Épidémiologie, histoire naturelle et anatomopathologie Epidemiology, natural history and anatomical pathology
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Voies excrétrices urinaires supérieures dossier thématique Épidémiologie, histoire naturelle et anatomopathologie Epidemiology, natural history and anatomical pathology » Tumeur rare dont les facteurs de risque diffèrent un peu de Rare tumour with risk factors which can slightly differ from bladder cancer. ceux du cancer de la vessie. » Penser à un syndrome de Lynch lorsque le patient âgé de moins de 60 ans a un antécédent personnel et/ou familial de cancer lié à l’HNPCC. » Les localisations urétérales sont plus rares et de stade plus avancé que les localisations pyélocalicielles, mais la multifocalité est fréquente. » Le carcinome urothélial est le type histologique le plus fréquent. Mots-clés : Voies excrétrices urinaires supérieures − Carcinome urothélial − HNPCC − Acide aristolochique. highlights P o i nt s f o rt s T.P. Ghoneim1, M. Rouprêt2, P. Colin3, P. Camparo4 Lynch syndrome should be screened for when the patient is under 60 years old and has a personnal or family history of HNPCC related cancer. Ureteral localisation is less frequent than the renal pelvis localisation, and ureteral stage is usually more advanced. But multifocality is frequent. Transitionnal cell carcinoma is the most frequent pathological type. Keywords: Upper urinary tract − Transitionnal cell carcinoma − HNPCC − Aristolochic acid. L 1 Service d’urologie et de transplantation rénale, hôpital Foch, Suresnes. 2 Service universitaire d’urologie, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, et université Paris-VI, Paris. 3 Service universitaire d’urologie, CHRU de Lille, et université Lille Nord de France. 4 48 Centre de pathologie, Amiens. es tumeurs des voies excrétrices urinaires supérieures (TVEUS) sont rares. Elles représentent 5 à 10 % des carcinomes urothéliaux. On estime à 7 200 le nombre de nouveaux cas de tumeurs de l’uretère ou des cavités pyélocalicielles chaque année dans l’Union européenne (1, 2). Toutefois, l’incidence précise des tumeurs pyélocalicielles est probablement sous-estimée, car ces dernières sont souvent incluses dans les séries de tumeurs rénales selon les études (2, 3). L’âge moyen au diagnostic d’une TVEUS est d’environ 70 ans, et l’incidence augmente avec l’âge (4). Comme pour le cancer de la vessie, les hommes sont plus fréquemment atteints, même si le sex-ratio est plus important pour le cancer de la vessie que pour les TVEUS (3:1 [homme-femme] et 2:1, respectivement). Ces discordances reflètent probablement les différences d’exposition aux carcinogènes (5). Facteurs de risque Tabac et exposition professionnelle L’inhalation de la fumée du tabac multiplie le risque relatif (RR) de développer une TVEUS par 2,5 à 7 par rapport à la population générale. Le nombre de ciga- rettes par jour et le nombre d’années de tabagisme font varier ce risque. De nombreux carcinogènes (amines aromatiques, benzopyrène, diméthylbenzanthracène) sont contenus dans la fumée du tabac (6). Certaines industries (teintures, textiles, caoutchouc, pétrochimie, charbon, coke, goudron) produisent des carcinogènes chimiques (amines aromatiques, hydrocarbures aromatiques polycycliques, composants organochlorés). Une durée d’exposition moyenne de 7 ans est nécessaire pour développer une TVEUS, et l’intervalle entre la fin de l’exposition et l’apparition de la TVEUS peut aller jusqu’à 20 ans. Néphropathie due à l’acide aristolochique La présence d’acide aristolochique dans certaines herbes (Aristolochia fangchi ou Aristolochia clematitis), utilisées en médecine chinoise et qui poussent également dans les Balkans, explique : ✓ la néphropathie due aux herbes chinoises (7, 8) : il s’agit de lésions tubulaires proximales, avec fibrose rénale interstitielle, progression lente vers l’insuffisance rénale et prévalence élevée de TVEUS ; environ la moitié des patients atteints développent une tumeur urothéliale, qui deviendra dans 90 % des cas une TVEUS ; Correspondances en Onco-Urologie - Vol. IV - n° 2 - avril-mai-juin 2013 Épidémiologie, histoire naturelle et anatomopathologie ✓ la néphropathie