» Cellules tumorales et ADN libre circulant

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2013
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Cellules tumorales
et ADN libre circulant
dossier thématique
RÉSUMÉ
Summary
» La mise en évidence et la caractérisation phénotypique et
génotypique des cellules tumorales circulantes (CTC) chez les
patients atteints d’un cancer du poumon représentent actuellement
un enjeu majeur en oncologie thoracique. En eff et, outre son intérêt
pronostique, ceci devrait permettre d’optimiser le monitoring de
ces patients et d’adapter le traitement selon leur présence et/ou la
détection d’altérations génomiques en leur sein. Toutefois, malgré
l’engouement dans ce domaine, ces analyses ne sont pas encore
appliquées en pratique clinique quotidienne. Nous décrivons ici
l’intérêt de ce champ d’application en oncologie thoracique et les
contraintes d’une telle approche.
Mots-clés : Cancer du poumon – Pronostic – Cellules tumorales
circulantes – Thérapie ciblée.
The detection and the phenotypic and genotypic
characterisation of the circulating tumor cells (CTCs) in lung
cancer patients are currently major challenges in thoracic
oncology. This approach should help in prognosis evaluation
and optimization of patients monitoring and allow to adapt
the treatment according to the presence of CTCs and/or to the
detection of genomic alterations in CTCs. However, despite
the strong interest in this domain, these analyses are not
applied in a daily routine practice. Here, we describe the main
current interests and some of the constraints of this approach
in thoracic oncology.
Keywords: Lung cancer – Prognosis – Circulating tumor cells
– Targeted therapy.
M
algré les progrès thérapeutiques récents
réalisés dans le cadre de la prise en charge
des cancers pulmonaires, le pronostic de ces
tumeurs reste sombre à 5 ans tous stades confondus.
Parmi les raisons pouvant expliquer ce mauvais pro-
nostic, on peut citer le fait que ces cancers longtemps
asymptomatiques sont diagnostiqués dans la majorité
des cas à un stade métastatique, que le monitoring
“biologique” de ces tumeurs chez les patients ayant
été opérés ou bien sous traitement médicamenteux est
diffi cile et que des altérations génomiques responsables
de résistances thérapeutiques secondaires sont souvent
détectées trop tard, voire pas du tout. Ainsi, il est urgent
d’identifi er de nouveaux biomarqueurs spécifi ques et
sensibles, aisément détectables et de façon répétée.
C’est dans ce cadre que l’isolement et la caractérisation
des cellules tumorales circulantes (CTC) dans le sang
des patients atteints d’un cancer du poumon prennent
toute leur importance. Compte tenu des progrès tech-
nologiques récents visant à mettre en évidence ces CTC,
et de l’émergence croissante de nouvelles thérapies
ciblées sur des anomalies moléculaires et des voies de
signalisation activées au sein des cellules cancéreuses,
ce champ d’investigation devient un challenge majeur
en oncologie thoracique. Le nombre croissant des publi-
cations (notamment de revues générales) sur ce sujet
traduit parfaitement cet engouement (1-6).
Physiopathologie des cellules tumorales
circulantes et cancer du poumon
La dissémination métastatique des carcinomes bron-
chopulmonaires se fait via la progression dans les
vaisseaux de cellules tumorales issues de la tumeur
primitive. Ce passage se fait progressivement, même
en cas de tumeur pulmonaire de très petite taille
et avant toute résection chirurgicale (7). Lors d’une
intervention chirurgicale, un grand nombre de cellules
tumorales peut passer dans la circulation sanguine
sans que la responsabilité de ces cellules tumorales
ainsi relarguées dans le futur développement de méta-
Les cellules tumorales circulantes :
place actuelle et perspectives
en oncologie thoracique
Circulating tumor cells: current state and perspectives
in thoracic oncology
Paul Hofman*
* Laboratoire de
pathologie clinique et
expérimentale, hôpital
Pasteur, centre hospitalo-
universitaire de Nice et
Institute for Research on
Cancer and Aging (IRCAN),
InsermU1081 CNRS/
UMR CNRS7284, centre
de lutte contre le cancer
Antoine-Lacassagne,
université de Nice Sophia
Antipolis.

