L Actualités dans la neurosyphilis DOSSIER Update on neurosyphilis

130 | La Lettre du Neurologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2017
DOSSIER
Quoi de neuf
en neuro-infectiologie ?
Actualités dans la neurosyphilis
Update on neurosyphilis
V. Rasoldier*, É. Caumes*
* Service des maladies infectieuses
et tropicales, hôpital de La Pitié-
Salpêtrière, Paris.
L
a syphilis, surnommée “la grande simulatrice”,
est une infection sexuellement transmissible
(IST) dont la diversité sémiologique est décrite
depuis plus d’un siècle (1). La neurosyphilis tardive,
autrefois classique, est maintenant moins répandue
que la neurosyphilis précoce. Nous présentons ici
les caractéristiques cliniques, biologiques et théra-
peutiques de la neurosyphilis en 2017.
Épidémiologie
En 1920, la neurosyphilis tardive était la raison de 20 %
des admissions dans les asiles américains (1). L’arrivée
des antibiotiques − notamment la pénicilline − dans
les années 1940 a été associée à une forte diminution
de la neurosyphilis tardive, tandis que la neurosyphilis
précoce réapparaissait avec la recrudescence des IST
puis l’arrivée du VIH dans les années 1980 (2).
En France, l’incidence exacte de la syphilis est inconnue
depuis la fin de la déclaration obligatoire en 2000. Le
réseau RésIST, réseau de surveillance et de déclaration
volontaire, mis en place par l’Institut national de veille
sanitaire (InVS), a néanmoins permis de constater une
augmentation de la fréquence de la syphilis précoce
depuis 1998, après une quasi-disparition entre 1990
et 1997. Cette augmentation concerne aussi bien
les hommes ayant des relations sexuelles avec des
hommes (HSH) [+56 % entre 2013 et 2015] que la
population hétéro sexuelle (+85 % chez les femmes et
+75 % chez les hommes) ; en 2015, les hommes repré-
sentaient 95 % des cas de syphilis précoce, et les HSH,
84 % des patients (3). La part des patients infectés par
le VIH reste élevée malgré une diminution depuis 2014
(un tiers en 2014, versus un quart en 2015). Il n’existe
pas de données nationales françaises propres à la
neurosyphilis, mais la prévalence de la neurosyphilis
précoce a été estimée à 1,7 % chez les HSH infectés
par le VIH avec syphilis précoce aux États-Unis (2).
Histoire naturelle
La syphilis est causée par une bactérie, le tréponème
pâle, Treponema pallidum subsp. pallidum. Elle
appartient à la famille des spirochètes. T. pallidum
n’est pas cultivable in vitro, et son temps de dou-
blement est long (33 heures) [4].
La transmission se fait par contact sexuel, plus rare-
ment de la mère à l’enfant ou par voie transfusionnelle.
L’invasion du système nerveux central par T. pallidum
est rapide et fréquente. Une inflammation du liquide
cérébrospinal (LCS) est retrouvée dans 40 à 70 %
des cas de syphilis précoce, sans qu’il y ait de mani-
festation clinique neurologique ou de signification
pronostique péjorative (5). Cette inflammation
permet l’élimination spontanée du tréponème pâle,
mais, pour des raisons non élucidées, celui-ci peut
persister sans manifestation clinique dans le LCS
(neurosyphilis asymptomatique) ou engendrer des
manifestations cliniques (neurosyphilis sympto-
matique).
Avant l’arrivée de la pénicilline, le fait d’avoir un LCS
anormal était prédictif de l’apparition d’une neuro-
syphilis symptomatique tardive (1). Depuis l’arrivée
de la pénicilline, la fréquence de la neurosyphilis
tardive a diminué, et il n’a plus été mis en évidence
de sur-risque d’évolution vers une neurosyphilis
précoce ou tardive en cas de neurosyphilis asymp-
tomatique, ce qui a rendu caduque la nécessité de
pratiquer une ponction lombaire systématique,
même chez les patients infectés par le VIH.
