauf qu’il utilise la lumière et
non le son. Il est basé sur le principe connu sous le nom
d’ ”interférométrie de basse cohérence”. En cas d’œdème
maculaire, l’OCT permet d’objectiver l’épaississement
maculaire et de le mesurer avec une grande précision,
grâce à un logiciel de cartographie maculaire qui calcule
automatiquement la valeur moyenne de l’épaisseur
maculaire dans différents secteurs du pôle postérieur
(figure 3). L’OCT a donc totalement révolutionné l’approche de l’œdème maculaire et constitue un outil
précieux pour leur suivi clinique et pour l’évaluation
des différentes thérapeutiques.
Figure 2. Panoramique photographique du fond d’œil montrant une rétinopathie diabétique très ischémique,
comme en témoignent les nombreuses hémorragies rétiniennes périphériques et les nodules cotonneux.
tels que les hémorragies intrarétiniennes, les anomalies
veineuses à type de dilatation veineuse irrégulière en
chapelet, ou les anomalies microvasculaires intrarétiniennes (AMIR) [figure 2].
L’angiographie en fluorescence
L’utilisation de l’angiographie en fluorescence pour
le suivi des patients diabétiques est en net recul. En
effet, bien que cette technique soit utilisée très largement pour l’évaluation de la rétinopathie diabétique,
aucune classification angiographique de la rétinopathie
diabétique n’est proposée. De plus, elle présente des
inconvénients, notamment des risques allergiques et
l’inconfort généré par cet examen.
L’angiographie en fluorescence ne doit donc pas être
réalisée à titre systématique mais doit plutôt être considérée comme un complément de l’examen et de la
photographie du fond d’œil, son indication étant laissée
à la libre appréciation de l’ophtalmologiste. Cependant,
si le recours à l’angiographie en fluorescence est en
régression, cette technique reste incontournable dans
certaines indications, notamment pour l’évaluation de
l’œdème et de l’ischémie maculaires.
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Traitements
Traitement médical
Le rôle de l’équilibration stricte de la glycémie et de
la tension artérielle dans la prévention primaire et
secondaire de la rétinopathie diabétique a été largement démontré par le UK Prospective Diabetes Study
(UKPDS) et le Diabetes Control and Complications Trial
Research Group (DCCT) [10-12]. Plus récemment, les
études de l’Epidemiology of Diabetes Interventions and
Complications Research Group (EDIC) chez les diabétiques de type 1 et celles de l’UKPDS chez les diabétiques de type 2 ont montré qu’il existait une “mémoire
glycémique”, c’est-à-dire que, malgré un équilibre glycémique encore plus médiocre après la sortie de l’étude,
les patients dont le diabète avait été initialement équilibré par un traitement et un suivi intensifs gardaient
un bénéfice 10 ans après ce bon équilibre initial (13).
En revanche, cette mémoire n’est pas retrouvée pour
l’équilibre tensionnel (14).
Traitement par laser
La photocoagulation panrétinienne reste le principal
traitement de la rétinopathie diabétique proliférante,
même si quelques avancées ont été observées avec les
traitements antiangiogéniques. En effet, les traitements
anti-VEGF, tel le bévacizumab (Avastin®), administrés
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en intravitréen ont amélioré le pronostic de certaines
formes très graves de rétinopathie proliférante, telles
que les rétinopathies diabétiques proliférantes du sujet
jeune. Chez ces patients, la néovascularisation extrêmement évolutive échappe souvent au traitement par
laser et conduit en effet à des complications graves, avec
un mauvais pronostic fonctionnel malgré le recours à
la chirurgie. Dans ces cas, le traitement par anti-VEGF
permet de réduire l’évolutivité de la néovascularisation et constitue surtout un outil très efficace d’aide à la
chirurgie : administrés une semaine avant la vitrectomie,
les anti-VEGF entraînent une apoptose de la néovascularisation prérétinienne, permettant une dissection des
néovaisseaux plus facile et moins hémorragique avec
un pronostic fonctionnel postopératoire bien amélioré.
Néanmoins, ces anti-VEGF ne dispensent pas de la photocoagulation panrétinienne, qui reste indispensable pour
tarir la source de production des facteurs de croissance.
Le laser est également indiqué en cas d’œdème maculaire. Il est très efficace en cas d’œdème focal localisé
entouré habituellement d’exsudats lipidiques. En
revanche, le traitement par laser de l’œdème ma­culaire
diffus est plus difficile, permettant au mieux un ralentissement de la baisse visuelle ; de plus, il n’est pas dénué
de risques, les lésions à traiter étant très proches du
centre de la macula. En cas d’œdème maculaire diffus,
le traitement par laser a donc un intérêt et une efficacité
limités. C’est pourquoi des alternatives thérapeutiques
sont en cours d’évaluation. Néanmoins, un équilibre
strict de la tension artérielle est essentiel pour parvenir
à guérir un œdème diffus.
Alternatives thérapeutiques
pour l’œdème maculaire diabétique
✓✓ La vitrectomie est indiquée dans certains cas
d’œdème maculaire diffus associé à une traction vitréomaculaire.