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2013
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Les cellules tumorales circulantes : place actuelle et perspectives en oncologie thoracique
stases soit réellement démontrée (8). Le passage dans
le sang est associé, pour un grand nombre de cellules
tumorales, à une modifi cation phénotypique, à la perte
plus ou moins complète des marqueurs épithéliaux
(notamment des cytokératines et de l’e-cadhérine)
et à l’apparition des marqueurs mésenchymateux,
en particulier de la vimentine (9, 10). Ce phénomène
de transition épithéliomésenchymateuse permet aux
cellules tumorales d’avoir une plus grande plasticité,
d’augmenter leur capacité migratoire et invasive, et
aussi, probablement, de mieux se protéger de la pres-
sion existant dans le fl ux sanguin. Les cellules tumorales
circulantes résistent aussi au phénomène d’anoïkis
grâce à ces modifications phénotypiques. Chez un
patient atteint d’un cancer pulmonaire, certaines CTC
migrent dans le fl ux circulatoire de façon groupée et
sous forme de microemboles, ce qui semble favoriser
leur survie (11). Le profi l phénotypique de ces cellules
tumorales associées aux microemboles montre que
certaines d’entre elles n’expriment plus le phénotype
épithélial mais un phénotype mésenchymateux, ce
qui peut permettre une migration collective. Une fois
arrivées sur le site métastatique, les CTC acquièrent à
nouveau un phénotype épithélial dans un phénomène
dit de transition mésenchymatoépithéliomateuse. Fait
marquant, il a été démontré récemment que les CTC
peuvent venir recoloniser le site tumoral primitif d’où
elles se sont détachées (12).
Les méthodes de détection des CTC
en oncologie thoracique
Les méthodes de détection des CTC chez les patients
atteints d’un cancer du poumon sont très nombreuses,
mais peu d’entres elles sont actuellement applicables
en routine ou dans les laboratoires hospitaliers, soit à
cause de leur coût, soit parce que leur sensibilité et leur
spécifi cité n’ont pas été validées (10). Aucune technique
n’a encore fait défi nitivement la preuve de sa supério-
rité pour une utilisation clinique quotidienne, toutes
les méthodes rapportées présentant des avantages
et des inconvénients (4, 10, 13, 14). Que doit apporter
une méthode de détection des CTC par rapport à une
méthode d’analyse tissulaire sur la tumeur primitive
ou sur la tumeur métastatique ? Cette méthode doit
être aussi sensible et spécifi que et doit, idéalement,
permettre de caractériser les diff érentes altérations
génomiques accessibles aux nouvelles thérapeutiques.
Même s’il n’existe pas actuellement de méthode idéale
répondant à ces critères, des progrès technologiques
récents laissent entrevoir ces possibilités à court terme.
Parmi les méthodes directes ou indirectes développées
pour la mise en évidence des CTC chez les patients
atteints d’un cancer du poumon, les 2 techniques le plus
souvent utilisées par les investigateurs sont la méthode
CellSearch ® et la méthode ISET ® (10) [fi gure, p. 170]. La
méthode CellSearch ® repose sur la détection de cel-
lules circulantes exprimant des marqueurs épithéliaux.
