Cancer du sein métastatique : réflexion sur la stratégie de traitement M

M
I
S
E
A
U
P
O
I
N
T
Cancer du sein métastatique :
réflexion sur la stratégie de traitement
Metastatic breast cancer: strategic therapeutical development
● C. Le Tourneau*, P. Pouillart*
D’après les Premiers Entretiens du département d’oncologie médicale de l’Institut Curie.
Orateurs : P. Cottu**, V. Diéras*, T. Dorval*, J.M. Extra*, J. Gligorov***, M. Marty****, J.Y. Pierga* et O. Rixe*****
n 25 ans, l’incidence du cancer du sein a doublé en
France : 20 000 cas en 1980, 45 000 cas attendus en
2005, soit une augmentation moyenne de 1 000 cas
chaque année. Parallèlement, la mortalité par cancer du sein est
restée stable : 10 000 décès en 1980, environ 11 000 en 2004 (1).
À l’origine de cette réduction relative de la mortalité par cancer
du sein, deux paramètres jouent un rôle complémentaire : d’une
part, les effets d’un diagnostic précoce permettant une prise en
charge initiale plus efficace à un stade de meilleur pronostic,
d’autre part une plus grande efficacité de l’ensemble de la stratégie de traitement. Au stade de la récidive métastatique, en dépit
de progrès constants dans la prise en charge de ces patientes, les
taux de survie à terme et l’espérance de curabilité restent toujours
aussi faibles, et essentiellement conditionnés par l’accession à un
état de rémission complète (RC). Cependant, on assiste à un
déplacement de la médiane de survie : de 18 mois à la fin des
années 1980 et de 24 mois dans les années 1990, elle atteint et
dépasse 30 mois à l’ère des taxanes (2). Outre l’effet spécifique
des nouveaux médicaments intervient probablement l’addition de
lignes supplémentaires de traitement, ainsi que le laissent supposer les résultats courants de la littérature, qui indiquent une
médiane de survie globale de 18 mois avec une seule ligne, de
plus de 24 mois avec deux lignes et de plus de 30 mois avec
trois lignes efficaces. Mais l’introduction de moyens thérapeutiques nouveaux, qui viennent ajouter leur spécificité aux moyens
déjà disponibles, posent de nouvelles questions concernant leur
utilisation stratégique. Six questions se dégagent a priori :
– les modalités optimales de l’induction en relation avec la nature
du traitement adjuvant ;
– le schéma optimal d’induction thérapeutique selon le phénotype tumoral et la cinétique de croissance ;
– le schéma thérapeutique optimal selon le moment et la qualité
de la réponse ;
E
* Institut Curie, Paris.
** Hôpital des Diaconesses, Paris.
*** Hôpital Tenon, Paris.
**** Hôpital Saint-Louis, Paris.
***** Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris.
54
– l’indication et la durée optimale de la phase de chimiothérapie d’entretien après l’induction de la réponse primaire ;
– les modalités d’utilisation optimales des thérapies ciblées non
hormonales disponibles ;
– les modalités optimales de prescription de l’hormonothérapie
selon qu’elle est utilisée seule, en association avec la chimiothérapie et/ou une thérapie ciblée.
La stratégie thérapeutique du cancer du sein métastatique est en
fait stratifiée dans un premier temps sur l’expression ou non de
HER2, et dans un deuxième temps sur le caractère hormonodépendant ou non de la tumeur. En effet, dans le cas des tumeurs
HER2+ ou hormonodépendantes, le traitement d’entretien ne se
discute pas. Se pose alors ensuite le problème plus épineux des
tumeurs HER2- RE- RP-, pour lesquelles la stratégie des lignes
de chimiothérapie représente le problème crucial chez les
patientes répondeuses.