Clinique
La neurosyphilis comporte 2 formes, précoce et
tardive.
Neurosyphilis asymptomatique
La neurosyphilis asymptomatique est définie par
une méningite biologique sans signes cliniques ni
ophtalmologiques. La dépister et la traiter n’a pas
d’intérêt en dehors de certaines circonstances.
Dans une cohorte de 131 patients atteints de syphilis
précoce, T. pallidum était retrouvé (PCR ou inocu-
lation au lapin) dans le LCS pour 40 % des syphilis
primaires, 23 % des syphilis secondaires et 20 % des
syphilis latentes précoces, le taux de détection étant
le même quel que soit le statut VIH. Le traitement de

La Lettre du Neurologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2017 | 131
Points forts
» La neurosyphilis peut être précoce ou tardive, car elle peut survenir à n’importe quel stade de la maladie.
»La neurosyphilis précoce est en recrudescence depuis 2000, au même titre que la syphilis.
»
La ponction lombaire est principalement indiquée en cas de signes cliniques ophtalmologiques ou
neurologiques.
»
La ponction lombaire n’est pas indiquée systématiquement, car, dans 40 à 70 % des cas de syphilis
précoce, le liquide cérébrospinal est anormal, sans que cela soit prédictif d’une neurosyphilis sympto-
matique ou d’un échec thérapeutique.
»Le traitement repose sur la pénicilline G intraveineuse pendant 10 à 14jours en l’absence d’allergie.
Mots-clés
Neurosyphilis
Syphilis
Méningite
Syphilis oculaire
Pénicilline G
Highlights
» Neurosyphilis may be early or
late because it can occur at any
stage of the disease.
» Early neurosyphilis has been
on the rise since 2000, in the
same way as syphilis.
» Lumbar puncture is mainly
indicated in case of clinical
signs, ophthalmological or
neurological.
» Lumbar puncture is not indi-
cated systematically, because
40 to 70% of early syphilis
have an abnormal LCS, without
being predictive of symptom-
atic neurosyphilis or thera-
peutic failure.
» Treatment is based on intra-
venous penicillin G for 10 to
14 days.
Keywords
Neurosyphilis
Syphilis
Meningitis
Ocular syphilis
Penicillin G
la syphilis décidé indépendamment de la présence
de tréponèmes dans le LCS montrait que celle-ci
n’avait aucune incidence sur l’évolution clinique et
sérologique après le traitement (5).
En l’absence de signes ophtalmologiques ou neuro-
logiques, la ponction lombaire est donc recom-
mandée dans très peu de circonstances : syphilis
congénitales pour les nourrissons de moins de
1 an, syphilis tertiaires (avec gommes ou atteinte
cardiovasculaire), échec clinique ou sérologique
(absence de diminution d’un facteur 4 du titre de
VDRL [Venereal Disease Research Laboratory] à 1 an)
d’un traitement classique et bien conduit (6-8).
Les recommandations françaises et européennes
rajoutent à ces indications les syphilis tardives avec
allergie à la pénicilline ; le corollaire étant d’éliminer
une atteinte du LCS avant d’utiliser des tétracyclines
qui se diffusent mal dans le LCS (9, 10).
Neurosyphilis symptomatique
Autrefois, lorsque la syphilis n’était pas traitée,
elle évoluait vers une neurosyphilis chez 9,4 % des
hommes et 5,0 % des femmes atteints (11).
La neurosyphilis symptomatique peut survenir à
n’importe quel moment après une syphilis primaire.
On distingue la neurosyphilis précoce, de plus en plus
souvent rapportée (de 67 à 87 % selon les études)
et survenant dans l’année qui suit le chancre, de la
neurosyphilis tardive, de moins en moins souvent
observée (de 16 à 33 %) et survenant plus de 1 an
après le chancre (12). Les formes de neurosyphilis les
plus communes sont les méningites (31-58 %), et
les formes méningovasculaires (24-53 %), à côté des
ophtalmo syphilis, qui ne sont pas toujours considérées
comme des formes neurologiques stricto sensu (12).
