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Survenue d’un trouble cognitif léger au cours du
syndrome des mouvements anormaux en sommeil
paradoxal et/ou de la maladie de Parkinson
Les troubles du comportement moteur en sommeil paradoxal (REM-sleep Behaviour Disorder
[RBD]) sont un des symptômes précurseurs des synucléinopathies, au premier rang desquelles
se trouve la maladie de Parkinson idiopathique (MPI). Les auteurs se sont intéressés au rapport
entre ces troubles et la survenue d’un trouble cognitif léger (Mild Cognitive Impairment [MCI]).
Ils ont analysé de façon transversale les performances à divers tests neuropsychologiques
répartis en trois catégories (fonctions exécutives et attentionnelles, mémoire, fonctions
visuo-constructives et perceptives) de 112 patients, exempts de démence ou de syndrome
dépressif. Quatre groupes de patients étaient formés : 32 avec un RBD isolé (ou idiopathique),
22 qui avaient une MPI avec RBD, 18 présentant une MPI sans RBD et 40 sujets contrôles.
Un MCI était retrouvé chez 50 % des patients avec un RBD isolé ; 73 % des patients MPI +
RBD ; 11 % seulement des patients présentant une MPI sans RBD, et chez 8 % des sujets
contrôlés. Le MCI était le plus souvent de type non amnésique dysexécutif ou multidomaine
amnésique et dysexécutif.
S. Epelbaum,
hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris
Commentaire
Cette étude monocentrique bien menée sur le plan
méthodologique (critères d’inclusion et d’exclu­
sion clairs et sans ambiguïté, méthode statistique
détaillée et appropriée) souligne l’intérêt de
rechercher les troubles du comportement moteur
en sommeil paradoxal chez les patients parkin­
soniens. Il reste à savoir si les troubles cognitifs
décrits sont aspécifiques et semblables à ceux qui
sont constatés dans d’autres troubles du sommeil,
comme le syndrome d’apnées du sommeil, ou
si le syndrome dysexécutif observé est plutôt à
rapporter à des lésions cérébrales spécifiques. Dans
le deuxième cas, leur rôle pronostique à long terme
(évolution vers une maladie de Parkinson ou vers
une démence) devra être élucidé.
Référence bibliographique
Gagnon JF, Vendette M, Postuma RB et al. Mild cognitive
impairment in rapid eye movement sleep behavior disorder
and Parkinson’s disease. Ann Neurol 2009;66(1):39-47.
Décryptage de l’aphasie primaire progressive
non fluente
Au sein des aphasies primaires progressives (APP), il est souvent bien difficile de distinguer
la forme dite “logopénique” (APPl), qui serait le plus souvent sous-tendue par une anatomopathologie de type Alzheimer, de la forme dite “non fluente” (APPNF), à rapprocher sur
le plan syndromique des dégénérescences lobaires fronto-temporales au cours desquelles
les lésions histologiques sont variées (taupathie, TDP-43, FUS). Dans cette étude de 15 cas
d’APP sélectionnés sur des critères volontairement plus larges que ceux de la littérature (et
en excluant les démences sémantiques, plus faciles à individualiser cliniquement avec une
bonne concordance clinico-pathologique), les auteurs montrent que la distinction entre ces
deux formes d’aphasie n’a peut-être pas lieu d’être dans la mesure où toutes les aphasies
à fluence réduite peuvent entrer dans l’une ou l’autre des deux catégories selon les critères
diagnostiques actuels. Pour ce faire, ils ont analysé chez ces patients de nombreuses données
linguistiques, neuropsychologiques et d’imagerie cérébrale. Ils remarquent notamment que
les concordances anatomocliniques sont à considérer avec prudence dans la mesure où la
clinique de ces aphasies se modifie au cours du temps et qu’une aphasie pourra donc être
“logopénique” à un moment de son évolution et “non fluente” à un autre.
S.E.