GROUPE DES PATIENTES HER2+
Depuis la reconnaissance de la signification pronostique de
l’amplification d’HER2, de son influence sur l’évolution naturelle de la maladie, de la mise en évidence du rôle thérapeutique
spécifique du trastuzumab (Herceptin®) et de l’importance de
son utilisation précoce, la stratégie de prise en charge des patientes
au stade métastatique doit être stratifiée en deux groupes : HER2+
et HER2- (il est vraisemblable que cette stratification ira en se
compliquant au fur et à mesure que seront caractérisées d’autres
cibles moléculaires à signification pronostique et que l’on disposera de traitements ciblés efficaces).
La chimiothérapie
Il devient aujourd’hui évident que les patientes ayant une tumeur
qui surexprime HER2 doivent être traitées le plus tôt possible par
Herceptin®, et ce en continu, c’est-à-dire en entretien même
lorsque la chimiothérapie associée a été interrompue (3, 4). Le
schéma actuellement recommandé est celui de l’introduction d’un
taxane, en poursuivant l’Herceptin® en entretien. En cas d’échec,
il semble logique (mais non prouvé) de poursuivre l’Herceptin®
La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 2 - mars-avril 2005
en modifiant le traitement de chimiothérapie (ou d’hormonothérapie). Les résultats de l’association d’Herceptin® avec la gemcitabine, les sels de platine et la capécitabine sont en attente.
Il est évident que cela se modifiera si, comme tout le laisse
supposer, Herceptin® trouve sa place en adjuvant dans les formes
avec envahissement ganglionnaire. Par ailleurs, il apparaît que
l’évaluation de la réponse aux thérapeutiques ciblées ne doit pas
être la même que celle réalisée avec les cytotoxiques “classiques”.
En effet, l’essai M7701, par exemple, avait montré l’intérêt sur
la survie globale de l’association Herceptin® - docétaxel (Taxotere®) par rapport au Taxotere® seul chez les patientes métastatiques ayant une tumeur surexprimant HER2 (médiane de survie
augmentée de plus de 9 mois) (5). Or, le taux de RC ne différait
pas d’un bras de traitement à l’autre. La RC ne semble plus être
un objectif prioritaire pour les thérapeutiques ciblées, et il
convient d’identifier de nouveaux marqueurs intermédiaires de
l’efficacité de ces dernières. C’est le cas, par exemple, du dosage
sérique du domaine extracellulaire de HER2, dont le niveau élevé
semble être un facteur prédictif de survenue de métastases ainsi
qu’un facteur d’échec à Herceptin® (6-8).
L’hormonothérapie
Des études ont montré que le tamoxifène était inapproprié chez
les patientes qui avaient une tumeur surexprimant HER2 (9, 10).
En revanche, dans cette population, les antiaromatases sont efficaces en situation néo-adjuvante (réponse objective de 88 % sous
létrozole [Fémara®] versus 21 % sous tamoxifène chez les
patientes ayant une tumeur surexprimant HER2) (11). Le modèle
de Kent Osborne (12) a montré que le tamoxifène pouvait être
associé à l’Herceptin® ainsi qu’à un inhibiteur de HER1 pour obtenir un effet thérapeutique prolongé. Étant donné l’effet potentiellement délétère du tamoxifène dans la sous-population des
patientes ayant une tumeur qui surexprime HER2, il existe actuellement une indication préférentielle à l’utilisation des antiaromatases avec Herceptin® chez les patientes postménopausées. Pour
les patientes non ménopausées, la question de la pertinence d’un
traitement par antiaromatases associé à une castration, qu’elle soit
chimique, chirurgicale ou par radiothérapie, n’est pas résolue.
GROUPE DES PATIENTES HER2- HORMONODÉPENDANTES
La chimiothérapie
La plupart de ces patientes ont (ou auront) reçu un traitement adjuvant comportant soit six cycles de FEC 100, soit un traitement
adjuvant incluant une anthracycline et un taxane. Lors de la récidive métastatique se posent la question de la reprise des anthracyclines dans cette population désormais à haut risque de toxicité cardiaque et celle de la signification de cette rechute en
fonction des délais de survenue de la récidive : état réfractaire en
cas de récidive très précoce (avant six mois), état de résistance
en cas de récidive avant un an. Dans ces deux situations se présente le problème de l’alternance thérapeutique.