Deux pièges sont alors possibles. Premièrement, des
cellules épithéliales bénignes circulantes peuvent être
détectées ; deuxièmement, des cellules n’exprimant
plus les cytokératines du fait d’une transition épithé-
liomésenchymateuse peuvent ne pas être isolées (10)
[fi gure, p. 170]. La méthode ISET
® permet de caracté-
riser les cellules “circulantes non hématologiques” par
leur morphologie, et des critères cytologiques de mali-
gnité peuvent être ainsi attribués aux cellules isolées
sur des fi ltres munis de pores (fi gure, p. 170). Lorsque
ces 2 méthodes sont utilisées pour détecter des CTC
dans une même cohorte de patients, on constate que
le nombre des CTC comptabilisées est diff érent selon
la méthode utilisée (15). Ceci amène à faire plusieurs
commentaires. Les principaux critères d’évaluation de
ces méthodes doivent intégrer, bien sûr, leur spécifi cité
et leur sensibilité (paramètres essentiels), mais aussi leur
coût, la faisabilité d’une mise en place dans le cadre
d’une pratique clinique, et la qualifi cation technique et
médicale requise pour que le personnel puisse réaliser
et interpréter les résultats obtenus. L’un des paramètres
essentiels à évaluer actuellement est la possibilité de
réaliser sur les CTC isolées des examens complémen-
taires (biologie moléculaire et/ou immunocytochimie)
visant à identifi er des biomarqueurs accessibles à des
thérapies ciblées. Ainsi, certaines techniques sophis-
tiquées ou certaines approches ont été ou sont déve-
loppées actuellement et permettent de caractériser
sur des CTC diff érentes altérations génomiques (muta-
tions de l’EGFR, réarrangement du gène EML4-ALK) ou
d’autres molécules d’intérêt par biologie moléculaire
ou immunocytochimie (16-18). Ces techniques doivent
maintenant être validées sur des cohortes de patients
larges et indépendantes de façon à s’assurer de leur
reproductibilité dans plusieurs établissements de soins.
Impact pour l’évaluation du pronostic
Quelle que soit la technique employée (CellSearch ® ou
ISET ® ), le nombre des CTC isolées est corrélé au pro-
nostic (survie et/ou récidive métastatique) des patients
atteints d’un cancer du poumon, soit aux stades pré-
coces de la maladie (stades I à IIIA), soit aux stades
tardifs (stades IIIB à IV) [7, 15]. Ainsi, la mise en évidence

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Cellules tumorales
et ADN libre circulant
des CTC en phase préopératoire a été associée à un
risque plus élevé de récidive postopératoire et à une
survie diminuée (7). De la même façon, l’effi cacité de la
chimiothérapie a pu être corrélée à une chute rapide du
nombre de CTC (19). Plusieurs études indépendantes
utilisant des techniques de détection diff érentes ont
ainsi clairement établi que la présence des CTC est un
facteur de mauvais pronostic indépendant chez les
patients atteints d’un cancer pulmonaire non à petites
cellules (4, 7, 15, 19).
Impact pour la prédiction
de la réponse thérapeutique
L’un des enjeux majeurs en oncologie thoracique est
de pouvoir prédire la réponse thérapeutique (en par-
ticulier, l’effi cacité des thérapies ciblées) après analyse
et caractérisation des CTC. Des études récentes ont
montré que les mutations du gène de l’EGFR identi-
fi ées sur les CTC des patients atteints d’un cancer du
poumon en phase métastatique étaient identiques à
celles visibles au niveau tissulaire, en particulier sur la
tumeur primitive (17). De la même façon, il y a une très
bonne concordance entre un réarrangement d’ALK (mis
en évidence par une analyse en FISH et/ou par immu-
nocytochimie) présent sur les CTC et les tumeurs (16,
18). Ceci laisse présager plusieurs orientations :
✓ la mise en place d’une médecine stratifi ée selon les
résultats obtenus à partir d’une analyse sanguine (en
particulier pour des patients dont le site à biopsier est
diffi cile d’accès, en cas de récidive tumorale ou chez
des patients fragilisés) ;
✓la recherche systématique, sur un échantillon san-
guin, des altérations génomiques sensibles aux ciblages
thérapeutiques (les CTC isolées étant le refl et probable
de l’ensemble des altérations génomiques présentes
sur tous les sites tumoraux) ;
✓ le développement des méthodes de “screening”
mutationnel à haut débit (PCR multiplexe ; séquençage
Figure. Détection des cellules “circulantes non hématologiques” chez les patients atteints d’un cancer du poumon par la
méthode ISET®.
A. Équipement permettant la fi ltration sanguine et le recueil des cellules non hématologiques. B. Filtre poreux présentant
10 spots colorés par la coloration de May-Grünwald Giemsa (MGG) pouvant être analysés en microscopie optique. C. Cellules
“circulantes non hématologiques” montrant des critères cytologiques de malignité. D. Cellules “circulantes non hématologiques”
montrant des critères cytologiques de malignité incertaine. E. Cellules “circulantes non hématologiques” montrant des critères
cytologiques de bénignité. (C, D, E : cellules isolées en préopératoire chez des patients ayant un adénocarcinome pulmonaire
de stade II ; MGG, grossissement × 800 ; fl èches : pores de 8 μm).
