Mise au point MET, une nouvelle cible thérapeutique dans le cancer bronchique MET, a novel therapeutic target in lung cancer Anne-Marie Ruppert1, 2, Armelle Lavolé1, 2, Martine Antoine3, Marie Wislez1, 2, Jacques Cadranel1, 2 dont le ligand est le facteur de croissance hépatocytaire (HGF), également appelé “scatter factor”. L’activation de la voie HGF/MET induit dans les cellules des propriétés mitogènes, motogènes et proangiogéniques essentielles au cours du développement embryonnaire, mais également impliquées dans le processus cancéreux. Son activation au cours du cancer bronchique serait associée à un mauvais pronostic. Différentes anomalies de la voie ont été décrites : surexpression du ligand HGF, surexpression du récepteur, amplification génomique ou mutations de MET. En fonction du type d’altération, dans les tumeurs où MET est amplifié ou muté, MET serait un oncogène. Dans les autres cancers bronchiques, MET serait impliqué dans la progression tumorale par invasion tissulaire et formation de métastases. Par ailleurs, l’amplification de MET est un mécanisme de résistance secondaire connu, retrouvé chez environ 20 % des patients présentant un cancer bronchique muté pour EGFR et traité par inhibiteur de tyrosine kinases d’EGFR. Différentes stratégies d’inhibition de MET sont en cours de développement dans le cancer bronchique, en particulier chez les patients en progression après une réponse initiale sous inhibiteur d’EGFR. Mots-clés : MET – HGF – Cancer bronchique – Pronostic – Biomarqueur – Récepteur de tyrosine kinases – Inhibiteur de tyrosine kinases. Biologie de MET Le gène du récepteur MET est situé sur le bras long du chromosome 7 (7q31) [1, 2]. Le récepteur MET fait partie de la famille des récepteurs de tyrosine kinases et comprend une sous-unité α extracellulaire et une sous-unité β composée de 3 parties différentes : extracellulaire, transmembranaire et intracellulaire (figure 1, p. 94). L’HGF est le ligand exclusif de MET. Il est sécrété majoritairement par les cellules mésenchymateuses du stroma et les polynucléaires neutrophiles (figure 2, p. 94). Summary RÉSUMÉ »»MET est un récepteur membranaire à activité tyrosine kinase MET is a cell membrane tyrosine kinase receptor for its ligand, the hepatocyte growth factor (HGF), also called scatter factor (SF). MET presents mitogenic, motogenic and pro-angiogenic signals which are essential during embryonic development and during cancer progression. Activation of the HGF/MET pathway seems to be associated with a worse prognosis in lung cancer. Several molecular anomalies of the pathway are reported in lung cancer: ligand overexpression, receptor overexpression, genomic amplification or MET mutation. In MET amplified or mutated lung cancer, MET seems to be an oncogene as the tumor appears to be MET addicted. In other lung cancers, MET may be implicated in tumor progression by tissue invasion and formation of metastases. MET amplification is also a known mechanism implicated in 20% of secondary resistance to EGFR inhibitors in patients presenting EGFR mutated lung cancer. Different strategies of MET inhibition in lung cancer are being studied, particularly in EGFR mutated lung cancer. Keywords: MET – HGF – Lung cancer – Prognosis – Biomarker – Tyrosine kinase receptor – Tyrosine kinase inhibitor. Le récepteur est inactif sous sa forme de monomère. Après s’être lié à son ligand, le HGF, MET forme soit des homodimères, soit des hétérodimères avec d’autres récepteurs de tyrosine kinases pouvant activer les voies de signalisation, des Ras/MAP kinases, de PI3K-AKT/ mTOR et de JAK (JAnus Kinase)/STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) [1]. La voie MET/HGF joue un rôle clé au cours de l’embryogenèse (1, 2) sur la migration, la différenciation, la prolifération et la survie cellulaires ; elle est associée au phénomène de “transition épithéliomésenchymateuse” des cellules. Cette croissance invasive est quiescente Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 2 - avril-mai-juin 2013 1. Service de ­pneumologie, hôpital Tenon, AP-HP, Paris. 