endémique des Balkans (9), par le biais des farines de blé : les TVEUS y ont une incidence 60 à 100 fois plus élevée que dans le reste du monde ; cette incidence diminue grâce aux changements technologiques des méthodes de production de la farine (10, 11). Maladie du pied noir Le sud-ouest et le nord-est de Taïwan sont d’autres régions où la TVEUS est endémique (12, 13). La maladie du pied noir (blackfoot disease) est une vascularite causée par l’exposition chronique à l’arsenic présent dans l’eau des puits artésiens. Un lien entre les TVEUS et la maladie du pied noir est supposé. Cependant, la pollution par l’arsenic n’est pas présente dans le nord-est du pays, et, souvent, les patients qui présentent une TVEUS dans le sud-ouest de Taïwan n’ont pas la maladie du pied noir. Le rôle de l’arsenic dans la carcinogenèse des TVEUS n’est probablement pas suffisant pour expliquer l’incidence plus élevée dans cette île. Médical Pendant 40 ans, la phénacétine a été largement utilisée comme antalgique, mais elle a été abandonnée dans les années 1980 lorsque son potentiel carcinogène a été démontré (14). Dans de grandes études cas-témoins, le risque de TVEUS chez les patients exposés à la phénacétine était 12,2 fois (6,8 à 22,2) plus élevé que pour la population générale (15). Le délai moyen d’apparition de la TVEUS après l’exposition est de 22 ans. L’incidence des TVEUS liées à la phénacétine diminue. L’exposition chronique à certains agents alkylants (cyclophosphamide, ifosfamide) et à certains laxatifs semble impliquée dans l’apparition des TVEUS, bien que ces liens potentiels n’aient été signalés que par de petites études. Inflammation chronique et autres facteurs endogènes Les infections urinaires chroniques sont peut-être impliquées dans la carcinogenèse des TVEUS (12). Le risque relatif par rapport à la population générale est de 1,5 à 2. Par le biais de l’infection chronique, la présence de calculs dans les voies excrétrices urinaires peut favoriser la prolifération cancéreuse. L’hypertension artérielle représente peut-être aussi un risque de TVEUS – le mécanisme n’est pas clair – avec un risque relatif de 1,3. Prédispositions génétiques La prédisposition au cancer colorectal héréditaire sans polypose (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer [HNPCC]), ou syndrome de Lynch, est la prédisposition Correspondances en Onco-Urologie - Vol. IV - n° 2 - avril-mai-juin 2013 monogénique au cancer colorectal la plus fréquente, et implique en outre un risque élevé de développer un cancer de l’endomètre, de l’ovaire, de l’intestin grêle, de l’estomac, un cancer hépatobiliaire, de la peau, du cerveau ou de l’appareil urogénital, surtout des TVEUS (16, 17). En cas de suspicion d’un cancer héréditaire (notamment si le patient est jeune), plusieurs tests sont recommandés : analyse des instabilités microsatellites, immunohistochimie et séquencement de l’ADN à la recherche d’hMLH1 et d’hMSH2. Un outil prédictif pour tenter d’identifier les patients pouvant présenter un HNPCC a été proposé ; il se fonde sur des critères cliniques : âge au diagnostic, sexe, anamnèse personnelle et familiale d’autres cancers liés à l’HNPCC (18). Antécédent de cancer de la vessie Une récidive dans le haut appareil après un cancer de la vessie est rare (2 à 5 % des cas) [19]. Elle survient le plus souvent dans les 3 ans qui suivent la cystectomie radicale. Plusieurs facteurs de risque ont été identifiés tels que la présence d’un carcinome in situ dans la vessie, des antécédents de récidives vésicales et une cystectomie pour cancer non infiltrant mais avec envahissement de l’uretère distal sur la pièce anatomopathologique (19). Histoire naturelle Carcinogenèse Les TVEUS apparaissent après des altérations génétiques ou épigénétiques (20-22). Ces altérations modifient l’expression de gènes suppresseurs de tumeur ou d’oncogènes induisant la carcinogenèse. Les oncogènes les plus connus sont FGFR3 (Fibroblast Growth Factor Receptor 3) − dont l’inactivation est peut-être liée à un pronostic plus favorable (23) −, et le récepteur et le ligand EGF (Epidermal Growth Factor) − dont la surexpression, présente dans 10 à 55 % des TVEUS, est peut-être associée