AB
C
D
E

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2013
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Les cellules tumorales circulantes : place actuelle et perspectives en oncologie thoracique
nouvelle génération, analyse de type “mass array” par
un Sequenom) afi n d’identifi er de nouvelles mutations
ou l’association de plusieurs altérations génomiques.
Au-delà de l’intérêt théranostique, la caractérisation
moléculaire des CTC peut également aider à détermi-
ner l’origine primitive du cancer, notamment chez des
patients atteints d’un cancer pulmonaire occulte, non
encore détectable par l’imagerie. Cette approche néces-
site des analyses moléculaires dites “à haut débit”, qui
ne sont pas encore applicables en routine clinique (20).
Impact pour le diagnostic
Le pronostic des cancers du poumon est lié au dia-
gnostic précoce de la maladie, qui permet une résec-
tion chirurgicale complète. Se pose alors la question
d’un dépistage précoce et systématique de ce cancer
dans une population ciblée et à haut risque (patients
fortement exposés au tabac, patients porteurs d’une
bronchopneumopathie chronique obstructive). En eff et,
hormis une approche par imagerie de type tomodensi-
tométrie de dernière génération (technique coûteuse
non applicable systématiquement dans une large popu-
lation), il n’existe pas de biomarqueur suffi samment
spécifi que et sensible permettant un dépistage pré-
coce des cancers du poumon. L’analyse par technique
ISET ® a montré que des patients atteints d’un cancer
du poumon de stade IA pouvaient avoir des CTC, ce qui
témoigne d’une dissémination précoce de la maladie
avant toute résection chirurgicale (7). Ceci confi rme
bien certaines observations expérimentales objecti-
vant une circulation très précoce des CTC à partir de
nodules tumoraux de très petite taille. Reste à défi nir
une technique assez sensible et assez spécifi que pour
pouvoir isoler, chez des patients asymptomatiques et
à risque, des CTC issues d’une tumeur primitive de très
petite taille. Ainsi, si une telle méthode se développe ou
se confi rme, on peut envisager un “pré-screening” dans
une population à haut risque et, en cas d’isolement de
CTC, un examen radiologique (ce dernier pouvant être
éventuellement répété).
Entre le doute et l’espoir
Alors que les publications s’intéressant aux CTC en onco-
logie thoracique sont de plus en plus nombreuses, il
n’y a toujours pas d’applications en pratique clinique,
et donc pas d’amélioration de la prise en charge. Ceci
tient certainement à diff érentes raisons. La première
est liée au fait que la technique CellSearch ® (seule
méthode ayant obtenu l’autorisation de la Food and
Drug Administration aux États-Unis et étant considé-
rée comme la méthode “gold standard”) a été validée
uniquement dans le cadre du suivi des patients atteints
d’un cancer du côlon, de la prostate ou du sein en phase
métastatique, et qu’elle semble moins facile à utiliser
dans le cadre des cancers du poumon métastatiques.
Le niveau de spécifi cité et de sensibilité des méthodes
ne semble pas satisfaire encore totalement les onco-
logues. De plus, la multiplicité des techniques rend
diffi cile leur “bonne lecture” par ces derniers, d’autant
que beaucoup de résultats publiés tardent à être validés
sur de larges cohortes de patients dans le cadre de
projets multicentriques. La technique ISET ® , séduisante
par son approche cytomorphologique, nécessite pour
l’instant le traitement rapide de l’échantillon sanguin
après le prélèvement, ce qui peut apparaître comme
une contrainte si le patient est loin du laboratoire. En
France, peu de projets de recherche clinique intégrant la
détection des CTC dans les cancers du poumon ont reçu
un écho favorable lors des diff érents appels à projets
et sont exceptionnellement soutenus de façon institu-
tionnelle. La grande majorité des techniques déployées
est aussi relativement coûteuse, imposant une grande
maîtrise technologique et une bonne expertise. Enfi n,
d’autres approches utilisant des échantillons sanguins
sont actuellement en concurrence avec la recherche
des CTC dans les cancers du poumon, comme l’ana-
lyse de l’ADN tumoral libre plasmatique ou celle des
microARN plasmatiques (21). Toutefois, l’émergence et
l’amélioration des méthodes d’isolement et de carac-
térisation des CTC, la nécessité de mieux “monitorer”
sur le plan biologique les patients sous traitement, la
notion de plus en plus soulignée, dans la littérature,
d’hétérogénéité tumorale et l’apparition de mutations
de résistance sous traitement ciblé doivent permettre
à ce champ d’application de l’oncologie thoracique de
se développer assez vite, et ceci au bénéfi ce de l’off re
de soins aux patients.