La protéine prion cellulaire serait un récepteur
du peptide β-amyloïde et déterminerait sa toxicité
Le rôle de la protéine prion cellulaire PrPc (physiologique et non infectieuse) dans la maladie
d’Alzheimer (MA) est débattu depuis longtemps. Les auteurs montrent dans cet article
fondamental que la PrPc pourrait être un récepteur membranaire du peptide β-amyloïde
(Aβ). Elle jouerait un rôle déterminant dans la physiopathologie de la MA en promouvant la
synaptotoxicité des oligomères d’Aβ. Pour ce faire, la liaison entre le peptide Aβ et la PrPc a été
suggérée par une méthode de biologie cellulaire et moléculaire, dite d’“expression cloning”,
Commentaire
La pratique médicale passe nécessairement par
l’individualisation syndromique. Toutefois, et c’est
ce que souligne cet article, il faut prendre garde
à ne pas considérer des variations à une règle
comme une nouvelle règle à part entière. Ainsi, le
terme d’APPNF pourrait regrouper les deux formes
actuellement décrites : APPl et APPNF classique, la
première correspondant alors à une variante de la
seconde. Les résultats de cette étude demandent à
être confirmés sur une plus grande cohorte suivie
longitudinalement et avec une analyse histolo­
gique.
Référence bibliographique
Knibb JA, Woollams AM, Hodges JR et al. Making sense of
progressive non-fluent aphasia: an analysis of conversational speech. Brain 2009;132(Pt 10):2734-46.
Commentaire
Cet article pourrait élucider la question du rôle
de la PrPc au cours de la MA. Si ces résultats sont
répliqués et confirmés par d’autres équipes, la
PrPc pourrait devenir une cible thérapeutique
de choix au cours de cette affection. Il s’agit en
La Lettre du Neurologue • Vol. XIV - n° 1 - janvier 2010 | 27
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dirigé par
le Pr T. Moreau
permettant d’isoler parmi 225 000 gènes, ceux qui codent pour une ou plusieurs protéines (ici
seulement PrPc) susceptibles de se lier à une protéine cible (ici le peptide Aβ). Cette technique
de screening de génome est peu biaisée et permet de mettre en évidence des interactions
protéiques sans a priori. La liaison de l’Aβ à la PrPc a ensuite été étudiée biochimiquement, et
sa haute affinité et sa spécificité ont ainsi été confirmées. Enfin, la potentiation à long terme
a été analysée dans l’hippocampe de souris transgéniques n’exprimant pas la PrPc et exposé
à des oligomères d’Aβ. Dans cette dernière analyse, les oligomères d’Aβ n’engendraient pas
de synaptotoxicité. Cela amène les auteurs à conclure que la PrPc joue un rôle probable de
récepteur membranaire des oligomères d’Aβ dont elle détermine la toxicité.
tout cas d’un bel exemple d’utilisation des tech­
niques de criblage de génome entier permettant
de dépister des liens entre une protéine connue et
une protéine inconnue décelée parmi une myriade
de candidates.
Référence bibliographique
Lauren J, Gimbel DA, Nygaard HB et al. Cellular prion
protein mediates impairment of synaptic plasticity by
amyloid-beta oligomers. Nature 2009;457(7233):1128-32.
S.E.
Activité cholinergique et chutes
au cours de la maladie de Parkinson
L’instabilité posturale et les chutes au cours de la maladie de Parkinson (MP) sont des symptômes
classiquement dopa-résistants. Des études récentes montrent un lien entre les troubles de la
marche et l’altération cognitive, posant la question du rôle de la dénervation cholinergique
dans les chutes des patients souffrant de MP. Deux sources majeures de projections cholinergiques sont identifiées : celles du noyau pédonculopontin (PPN) sur le thalamus et celles du
noyau basal de Meynert sur l’ensemble du cortex. L’objectif de ce travail était d’étudier en
imagerie fonctionnelle l’association entre l’activité cholinergique corticale et thalamique et
les chutes dans la MP, et de comparer cette activité au degré de déperdition dopaminergique
nigrostriatale. Quarante-quatre patients parkinsoniens non déments (dont 17 chuteurs) et
15 sujets contrôles ont été inclus. Les résultats montrent que les patients parkinsoniens
chuteurs ont une activité de l’acétylcholinestérase (AChE) thalamique significativement réduite
comparativement aux parkinsoniens non chuteurs et aux sujets contrôles, quel que soit le
degré de dénervation dopaminergique striatale, et sans différence entre les parkinsoniens
non chuteurs et les sujets contrôles. L’activité de l’AChE corticale est réduite chez les patients
parkinsoniens chuteurs par rapport aux parkinsoniens non chuteurs et aux sujets contrôles,
avec une différence significative entre les 3 groupes. À l’inverse de la dénervation dopaminergique nigrostriatale, l’hypoactivité cholinergique est associée au risque de chutes dans la
MP. L’hypoactivité de l’AChE thalamique reflète probablement un dysfonctionnement des
neurones du PPN, confirmant le rôle clé de ce noyau dans le contrôle postural dans la MP.