à des stades et à des grades plus avancés. Les gènes suppresseurs de tumeur codent pour des protéines impliquées dans l’inhibition de la croissance cellulaire, dans la protection de l’intégrité génomique ou des interactions cellulaires (24, 25) : p53 (qui favorise l’apoptose des cellules dont les altérations d’ADN ne sont pas réparables), RB1 et CDH1 sont les plus connus. Les mutations épigénétiques telles que les méthylations des îlots CpG (cytosine-phosphateguanine) favorisent l’inactivation de certains gènes suppresseurs de tumeur (21, 22). L’instabilité génomique est révélée par l’instabilité microsatellitaire (MSI), ellemême définie par l’expansion ou la délétion de 1 ou 49 Voies excrétrices urinaires supérieures dossier thématique de 2 motifs de répétition de nucléotides. Elle est liée à la mutation d’un gène de mismatch repair (réparation des mésappariements de l’ADN) et est dépistée par PCR sur l’ADN de tissus normaux ou cancéreux. Les MSI sont présentes dans presque toutes les TVEUS de HNPCC et dans 25 % des tumeurs sporadiques (26, 27). Localisation tumorale et multifocalité Les tumeurs pyélocalicielles (figure 1) sont plus fréquentes que les lésions urétérales (figure 2). Au sein de l’uretère, les localisations distales sont plus fréquentes. Cependant, la TVEUS est une pathologie panurothéliale sujette à la multifocalité (20 % des cas) et à la bilatéralité (1,6 à 3,1 % des cas). La multifocalité augmente avec A B certains facteurs de risque (phénacétine, maladie du pied noir, néphropathie due à l’acide aristolochique, récidives multiples de tumeurs de la vessie). Deux théories permettent d’expliquer la multifocalité : l’effet de champ (field effect) des carcinogènes sur les cellules urothéliales, résultant en une oligoclonalité des lésions, et la théorie de l’essaimage (seed theory) avec l’expansion intraluminale ou intra-épithéliale d’une seule cellule monoclonale. Certaines études moléculaires suggèrent que la plupart des tumeurs (70 à 80 %) sont plutôt monoclonales (21, 28). L’association d’une TVEUS et d’un cancer de la vessie est bien décrite : dans 17 % des cas, un cancer de la vessie est observé. La récidive vésicale d’une TVEUS survient chez 22 à 47 % des patients (29-31). Le site le plus fréquent de récidive est le méat urétéral ipsilatéral. Elle survient le plus souvent dans les 2 ans qui suivent la prise en charge de la TVEUS, mais, à ce jour, seule la multifocalité des lésions du haut appareil a été identifiée comme un facteur de risque (32). Extension locale, régionale, lymphatique et métastatique La couche musculaire entourant l’urothélium, barrière à l’extension tumorale, est plus fine dans les voies excrétrices supérieures que dans la vessie. Les tumeurs infiltrantes y sont donc plus fréquentes (20, 22). De la même façon, les lésions de l’uretère sont souvent observées à un stade plus élevé que celles des cavités pyélocalicielles. Le drainage lymphatique de la voie excrétrice supérieure dépend de la localisation, du grade et du stade de la tumeur : ✓ cavités pyélocalicielles par les ganglions hilaires, puis para- et rétrocaves à droite et para-aortiques à gauche ; ✓ les ganglions para- et rétrocaves à droite et paraaortiques à gauche drainent les cavités pyélocalicielles ainsi que l’uretère proximal ; ✓ les ganglions pelviens drainent l’uretère distal. L’extension progresse ensuite vers le canal thoracique, le médiastin et les ganglions supra-claviculaires. Les sites les plus fréquents de métastases distales sont les os (32 %), les poumons (25 %) et le foie (24 %) [33, 34]. Le grade tumoral, le stade et la présence d’un envahissement lymphovasculaire semblent être les facteurs les plus prédictifs d’une dissémination métastatique (35). Anatomopathologie Figure 1. Aspects macroscopiques de tumeurs urothéliales pyélocalicielles. 