Cancer du sein métastatique : réflexion sur la stratégie de traitement M

MISE AU POINT
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La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 2 - mars-avril 2005
Cancer du sein métastatique :
réflexion sur la stratégie de traitement
Metastatic breast cancer: strategic therapeutical development
● C. Le Tourneau*, P. Pouillart*
D’après les Premiers Entretiens du département d’oncologie médicale de l’Institut Curie.
Orateurs : P. Cottu**, V. Diéras*, T. Dorval*, J.M. Extra*, J. Gligorov***, M. Marty****, J.Y. Pierga* et O. Rixe*****
E
n 25 ans, l’incidence du cancer du sein a doublé en
France : 20 000 cas en 1980, 45 000 cas attendus en
2005, soit une augmentation moyenne de 1 000 cas
chaque année. Parallèlement, la mortalité par cancer du sein est
restée stable : 10 000 décès en 1980, environ 11 000 en 2004 (1).
À l’origine de cette réduction relative de la mortalité par cancer
du sein, deux paramètres jouent un rôle complémentaire : d’une
part, les effets d’un diagnostic précoce permettant une prise en
charge initiale plus efficace à un stade de meilleur pronostic,
d’autre part une plus grande efficacité de l’ensemble de la stra-
tégie de traitement. Au stade de la récidive métastatique, en dépit
de progrès constants dans la prise en charge de ces patientes, les
taux de survie à terme et l’espérance de curabilité restent toujours
aussi faibles, et essentiellement conditionnés par l’accession à un
état de rémission complète (RC). Cependant, on assiste à un
déplacement de la médiane de survie : de 18 mois à la fin des
années 1980 et de 24 mois dans les années 1990, elle atteint et
dépasse 30 mois à l’ère des taxanes (2). Outre l’effet spécifique
des nouveaux médicaments intervient probablement l’addition de
lignes supplémentaires de traitement, ainsi que le laissent sup-
poser les résultats courants de la littérature, qui indiquent une
médiane de survie globale de 18 mois avec une seule ligne, de
plus de 24 mois avec deux lignes et de plus de 30 mois avec
trois lignes efficaces. Mais l’introduction de moyens thérapeu-
tiques nouveaux, qui viennent ajouter leur spécificité aux moyens
déjà disponibles, posent de nouvelles questions concernant leur
utilisation stratégique. Six questions se dégagent a priori :
–les modalités optimales de l’induction en relation avec la nature
du traitement adjuvant ;
–le schéma optimal d’induction thérapeutique selon le phéno-
type tumoral et la cinétique de croissance ;
–le schéma thérapeutique optimal selon le moment et la qualité
de la réponse ;
–l’indication et la durée optimale de la phase de chimiothéra-
pie d’entretien après l’induction de la réponse primaire ;
–les modalités d’utilisation optimales des thérapies ciblées non
hormonales disponibles ;
–les modalités optimales de prescription de l’hormonothérapie
selon qu’elle est utilisée seule, en association avec la chimiothé-
rapie et/ou une thérapie ciblée.
La stratégie thérapeutique du cancer du sein métastatique est en
fait stratifiée dans un premier temps sur l’expression ou non de
HER2, et dans un deuxième temps sur le caractère hormonodé-
pendant ou non de la tumeur. En effet, dans le cas des tumeurs
HER2+ ou hormonodépendantes, le traitement d’entretien ne se
discute pas. Se pose alors ensuite le problème plus épineux des
tumeurs HER2- RE- RP-, pour lesquelles la stratégie des lignes
de chimiothérapie représente le problème crucial chez les
patientes répondeuses.
GROUPE DES PATIENTES HER2+
Depuis la reconnaissance de la signification pronostique de
l’amplification d’HER2, de son influence sur l’évolution natu-
relle de la maladie, de la mise en évidence du rôle thérapeutique
spécifique du trastuzumab (Herceptin®) et de l’importance de
son utilisation précoce, la stratégie de prise en charge des patientes
au stade métastatique doit être stratifiée en deux groupes : HER2+
et HER2- (il est vraisemblable que cette stratification ira en se
compliquant au fur et à mesure que seront caractérisées d’autres
cibles moléculaires à signification pronostique et que l’on dis-
posera de traitements ciblés efficaces).
La chimiothérapie
Il devient aujourd’hui évident que les patientes ayant une tumeur
qui surexprime HER2 doivent être traitées le plus tôt possible par
Herceptin®, et ce en continu, c’est-à-dire en entretien même
lorsque la chimiothérapie associée a été interrompue (3, 4). Le
schéma actuellement recommandé est celui de l’introduction d’un
taxane, en poursuivant l’Herceptin®en entretien. En cas d’échec,
il semble logique (mais non prouvé) de poursuivre l’Herceptin®
* Institut Curie, Paris.