2. Équipe de recherche 2, GRC-UPMC 04 Theranoscan, ­université Pierre-et-Marie-Curie, ­université Paris-VI. 3. Service d’anatomie pathologique, hôpital Tenon, AP-HP, Paris. 93 Mise α au point chez l’adulte. Elle peut être réactivée en cas de lésions tissulaires, lorsque les cellules résiduelles doivent proliférer et migrer pour restituer l’intégrité du tissu. Ainsi, le taux plasmatique d’HGF augmente après une lésion hépatique, rénale ou pulmonaire. β SS MET/HGF et cancer bronchique SEMA Domaine extracellulaire Séquence liée à MET Structure immunoglobulin-like Domaine juxtamembranaire Ser 985 Tyr 1003 Tyr 1234 Domaine kinase Tyr 1235 Domaine intracellulaire Tyr 1349 Site de fixation Tyr 1356 MET Figure 1. Structure de MET (3). N K1 K2 K3 K4 Domaine sérine protéase RVV 9-9 Figure 2. L’HGF. 94 HGF La voie MET/HGF est impliquée dans l’oncogenèse de différentes tumeurs solides. MET peut jouer un rôle clé dans certains cancers, comme le cancer papillaire du rein. Des mutations ponctuelles dans le domaine tyrosine kinase de MET y sont retrouvées, que ce soit dans les formes sporadiques ou héréditaires (4). Ces mutations aboutissent à une activation constitutive du récepteur et favorisent le développement de cancers du rein souvent multiples et bilatéraux. Ces cancers mutés présentent une addiction oncogénique vis-à-vis de MET (4). Les mutations ponctuelles de MET sont identifiées dans le cancer bronchique au niveau de séquences codant pour le domaine juxtamembranaire, région régulatrice du récepteur tyrosine kinase, et au niveau du domaine Sema, site de fixation de l’HGF (5-7). Ces mutations augmentent in vitro la prolifération et la motilité cellulaires (7). Leur rôle in vivo reste à déterminer. Le nombre de copies de MET peut être évalué par FISH et par PCR quantitative. Un nombre élevé de copies du gène MET (≥ 5 copies/cellule) est retrouvé dans environ 11 % des cancers bronchiques (8, 9). L’augmentation du nombre de copies de MET est plus fréquente dans les adénocarcinomes peu différenciés et associée à un pronostic défavorable (8, 9). La surexpression protéique de MET est associée à un pronostic défavorable dans de multiples cancers. MET est impliqué dans la progression tumorale au cours des cancers du côlon, du sein ou de l’ovaire (1). Le site www.vai.org/met rapporte les principales références des publications concernant MET dans les différents cancers. La surexpression de MET est fréquente dans le cancer bronchique. Elle est retrouvée plus souvent dans les adénocarcinomes (27 à 67 %) que les carcinomes épidermoïdes (0,7 à 57 %) et les cancers bronchiques à petites cellules (25 %) [7, 9]. La surexpression de MET est associée à celle de son récepteur activé, la forme phosphorylée active de MET (p-MET) [7, 9]. La surexpression de p-MET est surtout observée dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) exprimant intensément MET et l’HGF (10). La surexpression de MET et p-MET serait impliquée dans le développement des adénocarcinomes pulmonaires de type papillaire (10, 11). L’effet pronostique Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 2 - avril-mai-juin 2013 MET, une nouvelle cible thérapeutique dans le cancer bronchique péjoratif de la surexpression de MET reste discuté. Seules 2 études ont montré que la surexpression tumorale de MET est un facteur pronostique défavorable (12, 13). L’effet pronostique défavorable de la surexpression de MET est confirmé par les données obtenues à partir de xénogreffes de lignées cellulaires tumorales surexprimant MET et/ou l’HGF. En cas d’expression à la fois de MET et de son ligand, la tumorigénicité est accrue, avec un risque élevé de développement de métastases (14, 15). Par ailleurs, un taux élevé d’HGF tumoral est un facteur pronostique défavorable indépendant au cours des