50 Les carcinomes urothéliaux représentent la grande majorité (95 %) des TVEUS. Leur croissance est similaire à celle des carcinomes urothéliaux de la vessie Correspondances en Onco-Urologie - Vol. IV - n° 2 - avril-mai-juin 2013 Épidémiologie, histoire naturelle et anatomopathologie et, ainsi, la plupart (> 85 %) sont des lésions exophytiques (figure 3) plutôt que des lésions planes de carcinome in situ (figure 4) [36, 37]. Les autres types histologiques sont le carcinome épidermoïde (0,7 à 7 % des TVEUS, il s’agit en général de lésions uniques au sein des cavités pyélocalicielles et associées à une infection chronique ou à un calcul), de pronostic défavorable, l’adénocarcinome (< 1 % des TVEUS, 3 types sont décrits : tubulovilleux, mucineux et papillaire non intestinal) et les carcinomes neuroendocrines (< 0,5 % des TVEUS, comprenant les cancers à petites cellules et à grandes cellules et les lésions carcinoïdes). Ce dernier type est souvent associé à une composante urothéliale. Beaucoup plus rares sont les tumeurs bénignes telles que le polype fibroépithélial ou le neurofibrome et les sarcomes (léiomyosarcome, rhabdomyosarcome, angiosarcome, etc.). Le grade des carcinomes urothéliaux est établi, comme pour le cancer de la vessie, selon les systèmes de 1973 et de 2004 de l’OMS (36, 37). La stadification se fait selon la classification TNM (Tumour, Node, Metastasis) [tableau] (38). Cela correspond au système utilisé pour le cancer de la vessie. Il a été proposé que les cancers T3 des cavités pyélocalicielles soient séparés Figure 2. Aspect macroscopique d’une tumeur urothéliale à développement diverticulaire obstruant la quasi-totalité de la lumière urétérale. Tableau. Classification TNM (2009) des tumeurs des voies excrétrices urinaires supérieures. T – Tumeur primitive Tx : tumeur primitive non évaluable T0 : tumeur non retrouvée Ta : carcinome papillaire non invasif Tis : carcinome in situ T1 : tumeur envahissant le chorion T2 : tumeur envahissant la musculeuse T3 Bassinet et calices : tumeur dépassant la musculeuse envahissant la graisse péripyélique ou le parenchyme rénal Uretère : tumeur dépassant la musculeuse envahissant la graisse périurétérale Figure 3. Tumeur urothéliale papillaire. T4 : tumeur envahissant les organes de voisinage ou la graisse périrénale à travers le rein N – Ganglions lymphatiques régionaux Nx : ganglions non évaluables N0 : absence de métastase ganglionnaire régionale N1 : métastase ganglionnaire unique < 2 cm N2 : métastase ganglionnaire unique de 2 à 5 cm ou métastases ganglionnaires multiples N3 : métastase(s) ganglionnaire(s) > 5 cm M – Métastases à distance M0 : absence de métastase à distance Figure 4. CIS pagétoïde. M1 : métastase(s) à distance Correspondances en Onco-Urologie - Vol. IV - n° 2 - avril-mai-juin 2013 51 Voies excrétrices urinaires supérieures dossier L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts. thématique en pT3a pour une infiltration microscopique du parenchyme rénal (< 5 mm) et en pT3b pour une infiltration macroscopique du parenchyme rénal ou de la graisse sinusale. C. Langner et al. ont montré que les patients souffrant de cancers pT3a et pT3b ont des pronostics similaires à ceux des patients souffrant de cancers pT2 et pT4, respectivement (39). Une corrélation entre le stade et le grade a été démontrée, chacune de ces caractéristiques évoluant dans le même sens. Conclusion Les TVEUS sont des cancers rares dont les facteurs de risque sont très similaires à ceux des tumeurs de la vessie. Les types histologiques sont aussi à rapprocher des lésions vésicales. Il ne faut pas négliger leur histoire naturelle, en raison des variations dues à différents facteurs, notamment la localisation tumorale. ■ Références 1. Rouprêt M, Zigeuner R, Palou J et al. European guidelines for 16. Crockett DG, Wagner DG, Holmäng S et al. Upper uri- 28. Novara G, De Marco V, Dalpiaz O et al. Independent pre- the diagnosis and management of upper urinary tract urothelial cell carcinomas: 2011 update. Eur Urol 2011;59(4):584-94. nary tract carcinoma in Lynch syndrome cases. J Urol 2011; 185(5):1627-30. 2. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2012. 17. Rouprêt M, Yates DR, Comperat E et al. Upper urinary tract dictors of metachronous bladder transitional cell carcinoma (TCC) after nephroureterectomy for TCC of the upper urinary tract. BJU Int 2008;101(11):1368-74. CA Cancer J Clin 2012;62(1):10-29. 29. Xylinas E, Rink M, Margulis V et al. Multifocal carcinoma survivorship statistics, 2012. 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