** Hôpital des Diaconesses, Paris.
*** Hôpital Tenon, Paris.
**** Hôpital Saint-Louis, Paris.
***** Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris.

en modifiant le traitement de chimiothérapie (ou d’hormonothé-
rapie). Les résultats de l’association d’Herceptin®avec la gem-
citabine, les sels de platine et la capécitabine sont en attente.
Il est évident que cela se modifiera si, comme tout le laisse
supposer, Herceptin®trouve sa place en adjuvant dans les formes
avec envahissement ganglionnaire. Par ailleurs, il apparaît que
l’évaluation de la réponse aux thérapeutiques ciblées ne doit pas
être la même que celle réalisée avec les cytotoxiques “classiques”.
En effet, l’essai M7701, par exemple, avait montré l’intérêt sur
la survie globale de l’association Herceptin®- docétaxel (Taxo-
tere®) par rapport au Taxotere®seul chez les patientes métasta-
tiques ayant une tumeur surexprimant HER2 (médiane de survie
augmentée de plus de 9 mois) (5). Or, le taux de RC ne différait
pas d’un bras de traitement à l’autre. La RC ne semble plus être
un objectif prioritaire pour les thérapeutiques ciblées, et il
convient d’identifier de nouveaux marqueurs intermédiaires de
l’efficacité de ces dernières. C’est le cas, par exemple, du dosage
sérique du domaine extracellulaire de HER2, dont le niveau élevé
semble être un facteur prédictif de survenue de métastases ainsi
qu’un facteur d’échec à Herceptin®(6-8).
L’hormonothérapie
Des études ont montré que le tamoxifène était inapproprié chez
les patientes qui avaient une tumeur surexprimant HER2 (9, 10).
En revanche, dans cette population, les antiaromatases sont effi-
caces en situation néo-adjuvante (réponse objective de 88 % sous
létrozole [Fémara®] versus 21 % sous tamoxifène chez les
patientes ayant une tumeur surexprimant HER2) (11). Le modèle
de Kent Osborne (12) a montré que le tamoxifène pouvait être
associé à l’Herceptin®ainsi qu’à un inhibiteur de HER1 pour obte-
nir un effet thérapeutique prolongé. Étant donné l’effet potentiel-
lement délétère du tamoxifène dans la sous-population des
patientes ayant une tumeur qui surexprime HER2, il existe actuel-
lement une indication préférentielle à l’utilisation des antiaroma-
tases avec Herceptin®chez les patientes postménopausées. Pour
les patientes non ménopausées, la question de la pertinence d’un
traitement par antiaromatases associé à une castration, qu’elle soit
chimique, chirurgicale ou par radiothérapie, n’est pas résolue.
GROUPE DES PATIENTES HER2- HORMONODÉPENDANTES
La chimiothérapie
La plupart de ces patientes ont (ou auront) reçu un traitement adju-
vant comportant soit six cycles de FEC 100, soit un traitement
adjuvant incluant une anthracycline et un taxane. Lors de la réci-
dive métastatique se posent la question de la reprise des anthra-
cyclines dans cette population désormais à haut risque de toxi-
cité cardiaque et celle de la signification de cette rechute en
fonction des délais de survenue de la récidive : état réfractaire en
cas de récidive très précoce (avant six mois), état de résistance
en cas de récidive avant un an. Dans ces deux situations se pré-
sente le problème de l’alternance thérapeutique.
Cela rejoint indirectement la question de l’utilisation des drogues
en association, de façon séquentielle ou en monothérapie. Est-il
préférable d’utiliser le maximum de drogues synergiques en asso-
ciation pour être le plus efficace possible, de les utiliser de façon
séquentielle à la dose maximale tolérée ou en monothérapie afin
de ne pas se priver de lignes thérapeutiques ultérieures en cas de
rechute ? En effet, par exemple, l’association anthracyclines-
taxanes versus anthracyclines seules en situation métastatique n’a
pas systématiquement montré de bénéfice en termes de survie glo-
bale (2, 13). Or, l’utilisation du premier schéma rend moins pro-
bable la possibilité d’utilisation des taxanes en cas de récidive.