Cela rejoint indirectement la question de l’utilisation des drogues
en association, de façon séquentielle ou en monothérapie. Est-il
préférable d’utiliser le maximum de drogues synergiques en association pour être le plus efficace possible, de les utiliser de façon
La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 2 - mars-avril 2005
séquentielle à la dose maximale tolérée ou en monothérapie afin
de ne pas se priver de lignes thérapeutiques ultérieures en cas de
rechute ? En effet, par exemple, l’association anthracyclinestaxanes versus anthracyclines seules en situation métastatique n’a
pas systématiquement montré de bénéfice en termes de survie globale (2, 13). Or, l’utilisation du premier schéma rend moins probable la possibilité d’utilisation des taxanes en cas de récidive.
Si l’on se rapporte aux modèles de croissance tumorale de Goldie-Coldman ou de Day et Norton, il semble qu’il faille utiliser
le maximum de drogues en même temps aux doses maximales
tolérées pour être le plus efficace possible. Dans le modèle de
Simon et Norton (croissance tumorale de type gompertzienne),
la croissance tumorale comprend trois phases : une phase de
croissance tumorale initiale lente, une phase de croissance intermédiaire rapide et une phase de croissance terminale lente. Dans
ce dernier modèle, on comprend intuitivement la nécessité d’un
traitement adapté à chacune de ces phases, lequel reste à être
déterminé. Avec l’allongement de la survie en situation métastatique, les modalités d’administration des traitements en phase
d’induction et en phase d’entretien de la réponse ont changé. Des
traitements efficaces relativement bien tolérés per os comme la
capécitabine peuvent avoir un intérêt en phase d’entretien de la
réponse. Quelle est l’indication d’une chimiothérapie d’entretien ? Quelle est sa durée optimale ? On a bien le sentiment qu’ils
participent à ce gain de survie. En phase d’induction de la réponse,
l’étude des schémas dose-denses et dose-intenses semblait prometteuse. Seulement, aucun schéma dose-intense ne s’est avéré
plus efficace que les schémas standards dans le cancer du sein
métastatique. La double intensification n’a pas non plus montré
son intérêt (14). Par ailleurs, il n’a pas été mis en évidence de différence entre le schéma classique et les schémas dose-denses en
situation métastatique (15, 16). L’essai de Citron et al. (17) avait
montré l’intérêt de ces schémas, mais en situation adjuvante.
En dehors d’Herceptin®, qui n’est administré qu’à la sous-population des patientes ayant une tumeur surexprimant HER2, le
type de chimiothérapie n’est défini actuellement que sur des critères cliniques et histologiques. De nouveaux facteurs prédictifs
de chimiosensibilité sont à l’étude, tels que la vascularisation
tumorale et l’expression de certains facteurs de croissance, et il
semble primordial d’en tenir compte dans le développement des
nouvelles thérapeutiques ciblées. En effet, les résultats des premières études avec le bevacizumab (Avastin®) (18-20) et les inhibiteurs du récepteur à l’EGFR (21), réalisées sur l’ensemble de
la population des patientes métastatiques, ont été décevants. En
ce qui concerne l’étude Avastin®, cela est probablement dû au
défaut de stratification sur les paramètres de néo-angiogenèse.
L’étude des mécanismes biologiques doit donc être prise en
compte dans le développement des nouvelles thérapeutiques, et
intégrée dans la réflexion sur les stratégies thérapeutiques.
Enfin, l’étude des résistances croisées semble aussi primordiale.
Il avait ainsi été montré en pratique clinique que la vinorelbine
(Navelbine®) était efficace après traitement par taxanes (22), bien
qu’elles appartiennent toutes à la classe des poisons du fuseau.
Une résistance à l’une n’induisait donc pas forcément une résistance à l’autre. L’étude des mécanismes biologiques a permis
récemment de comprendre ce phénomène.