Conclusion
La détection et la caractérisation des CTC chez un
patient atteint d’un cancer du poumon laissent persister
plusieurs interrogations en 2013 : est-ce que les cel-
lules tumorales isolées actuellement par les diff érentes
techniques mises en place sont réellement les cellules
les plus agressives ? Ne passe-t-on pas à côté d’une
population cellulaire non détectée par ces méthodes
mais ayant un potentiel très invasif ? Peut-on assimiler
systématiquement les altérations génomiques détec-

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dossier thématique
Sous l’égide de Directeur de la publication : Claudie Damour-Terrasson
Rédacteur en chef : Pr Jean-François Morère (Bobigny et Villejuif)
Attention, ceci est un compte-rendu de congrès et/ou un recueil de résumés de communications de congrès dont l’objectif est de fournir des
informations sur l’état actuel de la recherche ; ainsi, les données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par les autorités de
santé françaises et ne doivent donc pas être mises en pratique.Le contenu est sous la seule responsabilité du coordonnateur, des auteurs
et du directeur de la publication qui sont garants de son objectivité.
Avec le soutien institutionnel de
Retrouvez le e-journal et le diaporama sur :
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➡ www.edimark.fr/diaporamas/WCLC/2013
E-JOURNAL et DIAPORAMA
Les actualités sur le cancer du poumon
Sydney,
27-30 octobre 2013
d’après le congrès du 15th WCLC
World Conference
on Lung Cancer
COORDONNATEUR
Denis Moro-Sibilot (Grenoble)
EXPERTS
Bruno Coudert (Dijon)
Éric Dansin (Lille)
Pierre Fournel (Saint-Etienne)
Nicolas Girard (Lyon)
Pierre-Jean Souquet (Lyon)
Gérard Zalcman (Caen)
MÉDECIN JOURNALISTE
Nathalie Charbonnier (Paris)
tées dans les CTC à celles présentes au sein de la tumeur
primitive ou de ses métastases ? Les techniques utilisées
sont-elles reproductibles, suffi samment sensibles et
spécifi ques pour qu’on puisse les utiliser en routine ?
Comment réduire le volume sanguin prélevé lors des
tests afi n de pouvoir réaliser un monitoring régulier
des patients ? Comment prendre en charge sur le plan
économique ces examens biologiques et leur rembour-
sement ? Au-delà de ces questions se pose la perti-
nence de développer de telles approches, connaissant
la faible quantité de matériel tumoral ainsi isolée dans
le sang des patients et les nombreux pièges pouvant
survenir lors des phases préanalytiques et analytiques.
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Références
Certaines perspectives peuvent répondre au moins
partiellement à ces questions. L’isolement des CTC non
fi xées, “viables” et pouvant se multiplier est mainte-
nant possible. Ces CTC “viables” pourraient alors être
implantées chez la souris, comme une xénogreff e, et
leur potentiel néoplasique ainsi que leur comporte-
ment in vivo pourraient être plus facilement étudiés.
Le développement d’analyses multicentriques utili-
sant la même technique ou, de façon comparative, les
diff érentes techniques pourrait permettre de mieux
appréhender l’apport de ce champ d’application dans
le cadre de l’off re de soins et ses conséquences socio-
économiques. ■
L’auteur déclare ne pas
avoir de liens d’intérêts
concernant cet article.