Si l’on se rapporte aux modèles de croissance tumorale de Gol-
die-Coldman ou de Day et Norton, il semble qu’il faille utiliser
le maximum de drogues en même temps aux doses maximales
tolérées pour être le plus efficace possible. Dans le modèle de
Simon et Norton (croissance tumorale de type gompertzienne),
la croissance tumorale comprend trois phases : une phase de
croissance tumorale initiale lente, une phase de croissance inter-
médiaire rapide et une phase de croissance terminale lente. Dans
ce dernier modèle, on comprend intuitivement la nécessité d’un
traitement adapté à chacune de ces phases, lequel reste à être
déterminé. Avec l’allongement de la survie en situation métas-
tatique, les modalités d’administration des traitements en phase
d’induction et en phase d’entretien de la réponse ont changé. Des
traitements efficaces relativement bien tolérés per os comme la
capécitabine peuvent avoir un intérêt en phase d’entretien de la
réponse. Quelle est l’indication d’une chimiothérapie d’entre-
tien ? Quelle est sa durée optimale ? On a bien le sentiment qu’ils
participent à ce gain de survie. En phase d’induction de la réponse,
l’étude des schémas dose-denses et dose-intenses semblait pro-
metteuse. Seulement, aucun schéma dose-intense ne s’est avéré
plus efficace que les schémas standards dans le cancer du sein
métastatique. La double intensification n’a pas non plus montré
son intérêt (14). Par ailleurs, il n’a pas été mis en évidence de dif-
férence entre le schéma classique et les schémas dose-denses en
situation métastatique (15, 16). L’essai de Citron et al. (17) avait
montré l’intérêt de ces schémas, mais en situation adjuvante.
En dehors d’Herceptin®, qui n’est administré qu’à la sous-popu-
lation des patientes ayant une tumeur surexprimant HER2, le
type de chimiothérapie n’est défini actuellement que sur des cri-
tères cliniques et histologiques. De nouveaux facteurs prédictifs
de chimiosensibilité sont à l’étude, tels que la vascularisation
tumorale et l’expression de certains facteurs de croissance, et il
semble primordial d’en tenir compte dans le développement des
nouvelles thérapeutiques ciblées. En effet, les résultats des pre-
mières études avec le bevacizumab (Avastin®) (18-20)et les inhi-
biteurs du récepteur à l’EGFR (21), réalisées sur l’ensemble de
la population des patientes métastatiques, ont été décevants. En
ce qui concerne l’étude Avastin®, cela est probablement dû au
défaut de stratification sur les paramètres de néo-angiogenèse.
L’étude des mécanismes biologiques doit donc être prise en
compte dans le développement des nouvelles thérapeutiques, et
intégrée dans la réflexion sur les stratégies thérapeutiques.
Enfin, l’étude des résistances croisées semble aussi primordiale.
Il avait ainsi été montré en pratique clinique que la vinorelbine
(Navelbine®) était efficace après traitement par taxanes (22), bien
qu’elles appartiennent toutes à la classe des poisons du fuseau.
Une résistance à l’une n’induisait donc pas forcément une résis-
tance à l’autre. L’étude des mécanismes biologiques a permis
récemment de comprendre ce phénomène.
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L’hormonothérapie
Dans le cancer du sein métastatique, l’efficacité des antiaromatases
est statistiquement supérieure à celle du tamoxifène en termes de
temps sans progression et de réponse objective, mais pas en termes
de survie globale (22-28). Cela ne signifie pas pour autant qu’il n’y
a plus de place pour le tamoxifène, mais il s’agit de la redéfinir. Y
a-t-il la place pour un traitement séquentiel, ou la reprise d’une nou-
velle hormonothérapie doit-elle être instituée au moment de la
rechute ? Quelles sont les meilleures modalités d’association à une
chimiothérapie, voire à une thérapie ciblée ?
D’autres lignes d’hormonothérapie ont aussi montré leur effica-
cité. C’est le cas du Faslodex
®
, qui donne les mêmes taux de
réponse et de survie sans progression que le tamoxifène ou l’Ari-
midex
®
en première ligne métastatique (29, 30). En revanche, il
semble possible de le reprendre en troisième ligne après anti-
aromatases.
Enfin, la décision d’une hormonothérapie se fait principalement
sur la présence des récepteurs aux estrogènes, en particulier aux
États-Unis. Clark et McGuire ont montré que l’expression des
récepteurs à la progestérone était un facteur de réponse à l’hor-
monothérapie plus important que l’expression des récepteurs aux
estrogènes (31). Devant l’apparition des nouvelles hormonothé-
rapies, une meilleure compréhension des mécanismes biologiques
permettrait peut-être de préciser les traitements les plus efficaces
selon les profils d’expression des récepteurs aux estrogènes et à
la progestérone.