.../...
55
M
I
S
E
A
U
P
O
I
N
T
.../...
L’hormonothérapie
Dans le cancer du sein métastatique, l’efficacité des antiaromatases
est statistiquement supérieure à celle du tamoxifène en termes de
temps sans progression et de réponse objective, mais pas en termes
de survie globale (22-28). Cela ne signifie pas pour autant qu’il n’y
a plus de place pour le tamoxifène, mais il s’agit de la redéfinir. Y
a-t-il la place pour un traitement séquentiel, ou la reprise d’une nouvelle hormonothérapie doit-elle être instituée au moment de la
rechute ? Quelles sont les meilleures modalités d’association à une
chimiothérapie, voire à une thérapie ciblée ?
D’autres lignes d’hormonothérapie ont aussi montré leur efficacité. C’est le cas du Faslodex®, qui donne les mêmes taux de
réponse et de survie sans progression que le tamoxifène ou l’Arimidex® en première ligne métastatique (29, 30). En revanche, il
semble possible de le reprendre en troisième ligne après antiaromatases.
Enfin, la décision d’une hormonothérapie se fait principalement
sur la présence des récepteurs aux estrogènes, en particulier aux
États-Unis. Clark et McGuire ont montré que l’expression des
récepteurs à la progestérone était un facteur de réponse à l’hormonothérapie plus important que l’expression des récepteurs aux
estrogènes (31). Devant l’apparition des nouvelles hormonothérapies, une meilleure compréhension des mécanismes biologiques
permettrait peut-être de préciser les traitements les plus efficaces
selon les profils d’expression des récepteurs aux estrogènes et à
la progestérone.
Cependant, il y a un paradoxe. En effet, sous tamoxifène seul en
traitement adjuvant, le risque de rechute pendant cinq ans est
réduit, mais les cinq premières années il se renforce au-delà de
cinq ans, chez les patientes sans envahissement ganglionnaire à
un rythme supérieur à celui constaté chez les patientes qui n’expriment pas les récepteurs hormonaux (32). Au vu de ces données,
l’arrêt du tamoxifène à cinq ans a été extrapolé aux patientes ayant
un envahissement ganglionnaire. Cependant, certaines études
testant la durée d’administration de tamoxifène au-delà de
cinq ans restent ouvertes (33, 34). Par ailleurs, la comparaison
de l’évolution des récepteurs hormonaux sous tamoxifène, où ils
sont conservés, et sous antiestrogènes purs, où ils sont totalement
dégradés, laisse supposer (par extrapolation des résultats obtenus sur des modèles animaux) que le risque de récidive peut être
lié soit au pouvoir agoniste partiel du tamoxifène, soit à la persistance de l’expression des récepteurs aux estrogènes. Il semblerait donc particulièrement intéressant d’étudier la place d’un
système séquentiel avec des antiestrogènes purs et du tamoxifène.
GROUPE DES PATIENTES HER2- RE- RPIl s’agit là, effectivement, des cas les plus difficiles à prendre en
charge. Se pose en effet, la question d’une part du traitement
d’entretien chez les patientes répondeuses, d’autre part de la souspopulation chimioréfractaire ou rapidement chimiorésistante.
Certaines patientes, notamment avec un cancer de type “basal
like”, peuvent dans un premier temps répondre à la chimiothérapie néo-adjuvante, mais rechuter sous une forme très agressive.
La stratégie thérapeutique, dans ces cas, doit faire l’objet d’études
très spécifiques de traitements ciblés et de nouvelles drogues.
58
SUIVI DES PATIENTES MÉTASTATIQUES
Le modèle de Goldie-Colman nous enseigne que le risque de
résistance aux thérapeutiques est d’autant plus élevé que le
volume tumoral est important. Il est donc nécessaire de faire un
diagnostic précoce de la maladie métastatique. Or, le diagnostic
d’une évolution métastatique ne se fait actuellement que grâce à
la combinaison d’un bilan régulier à la fois clinique et biologique
et de l’imagerie. Se pose donc la question du monitoring optimal
de la surveillance des patientes métastatiques. Des moyens plus
adaptés pour constater un échec précoce à une thérapeutique, au
cours de celle-ci ou pendant la surveillance, doivent être envisagés.