I. Benatru,
service de neurologie,
CHU de Dijon
Étude clinico-pathologique des sous-types
cliniques de la maladie de Parkinson
Les auteurs de cet article rapportent les résultats de l’étude des corrélations cliniques et
histologiques de 242 cerveaux de patients parkinsoniens de la banque de Queen Square.
Quatre groupes étaient définis selon le phénotype clinique : 25 % de MP à début précoce
(patients âgés de moins de 55 ans), 31 % de cas où le tremblement (TD) est le symptôme
prédominant, 36 % de cas où prédomine le syndrome akinéto-hypertonique (NTD), et
8 % de cas d’une maladie rapidement progressive (MRP). Les résultats montrent que les
MP à début précoce ont une durée d’évolution plus longue, une progression plus lente du
handicap moteur, davantage de complications motrices, et une prédominance de formes non
tremblantes au diagnostic. Il n’y a pas de différence significative de la durée d’évolution de la
maladie ni du délai de survenue des chutes et des hallucinations pour les TD par rapport à ce
28 | La Lettre du Neurologue • Vol. XIV - n° 1 - janvier 2010 Commentaire
Cette étude met en évidence le rôle d’une hypo­
activité cholinergique et le risque de chutes dans la
MP. Chez les patients atteints de paralysie supranu­
cléaire progressive, chez qui a été mise en évidence
une réduction marquée de l’activité de l’AChE
thalamique, les troubles de la marche et les chutes
sont aggravés par les anticholinergiques. Cela pour­
rait avoir des implications thérapeutiques : quelle
est la place des médicaments pro-cholinergiques
dans le traitement des chutes dans la MP ?
Référence bibliographique
Bohnen NI, Müller ML, Koeppe RA et al. History of falls in
Parkinson disease is associated with reduced cholinergic
activity. Neurology 2009;73(20):1670-6.
Commentaire
Cette grande étude rétrospective confirme le lien
entre les formes à prédominance akinéto-hyper­
tonique, le déclin cognitif et la plus forte concen­
tration corticale en corps de Lewy. En revanche, à
l’inverse des études antérieures, elle montre que
les formes tremblantes sont bénignes dans seule­
ment une minorité de cas.
Référence bibliographique
Selikhova M, Williams DR, Kempster PA et al. A clinicopathological study of subtypes in Parkinson’s disease. Brain
2009;132(Pt 11):2947-57.
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que l’on observe pour les NTD. Dans le groupe MRP, issu dans 70 % des cas du groupe TD,
une dépression inaugurale plus fréquente et des signes axiaux plus précoces sont observés.
Parmi les 242 cas, 43 % développent une démence, dont 74 % proviennent du groupe
NTD. Les patients NTD ont un nombre de plaques corticales β-amyloïde et une concentration
corticale en corps de Lewy plus importants que les patients des autres groupes cliniques.
I.B.
Syndromes cognitifs et maladie de Parkinson :
étude de suivi à 5 ans
La compréhension de l’origine des troubles cognitifs au cours de la MP apparaît essentielle
pour le pronostic et le développement de stratégies thérapeutiques. L’objectif de cette étude
était de déterminer l’incidence de la démence dans la MP et ses facteurs de risque clinique et
génétique (génotype Met ou Val de la COMT [catéchol-O-méthyltransférase] et haplotype H1
de MAPT [microtubule-associated protein tau]) sur un suivi à 5,2 ans d’une étude de cohorte
identifiant les cas incidents de MP. Les résultats montrent que 17 % des cas incidents de MP
développent une démence 5 ans après le diagnostic. Les facteurs de risque prédictifs indépendants de démence sont un génotype MAPT H1/H1, l’âge de plus de 72 ans, une fluence
catégorielle de moins de 20 mots en 90 secondes et une copie anormale du pentagone. La
fluence littérale et les autres tests cognitifs frontaux ne sont pas associés au risque de démence.
Le génotype MAPT H1/H1 est un facteur prédictif indépendant du risque de démence (OR :
12,1) et il est associé à une augmentation de 20 % de la quantité de l’isoforme 4R de la
protéine tau sur l’analyse histologique de cerveaux de patients souffrant de MP et de démence
à corps de Lewy comparativement à des sujets contrôles. À l’inverse, le génotype COMT n’a
pas d’influence sur le risque de démence mais l’augmentation du nombre d’allèles Met sur le
génotype COMT a un impact négatif significatif sur le score à la Tour de Londres, tâche exécutive à base frontostriatale. La relation entre le score à la Tour de Londres et le nombre d’allèles
Met sur le génotype COMT est dépendant de la progression de la maladie, les performances
des homozygotes Met s’améliorant avec le temps. Ainsi, les dysfonctions exécutives précoces
dans la MP ne sont pas forcément de mauvais pronostic et sont en lien avec des anomalies
des circuits dopaminergiques frontaux plutôt qu’avec la charge corticale en corps de Lewy.