Cependant, il y a un paradoxe. En effet, sous tamoxifène seul en
traitement adjuvant, le risque de rechute pendant cinq ans est
réduit, mais les cinq premières années il se renforce au-delà de
cinq ans, chez les patientes sans envahissement ganglionnaire à
un rythme supérieur à celui constaté chez les patientes qui n’expri-
ment pas les récepteurs hormonaux (32). Au vu de ces données,
l’arrêt du tamoxifène à cinq ans a été extrapolé aux patientes ayant
un envahissement ganglionnaire. Cependant, certaines études
testant la durée d’administration de tamoxifène au-delà de
cinq ans restent ouvertes (33, 34). Par ailleurs, la comparaison
de l’évolution des récepteurs hormonaux sous tamoxifène, où ils
sont conservés, et sous antiestrogènes purs, où ils sont totalement
dégradés, laisse supposer (par extrapolation des résultats obte-
nus sur des modèles animaux) que le risque de récidive peut être
lié soit au pouvoir agoniste partiel du tamoxifène, soit à la per-
sistance de l’expression des récepteurs aux estrogènes. Il sem-
blerait donc particulièrement intéressant d’étudier la place d’un
système séquentiel avec des antiestrogènes purs et du tamoxifène.
GROUPE DES PATIENTES HER2- RE- RP-
Il s’agit là, effectivement, des cas les plus difficiles à prendre en
charge. Se pose en effet, la question d’une part du traitement
d’entretien chez les patientes répondeuses, d’autre part de la sous-
population chimioréfractaire ou rapidement chimiorésistante.
Certaines patientes, notamment avec un cancer de type “basal
like”, peuvent dans un premier temps répondre à la chimiothé-
rapie néo-adjuvante, mais rechuter sous une forme très agressive.
La stratégie thérapeutique, dans ces cas, doit faire l’objet d’études
très spécifiques de traitements ciblés et de nouvelles drogues.
SUIVI DES PATIENTES MÉTASTATIQUES
Le modèle de Goldie-Colman nous enseigne que le risque de
résistance aux thérapeutiques est d’autant plus élevé que le
volume tumoral est important. Il est donc nécessaire de faire un
diagnostic précoce de la maladie métastatique. Or, le diagnostic
d’une évolution métastatique ne se fait actuellement que grâce à
la combinaison d’un bilan régulier à la fois clinique et biologique
et de l’imagerie. Se pose donc la question du monitoring optimal
de la surveillance des patientes métastatiques. Des moyens plus
adaptés pour constater un échec précoce à une thérapeutique, au
cours de celle-ci ou pendant la surveillance, doivent être envisagés.
Il semblerait que la mise en évidence de cellules tumorales cir-
culantes en préthérapeutique et un mois après le début du traite-
ment soit un facteur pronostique important de la survie (35). Un
essai prospectif comparant un changement de chimiothérapie à
un maintien du même traitement en présence de plus de cinq cel-
lules tumorales circulantes après un cycle de chimiothérapie est
en cours d’élaboration.
Par ailleurs, l’intérêt des signatures génétiques, qui permet-
traient de prédire le potentiel métastatique des tumeurs, paraît
prometteur. Les données ne sont que préliminaires et nécessi-
tent d’être validées sur de plus importantes populations. Ainsi,
le modèle de signature de van de Vijver et al. avec 70 gènes
(36) n’a pas été complètement validé par l’étude de M. Piccart
et al. (37). L’essai européen MINDACT, qui devrait bientôt
débuter, permettra de répondre à cette question.
Enfin, quelle est la signification de la présence de micrométas-
tases ? Il subsiste encore beaucoup de questions ; les réponses
pourraient nous permettre d’affiner nos stratégies thérapeu-
tiques.
PLACE DE LA CLINIQUE DANS LA STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE
L’aide de la biologie pour définir les stratégies thérapeutiques
ne doit pas faire oublier l’importance en pratique de la clinique.
En effet, il est, par exemple, tout à fait licite de traiter des
patientes âgées présentant des métastases osseuses isolées ou
un cancer lobulaire rechutant sous forme de lésions purement
sous-cutanées par une hormonothérapie première.
CONCLUSION
Si les concepts fondamentaux servant de base à l’utilisation
de la chimiothérapie et de l’hormonothérapie restent d’actua-
lité, l’avènement des thérapeutiques ciblées et l’augmentation
des lignes thérapeutiques efficaces ont modifié les stratégies
thérapeutiques actuelles. L’allongement de la survie des
patientes ayant un cancer du sein métastatique conduit à
prendre en charge cette pathologie comme une maladie chro-
nique de longue durée, avec des alternances de traitements
d’induction, de traitements d’entretien de la réponse et de
simples surveillances. La définition phénotypique de sous-
populations de tumeurs ayant des histoires naturelles particu-
lières et/ou des sensibilités différentes aux thérapeutiques doit
conduire à un traitement de plus en plus personnalisé. ■
MISE AU POINT
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