Il semblerait que la mise en évidence de cellules tumorales circulantes en préthérapeutique et un mois après le début du traitement soit un facteur pronostique important de la survie (35). Un
essai prospectif comparant un changement de chimiothérapie à
un maintien du même traitement en présence de plus de cinq cellules tumorales circulantes après un cycle de chimiothérapie est
en cours d’élaboration.
Par ailleurs, l’intérêt des signatures génétiques, qui permettraient de prédire le potentiel métastatique des tumeurs, paraît
prometteur. Les données ne sont que préliminaires et nécessitent d’être validées sur de plus importantes populations. Ainsi,
le modèle de signature de van de Vijver et al. avec 70 gènes
(36) n’a pas été complètement validé par l’étude de M. Piccart
et al. (37). L’essai européen MINDACT, qui devrait bientôt
débuter, permettra de répondre à cette question.
Enfin, quelle est la signification de la présence de micrométastases ? Il subsiste encore beaucoup de questions ; les réponses
pourraient nous permettre d’affiner nos stratégies thérapeutiques.
PLACE DE LA CLINIQUE DANS LA STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE
L’aide de la biologie pour définir les stratégies thérapeutiques
ne doit pas faire oublier l’importance en pratique de la clinique.
En effet, il est, par exemple, tout à fait licite de traiter des
patientes âgées présentant des métastases osseuses isolées ou
un cancer lobulaire rechutant sous forme de lésions purement
sous-cutanées par une hormonothérapie première.
CONCLUSION
Si les concepts fondamentaux servant de base à l’utilisation
de la chimiothérapie et de l’hormonothérapie restent d’actualité, l’avènement des thérapeutiques ciblées et l’augmentation
des lignes thérapeutiques efficaces ont modifié les stratégies
thérapeutiques actuelles. L’allongement de la survie des
patientes ayant un cancer du sein métastatique conduit à
prendre en charge cette pathologie comme une maladie chronique de longue durée, avec des alternances de traitements
d’induction, de traitements d’entretien de la réponse et de
simples surveillances. La définition phénotypique de souspopulations de tumeurs ayant des histoires naturelles particulières et/ou des sensibilités différentes aux thérapeutiques doit
conduire à un traitement de plus en plus personnalisé.
■
La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 2 - mars-avril 2005
R
É F É R E N C E S
B I B L I O G R A P H I Q U E S
1. Hill C, Doyon F. The frequency of cancer in France in year 2000, and
trends since 1950. Bull Cancer 2005;92(1):7-11.
2. Nabholtz JM, Falkson C, Campos D et al. TAX 306 Study Group. Docetaxel
and doxorubicin compared with doxorubicin and cyclophosphamide as firstline chemotherapy for metastatic breast cancer: results of a randomized, multicenter, phase III trial. J Clin Oncol 2003;21(6):968-75.
3. Pandolfi PP. Breast cancer - loss of PTEN predicts resistance to treatment.
N Engl J Med 2004;351(22):2337-8.
4. Tripathy D, Slamon DJ, Cobleigh M et al. Safety of treatment of metastatic
breast cancer with trastuzumab beyond disease progression. J Clin Oncol
2004;22(6):1063-70.
5. Extra JM, Cognetti F, Chan S et al. First-line trastuzumab (Herceptin®)
plus docetaxel versus docetaxel alone in women with HER2-positive metastatic
breast cancer (MBC): results from a randomised phase II trial (M7701).
SABCS, Abstract 277.
6. Fornier MN, Seidman AD, Schwartz MK et al. Serum HER2 extracellular
domain in metastatic breast cancer patients treated with weekly trastuzumab
and paclitaxel: association with HER2 status by immunohistochemistry and
fluorescence in situ hybridization and with response rate. Ann Oncol
2005;16(2):234-9.