Ce déficit exécutif frontostriatal précoce influencé par le génotype COMT n’est pas un facteur
prédictif d’évolution vers une démence. Le processus de démence est médié par un déficit
cognitif cortical postérieur pariétal et temporal, dépendant du génotype MAPT, qui lui-même
influence le ratio d’isoformes 4R/3R de la protéine tau dans les aires corticales.
I.B.
Impact du traitement précoce par interféron β
sur l’évolution du handicap dans la SEP
Cette étude observationnelle prospective a évalué les cas de 2 570 patients souffrant de SEP
rémittente et traités par interféron β (IFNβ) pendant 7 ans au sein de 15 centres italiens. Les
objectifs étaient d’évaluer l’efficacité d’un traitement précoce sur le handicap et de déterminer
le moment optimal où doit être instauré l’IFNβ. Un modèle de Cox ajusté sur le quintile du score
de propension a été appliqué afin d’évaluer le délai maximal après le début des symptômes
pour parler d’un traitement précoce. Les différences entre le groupe traité précocement et celui
traité de façon différée ont été mesurées par l’augmentation de 1 point de l’EDSS (Expanded
Disability Status Scale) et par le délai pour atteindre les EDSS 4 et 6. Trois cent dix patients
ont été traités précocement, et 2 260 de façon différée. La durée moyenne de suivi était de
4,5 ans. Le délai limite pour parler de traitement précoce était de 1 an après le début des
Commentaire
Les syndromes cognitifs dysexécutif frontostriatal
et postérieur cortical apparaissent donc disso­
ciables en termes de clinique, de base génétique
et de relation avec la démence. L’agrégation
protéique dans les aires corticales joue un rôle
clé dans le risque de démence. Une autre étude
récente a montré que le déficit cognitif postérieur
et temporal était corrélé à une augmentation de
la protéine tau dans le liquide céphalo-rachidien
de patients parkinsoniens déments, renforçant
l’hypothèse du rôle des lésions de type Alzheimer
dans la démence parkinsonienne.
Référence bibliographique
Williams-Gray CH, Evans JR, Goris A et al. The distinct cognitive syndromes of Parkinson’s disease: 5 year follow-up of
the CamPaIGN cohort. Brain 2009;132(Pt 11):2958-69.
Commentaire
Bien que cette étude ne soit pas randomisée, ce qui
est une source de biais de sélection, elle confirme
les résultats des études BENEFIT et PRISM-4 en
montrant le bénéfice d’un traitement précoce
en termes de handicap. La durée de suivi sous
traitement est un peu plus longue que dans les
précédentes études, mais semble encore courte
pour une pathologie chronique.
Référence bibliographique
Trojano M, Pellegrini F, Paolicelli D et al. Italian Multiple
Sclerosis Database Network (MSDN) Group. Real-life
impact of early interferon beta therapy in relapsing
multiple sclerosis. Ann Neurol 2009;66(4):513-20.
La Lettre du Neurologue • Vol. XIV - n° 1 - janvier 2010 | 29
REVUE DE PRESSE
dirigé par
le Pr T. Moreau
symptômes. L’instauration précoce des IFNβ réduisait de 40 % le risque d’atteindre l’EDSS 4 et
d’augmenter de 1  point l’EDSS (p = 0,002 et p = 0,015), et montrait une tendance à réduire
le risque d’atteindre l’EDSS 6 (p = 0,09). À 4,5 ans, 23 % des patients traités précocement
atteignaient l’EDSS 4, versus 34 % pour le traitement différé, et 43 % avaient augmenté de
1 point leur EDSS, versus 66 %.
A. Fromont,
service de neurologie, CHU de Dijon
Stress chronique et habitudes
Dans notre vie quotidienne, nous prenons constamment des décisions. Celles-ci peuvent être
“conscientes”, tenir compte des conséquences qu’elles suscitent (par exemple : j’appuie sur
le bouton n° 3 de l’ascenseur, car je souhaite me rendre pour la première fois chez un ami qui
habite au troisième étage). D’autres décisions sont prises de manière plus automatique (par
exemple : j’appuie automatiquement sur le bouton n° 3 de l’ascenseur pour rentrer chez moi).