adénocarcinomes (16, 17). L’HGF est essentiellement sécrété par les cellules du stroma (sécrétion paracrine), mais peut être sécrété directement par la cellule tumorale (sécrétion autocrine). MET comme mécanisme de résistance aux inhibiteurs d’EGFR MET est impliqué dans les mécanismes de résistance acquise des cancers bronchiques mutés pour EGFR progressant après une réponse initiale aux inhibiteurs de la fonction tyrosine kinase de l’EGFR (ITK-EGFR). Une amplification de MET est retrouvée dans environ 20 % des tumeurs mutées pour EGFR (18). Il y a dans ce cas une hétérodimérisation de MET et de HER3 permettant de déjouer les ITK-EGFR, HER3 n’ayant pas de domaine tyrosine kinase. De façon intéressante, l’inhibition de MET rétablit dans les modèles animaux la sensibilité à l’erlotinib (19). MET comme cible thérapeutique Pour MET, 2 schémas de traitement doivent être distingués. ✓✓ D’une part, l’amplification et les mutations de MET sont des altérations génomiques rares, qui pourraient constituer une cible thérapeutique d’addiction oncogénique (20). Les lignées tumorales amplifiées pour MET sont dépendantes de MET, et l’inhibition du récepteur aboutit à un arrêt de la prolifération et à une mort par apoptose (20). Peu de données sont disponibles in vivo. Un cas clinique rapporte l’efficacité d’un inhibiteur de MET, le crizotinib, sur un cancer bronchique amplifié pour MET (21). MET est aussi un mécanisme de résistance acquise des cancers bronchiques mutés pour EGFR progressant après une réponse initiale aux inhibiteurs de la fonction tyrosine kinase d’EGFR. L’association d’un inhibiteur de MET avec la poursuite de l’ITK-EGFR constitue une approche thérapeutique possible chez ces malades. ✓✓ D’autre part, les inhibiteurs de MET ont démontré leur efficacité sur de nombreuses lignées cellulaires, alors qu’aucune altération génomique, mutation ou amplification, n’a pu être mise en évidence. Dans une étude expérimentale, MET surexprimé dans les lignées cellulaires puis dans des xénogreffes de cellules tumorales était inhibé par un brin d’ARN interférant (siRNA) [22]. Cela aboutissait à l’arrêt de la croissance invasive et de la prolifération in vitro, puis à la régression des métastases in vivo. Les différentes stratégies d’inhibition de la voie MET/HGF (23) Inhibition du ligand HGF par un anticorps anti-HGF humanisé (AMG 102) Cet anticorps a été évalué au cours de 2 études de phase I/II en association avec l’erlotinib, dans le cancer bronchique non à petites cellules prétraité, et en association avec le cisplatine et l’étoposide, dans le cancer bronchique à petites cellules (NCT00791154 et NCT01233687). Inhibition du récepteur MET par un anticorps monoclonal humanisé anti-MET (onartuzumab ; Genentech) Dans une étude de phase II (NCT00854308) comportant 128 patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIb/IV, un traitement par erlotinib 150 mg associé à cet anticorps, l’onartuzumab (15 mg/kg/semaine), ou à un placebo a été administré en deuxième ou troisième ligne (24). L’expression de MET a été recherchée systématiquement dans les prélèvements tumoraux par immunohistochimie ; elle était observée dans 56,5 % des tumeurs des patients du groupe onartuzumab et 50,8 % des tumeurs des patients du groupe placebo. La survie sans progression dans la cohorte en intention de traiter était comparable dans les 2 groupes. En revanche, l’analyse de la population présentant une hyperexpression de MET montre un effet bénéfique sur la survie sans progression (7,7 versus 7,4 mois ; HR = 0,55 ; IC95 : 0,26-1,16) et la survie globale (12,4 versus 8,4 mois ; HR = 0,56 ; IC95 : 0,31-1,02). Cette étude montre, dans le bras placebo, l’influence pronostique défavorable de l’hyperexpression de MET. Une étude de phase III (NCT01456325) est actuellement en cours en deuxième ligne dans le CBNPC avec hyperexpression de MET : l’association erlotinib + onartuzumab est comparée à l’association erlotinib + placebo. Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 2 - avril-mai-juin 2013 95 Mise au point Inhibition de MET par un inhibiteur de tyrosine kinases sélectif Différentes molécules (ARQ197, JNJ-38877605, PF-04217903) sont en cours d’évaluation. L’ARQ197 a montré un profil de tolérance et d’efficacité acceptable en phase I. Son association in vitro avec l’erlotinib montre une efficacité supérieure à celle de chacune des molécules prises séparément. Les résultats d’une étude de phase II d’ARQ197 ont été présentés au congrès de l’European Society for Medical Oncology (ESMO) en 2010 (25). Dans cet essai incluant des CBNPC de stade avancé en deuxième ligne ou plus, 167 patients ont été randomisés en un groupe erlotinib (150 mg/j) + ARQ197 (360 mg × 2/j) et un groupe erlotinib + placebo. La survie sans progression, objectif principal, était significativement allongée dans le bras ARQ197 : 3,7 versus 2,2 mois (HR = 0,68 ; IC95 : 0,470,98 ; p < 0,05). L’amélioration de la survie sans progression semble meilleure pour l’histologie non épidermoïde et pour les tumeurs à EGFR sauvage, avec amplification de MET ou avec mutation de Ras. Les résultats d’une étude de phase III (NCT01244191) évaluant l’ARQ197 en association avec l’erlotinib en deuxième ou troisième ligne dans le CBNPC non épidermoïde sont attendus prochainement. Une étude de phase II (NCT01395758) est actuellement en cours dans les CBNPC mutés pour Ras. Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Inhibition de MET par crizotinib, un inhibiteur multikinase (PF-02341066) ciblant à la fois ALK et MET Le crizotinib a actuellement une AMM en deuxième ligne dans les cancers bronchiques ayant une translocation d’ALK. Les données in vitro du PF-02341066 sur des lignées amplifiées pour MET sont intéressantes : il inhibe de la prolifération et la migration cellulaires. Peu de données sont disponibles in vivo. Plusieurs cas cliniques rapportent des réponses spectaculaires dans des cancers amplifiés pour MET, dont 1 cas de CBNPC (21). Inhibition de MET par des inhibiteurs de tyrosine kinases à large spectre (BMS907351 ; GSK1363089) Le BMS907351 est un inhibiteur de MET, VEGFR2 et RET qui a été évalué au cours d’une étude de phase II dans différents cancers solides, dont le CBNPC. Même si le nombre de patients atteints de CBNPC est faible, les résultats sur les métastases viscérales sont intéressants : certaines lésions régressent. Une étude de phase I/II (NCT00596648) est en cours. Elle évalue le BMS907351 en association avec l’erlotinib dans le CBNPC. Le GSK1363089 est un inhibiteur ciblant MET, VEGFR1-3, RET, KIT et FIT-3 qui a montré son efficacité dans des modèles précliniques de cancer bronchique. Une étude de phase I-II est en cours (NCT01068587). Perspectives Des progrès indéniables ont été réalisés au cours de cette décennie concernant la compréhension de l’implication de l’oncogène MET au cours du cancer du poumon. Les inhibiteurs de MET ont été développés dans de multiples situations, avec ou sans ITK-EGFR, dans des CBNPC mutés ou non pour EGFR. Les résultats préliminaires encourageants des essais des inhibiteurs de MET nous confortent dans la nécessité de poursuivre le développement des thérapeutiques ciblées “à la carte”. ■ Références 1. Trusolino L, Bertotti A, Comoglio PM. MET signalling: principles and functions in development, organ regeneration and cancer. Nat Rev Mol Cell Biol 2010;11(12):834-48. 2. Ruppert AM, Beau-Faller M, Belmont L et al. Un regard simple sur la biologie du cancer bronchique : MET. Rev Mal Respir 2011;30(4):1201-2. 3. Benvenuti S, Comoglio PM. The MET receptor tyrosine kinase in invasion and metastasis. J Cell Physiol 2007;213(2):316-25. 4. Schmidt L, Duh FM, Chen F et al. Germline and somatic mutations in the tyrosine kinase domain of the MET proto-oncogene in papillary renal carcinomas. Nat Genet 1997;16(1):68-73. 5. 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