7. Muller V, Witzel I, Luck HJ et al. Prognostic and predictive impact of the
HER-2/neu extracellular domain (ECD) in the serum of patients treated with
chemotherapy for metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat
2004;86(1):9-18.
8. Hayes DF, Yamauchi H, Broadwater G et al. Cancer and Leukemia Group
B. Circulating HER-2/erbB-2/c-neu (HER-2) extracellular domain as a prognostic factor in patients with metastatic breast cancer: Cancer and Leukemia
Group B study 8662. Clin Cancer Res 2001;7(9):2703-11.
9. De Placido S, De Laurentiis M, Carlomagno C et al. Twenty-year results of
the Naples GUN randomized trial: predictive factors of adjuvant tamoxifen
efficacy in early breast cancer. Clin Cancer Res 2003;9(3):1039-46.
10. Arpino G, Green SJ, Allred DC et al. HER-2 amplification, HER-1 expression,
and tamoxifen response in estrogen receptor-positive metastatic breast cancer:
a southwest oncology group study. Clin Cancer Res 2004;10(17):5670-6.
11. Ellis MJ, Coop A, Singh B et al. Letrozole is more effective neoadjuvant
endocrine therapy than tamoxifen for ErbB-1- and/or ErbB-2-positive, estrogen receptor-positive primary breast cancer: evidence from a phase III randomized trial. J Clin Oncol 2001;19(18):3808-16.
12. Osborne CK, Shou J, Massarweh S, Schiff R. Crosstalk between estrogen
receptor and growth factor receptor pathways as a cause for endocrine therapy resistance in breast cancer. Clin Cancer Res 2005;11(2 Pt 2):865S-70S.
13. Sledge GW, Neuberg D, Bernardo P et al. Phase III trial of doxorubicin,
paclitaxel, and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front-line
chemotherapy for metastatic breast cancer: an intergroup trial (E1193). J Clin
Oncol 2003;21(4):588-92.
14. Schmid P, Schippinger W, Nitsch T et al. Up-front tandem high-dose chemotherapy compared with standard chemotherapy with doxorubicin and paclitaxel in metastatic breast cancer: results of a randomized trial. J Clin Oncol
2005;23(3):432-40.
15. Ardizzoni A, Venturini M, Sertoli MR et al. Granulocyte-macrophage
colony-stimulating factor (GM-CSF) allows acceleration and dose intensity
increase of CEF chemotherapy: a randomised study in patients with advanced
breast cancer. Br J Cancer 1994;69(2):385-91.
16. Fountzilas G, Papadimitriou C, Dafni U et al. Dose-dense sequential chemotherapy with epirubicin and paclitaxel versus the combination, as first-line
chemotherapy, in advanced breast cancer: a randomized study conducted by
the Hellenic Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2001;19(8):2232-9.
17. Citron ML, Berry DA, Cirrincione C et al. Randomized trial of dose-dense
versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination
chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary
breast cancer: first report of intergroup trial C9741/Cancer and Leukemia
Group B trial 9741. J Clin Oncol 2003;21(8):1431-9.
18. Miller KD, Chap LI, Holmes FA et al. Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005;23(4):792-9.
La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 2 - mars-avril 2005
19. Cobleigh MA, Langmuir VK, Sledge GW et al. A phase I/II dose-escalation trial of bevacizumab in previously treated metastatic breast cancer. Semin
Oncol 2003;30(5 Suppl. 16):117-24.
20. Miller KD. E2100: a phase III trial of paclitaxel versus paclitaxel/bevacizumab for metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer 2003;3(6):421-2.
21. Minckwitz G, Jonat W, Fasching P et al. A multicentre phase II study on
gefitinib in taxane- and anthracycline-pretreated metastatic breast cancer.
Breast Cancer Res Treat 2005;89(2):165-72.