Notre capacité à adopter la bonne stratégie décisionnelle, “consciente” ou “automatique”, selon
la situation, est critique pour notre adaptation au monde dans lequel nous évoluons. E. DiasFerreira et al. montrent que le stress chronique affecte cette capacité à adopter le bon mode
décisionnel. Ils observent que des rats qui ont appris à appuyer sur un levier pour obtenir une
récompense (nourriture) cessent d’appuyer sur le levier lorsque la récompense a été dévaluée. En
revanche, si ces rats ont été soumis à un épisode de stress chronique de 21 jours, ils continuent
d’appuyer sur le levier même si la récompense a été dévaluée et s’ils ne la désirent donc pas.
Ces résultats indiquent que les rats “stressés” appuient sur le levier de façon automatique, qu’ils
obtiennent ou non une récompense. De manière intéressante, les auteurs observent que les
rats stressés présentent également une atrophie des neurones du cortex préfrontal médian et
du striatum dorso-médian (classiquement impliqués dans les comportements “dirigés”) et une
hypertrophie des neurones du striatum dorso-latéral (important dans la formation des habitudes).
L. Calandreau,
UMR 85 PRC, INRA, Nouzilly
Commentaire
Cette étude révèle que le stress chronique peut
altérer la capacité des animaux, et plus généra­
lement notre capacité, à adopter une décision
“consciente”. Le stress renforce, au contraire,
l’utilisation de décisions automatiques ou d’ha­
bitudes. Ces travaux confortent également l’idée
d’un lien étroit entre le stress et certains compor­
tements “automatiques” tels que les comporte­
ments addictifs.
Référence bibliographique
Dias-Ferreira E, Sousa JC, Melo I et al. Chronic stress causes
frontostriatal reorganization and affects decision-making.
Science 2009;325:621-5.
Les cellules CD133 positives sont-elles
indispensables au processus de gliomagenèse ?
Depuis l’étude de S.K. Singh et al. en 2004, le marqueur de surface cellulaire CD133,
ou Prominin-1, est utilisé par de nombreuses équipes, avec des fortunes diverses, pour
isoler les cellules souches tumorales de glioblastomes (1). La spécificité, la sensibilité et
la valeur biologique de ce marqueur sont de plus en plus débattues. En effet, les cellules
glioblastomateuses CD133+ ne semblent pas être les seules, dans les tumeurs gliales, à
avoir des propriétés de cellules souches tumorales (autorenouvellement, différenciation et
tumorigénicité in vivo).
K. Nishide et al. viennent alimenter la discussion avec cette étude (2). In vitro, les auteurs
ont transfecté, avec l’antigène grand T du virus SV40 et une forme mutée oncogénique
de H-Ras, des cellules souches neurales de souris transgéniques (CD133lacZDTA/+ ; creERTM),
sélectionnées et n’exprimant pas CD133. Transplantées en position orthotopique chez des
souris immunodéficientes, ces cellules CD133 négatives forment des tumeurs comparables,
sur le plan histologique, aux glioblastomes humains.
Les auteurs concluent à la possibilité d’une gliomagenèse indépendante des cellules tumorales CD133+.
A. Idbaïh,
service de neurologie Mazarin,
hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris
30 | La Lettre du Neurologue • Vol. XIV - n° 1 - janvier 2010 Commentaire
Cette étude est très intéressante, car elle souligne,
d’une part, l’hétérogénéité de la population des
cellules tumorigéniques dans les glioblastomes et,
d’autre part, les limites du marqueur de surface
CD133. De plus, elle vient renforcer les résultats
obtenus à partir de glioblastomes humains. En
effet, les cellules CD133- de glioblastomes humains
sont également tumorigéniques chez l’animal (3).
Références bibliographiques
1. Singh SK, Hawkins C, Clarke ID et al. Identification
of human brain tumour initiating cells. Nature 2004;
432:396-401.
2. Nishide K, Nakatani Y, Kiyonari H et al. Glioblastoma
formation from cell population depleted of Prominin1expressing cells. PLoS One 2009;4(8):e6869.
3. Wang J, Sakariassen PØ, Tsinkalovsky O et al. CD133
negative glioma cells form tumors in nude rats and give
rise to CD133 positive cells. Int J Cancer 2008;122:761-8.