✓✓ Les corticoïdes : les injections intravitréennes d’acétonide de triamcinolone sont proposées pour traiter les
œdèmes maculaires diabétiques réfractaires au traitement par laser. Un des mécanismes des corticoïdes est
qu’ils réduisent la perméabilité capillaire rétinienne en
augmentant l’activité et/ou la densité des systèmes de
jonction intercellulaires au niveau de l’endothélium des
capillaires rétiniens (15). Ce traitement s’avère extrêmement efficace pour réduire l’œdème maculaire et
améliorer l’acuité visuelle (16). Cependant, son effet
est limité dans le temps et les injections doivent être
répétées tous les 4 à 6 mois. Après des injections répétées, il peut également entraîner une augmentation
de la pression intraoculaire ainsi qu’un glaucome ou
une cataracte. De plus, le produit actuellement utilisé
Figure 3. Œdème maculaire diabétique : on observe des exsudats lipidiques sur la photographie couleur.
La coupe en OCT objective l’épaississement rétinien maculaire très important avec de nombreux kystes
d’œdème intrarétiniens. La cartographie maculaire donne une représentation en couleurs et chiffrée de
l’épaississement rétinien dans tout le pôle postérieur.
(Kenacort®) n’a pas reçu d’AMM pour l’usage intraoculaire. D’autres types de stéroïdes (tels que la dexaméthasone) sont en cours d’évaluation.
✓✓ Les anti-VEGF : les injections intravitréennes d’antiVEGF sont en cours d’évaluation pour le traitement de de
l’œdème maculaire. Le pégaptanib, aptamère du VEGF, se
lie à l’isoforme 165 du VEGF, le séquestre et prévient l’activation de son récepteur. Des résultats encourageants
d’une étude de phase II sur l’efficacité d’injection intravitréenne répétée de pégaptanib sur l’œdème maculaire
diabétique ont été rapportés (17). Une étude de phase III
est en cours. Le ranibizumab (Lucentis®) est un fragment
d’anticorps monoclonal recombinant, se liant à toutes les
isoformes du VEGF. Une étude de phase II évaluant l’effet
de ce traitement par injection intravitréenne mensuelle
sur l’œdème maculaire diabétique a montré des résultats
encourageants, avec une diminution de l’œdème et une
amélioration de l’acuité visuelle au bout de un an, mais
au prix de 11 injections mensuelles. La limite majeure de
ces traitements est leur voie d’administration, avec un
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risque d’endophtalmie et de décollement de rétine, et
la nécessité de répéter les injections fréquemment. Les
études de phase III devraient préciser les indications et
le rythme d’administration des anti-VEGF, qui font désormais certainement partie de l’arsenal thérapeutique
contre l’œdème maculaire diabétique (18). Plusieurs
études ont également montré une certaine efficacité
du bévacizumab (Avastin®) pour améliorer l’œdème
maculaire diabétique (19).
Autres traitements de la rétinopathie diabétique
Inhibiteurs de la protéine kinase C
Plusieurs études ont évalué l’effet d’un inhibiteur de
l’isoforme bêta de la PKC, la ruboxistaurine (RBX), sur la
progression de la rétinopathie diabétique et de l’œdème
maculaire (20, 21). Elles n’ont pas démontré d’effet significatif sur ces critères. Cependant, une moindre baisse
visuelle a été observée chez les patients traités par 32 mg/
jour de RBX, probablement du fait d’un effet bénéfique
sur l’œdème. D’autres études de phase III sont en cours.
Inhibition du système rénine-angiotensine (RAS)
L’étude Direct (DIabetic REtinopathy Candesartan Trial
programme), menée par les laboratoires Astra-Zeneca
et Takeda, a évalué l’effet du candésartan sur l’incidence
et la progression de la rétinopathie diabétique chez
les diabétiques de type 1 et 2 normotendus (ou légèrement hypertendus pour les diabétiques de type 2)
et normoalbuminuriques (22, 23). Les 5 238 patients
inclus dans ce programme ont été suivis pendant près
de 5 ans. Le candésartan a réduit de 18 % l’incidence
de la rétinopathie diabétique chez les diabétiques de
type 1 (p = 0,0508) et a favorisé sa régression chez
les diabétiques de type 2. En revanche, aucun effet
n’a été observé sur la progression de la rétinopathie
diabétique.
Statines et fibrates
Les études épidémiologiques suggèrent que l’hyperlipidémie contribue à l’incidence et à la progression de
la rétinopathie diabétique et de l’œdème maculaire.
L’évaluation de l’effet des statines sur la rétinopathie
diabétique est en cours dans l’étude américaine ASPEN
(Atorvastatin Study for the Prevention of coronary heat
disease ENdpoint). Récemment, l’étude FIELD (Fenofibrate
Intervention and Events Lowering in Diabetes) a montré
un moindre recours au traitement par laser chez des
patients traités par fibrates versus placebo (24). ■
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