22. Zelek L, Barthier S, Riofrio M et al. Weekly vinorelbine is an effective palliative regimen after failure with anthracyclines and taxanes in metastatic
breast carcinoma. Cancer 2001;92(9):2267-72.
23. Thurlimann B, Hess D, Koberle D et al. Anastrozole (Arimidex®) versus
tamoxifen as first-line therapy in postmenopausal women with advanced breast
cancer: results of the double-blind cross-over SAKK trial 21/95 - a sub-study
of the TARGET (Tamoxifen or Arimidex® Randomized Group Efficacy and
Tolerability) trial. Breast Cancer Res Treat 2004;85(3):247-54.
24. Milla-Santos A, Milla L, Portella J et al. Anastrozole versus tamoxifen as
first-line therapy in postmenopausal patients with hormone-dependent advanced breast cancer: a prospective, randomized, phase III study. Am J Clin
Oncol 2003;26(3):317-22.
25. Mouridsen H, Sun Y, Gershanovich M et al. Superiority of letrozole to
tamoxifen in the first-line treatment of advanced breast cancer: evidence from metastatic subgroups and a test of functional ability. Oncologist 2004;9(5):489-96.
26. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y et al. Phase III study of letrozole
versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women: analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 2003;21(11):2101-9.
27. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ et al. Intergroup Exemestane Study. A
randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in
postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med
2004;350(11):1081-92.
28. Bonneterre J, Thurlimann B, Robertson JF et al. Anastrozole versus
tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women: results of the Tamoxifen or Arimidex® Randomized Group Efficacy and Tolerability study. J Clin Oncol 2000;18(22):3748-57.
29. Howell A, Robertson JF, Abram P et al. Comparison of fulvestrant versus
tamoxifen for the treatment of advanced breast cancer in postmenopausal
women previously untreated with endocrine therapy: a multinational, doubleblind, randomized trial. J Clin Oncol 2004;22(9):1605-13.
30. Robertson JF, Osborne CK, Howell A et al. Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma in postmenopausal
women: a prospective combined analysis of two multicenter trials. Cancer
2003;98(2):229-38.
31. Clark GM, Wenger CR, Beardslee S et al. How to integrate steroid hormone receptor, flow cytometric, and other prognostic information in regard to
primary breast cancer. Cancer 1993;71(Suppl.6):2157-62.
32. Fisher B, Dignam J, Bryant J, Wolmark N. Five versus more than five
years of tamoxifen for lymph node-negative breast cancer: updated findings
from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial. J Natl Cancer Inst 2001;93(9):684-90.
33. Gray R, Milligan K, Padmore L, Study-Group. Tamoxifen : assessment of
the balance of benefits and risks of long-term treatment. Br J Cancer 1997;76
(Suppl. 1):24, Abstract 031. Joint Meeting of the British Oncologic Association
(BOA), Association of Cancer Physicians (ACP) and Royal College of Radiologists, St Andrews, 5-8 Jul 1997.
34. Davies C, Monaghan H, Peto R. Early breast cancer: how long should tamoxifen continue? Eur J Cancer 1998;61 (Suppl. 5): S43, Abstract 177. Abstracts from
the 1st European Breast Cancer Conference. Florence, 29 Sept-3 Oct 1998.
35. Cristofanilli M, Budd GT, Ellis MJ et al. Circulating tumor cells, disease
progression, and survival in metastatic breast cancer. N Engl J Med
2004;351(8):781-91.
36. Van de Vijver MJ, He YD, van’t Veer L et al. A gene-expression signature as
a predictor of survival in breast cancer. N Engl J Med 2002;347(25):1999-2009.
37. Piccart MJ, Loi S, Van’t Veer L et al. On behalf of the TRANSBIG
Consortium. Multi-center external validation study of the Amsterdam 70-gene
prognostic signature in node negative untreated breast cancer: are the results
still outperforming the clinical-pathological criteria? SABCS 2005, Abstract 38.
59