◆Neurosyphilis précoce (13)
Méningite
La méningite aiguë est précoce et accompagnée
d’une atteinte des paires crâniennes. Les paires
crâniennes atteintes le plus fréquemment sont
la VII (23 %) et la VIII (23 %), puis la II (15 %),
la III (12 %) et la VI (12 %). L’atteinte de la VIIIe
paire crânienne représente les otosyphilis, parfois
sémiologiquement distinguées des autres paires
crâniennes, comme c’est le cas dans les dernières
recommandations européennes (9). Il peut y avoir,
plus rarement, une méningoencéphalite, des convul-
sions, une hypertension intracrânienne.
Méningovasculite
La syphilis vasculaire cérébrale survient en moyenne
1 à 5 ans après le chancre, raison pour laquelle elle
est parfois individualisée en dehors des formes pré-
coces et tardives. C’est une endartérite oblitérante
des vaisseaux cérébraux qui se manifeste par des
accidents vasculaires cérébraux ischémiques.
Syphilis oculaire
On estime à 0,6 % la proportion de patients atteints
de syphilis précoce ayant une atteinte ophtalmo-
logique (14). Cela souligne l’importance de s’enquérir
de l’existence de signes ophtalmologiques devant un
patient présentant une syphilis précoce. Tous les seg-
ments de l’œil peuvent être concernés. Il n’y a pas
d’atteinte spécifique de la syphilis oculaire, et le dia-
gnostic peut être posé dès qu’il y a une atteinte oculaire
associée à une sérologie tréponémique positive dans
le sang (7, 9). Entre 2014 et 2015 aux États-Unis,
les atteintes les plus fréquentes étaient les uvéites
(45,6 %), les rétinites (12,7 %), les névrites optiques
(11,4 %) et le décollement de la rétine (3,6 %) [14].
◆Neurosyphilis tardive (13)
La neurosyphilis tardive survient en moyenne entre
10 et 15 ans après la syphilis primaire, mais, dans
notre époque où les antibiotiques sont largement
utilisés, elle est devenue moins fréquente.
La paralysie générale est dominée par les troubles
des fonctions supérieures, d’apparition progressive
et de gravité croissante, évoluant vers la démence.
Il existe aussi des manifestations psychiatriques et
d’autres signes neurologiques : abolition des réflexes
ostéotendineux, signe d’Argyll-Robertson (myosis
avec perte du réflexe photomoteur mais conserva-
tion de l’accommodation, reflet d’une lésion à proxi-
mité du noyau de la III
e
paire crânienne), dysarthrie,
troubles de la prononciation et de l’écriture, tremble-
ments, convulsions. La recrudescence de la neuro-
syphilis et son tableau polymorphique imposent de
ne pas négliger le diagnostic de neurosyphilis devant
un tableau de démence inexpliquée (15).

132 | La Lettre du Neurologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2017
Actualités dans la neurosyphilis
DOSSIER
Quoi de neuf
en neuro-infectiologie ?
Signes cliniques
neurologiques ? Ponction
lombaire
Traiter une
neurosyphilis
LCS-VDRL
Pas de
neurosyphilis
symptomatique
Cellularité
intra-LCS
> 5 éléments ≤ 5 éléments
Traiter une
neurosyphilis
Traiter une
neurosyphilis
Protéinorachie
> 0,45 g/l ≤ 0,45 g/l
Neurosyphilis
exclue
Neurosyphilis exclue
(sauf si atteinte
ophtalmologique ou
otologique exclusive)
LCS-FTA-abs
Oui
Non
Réactif Non réactif
LCS : liquide cérébrospinal ;
VDRL : Venereal Diseases Research Laboratory test ;
FTA-abs : Fluorescent Treponemal Antibody absorption test.
Figure. Proposition d’algorithme décisionnel en fonction des résultats biologiques dans
le diagnostic d’une neuro syphilis (7).
Le tabès, ou ataxie locomotrice progressive, survient
en moyenne entre 15 et 20 ans après la syphilis
primaire. Il est la conséquence d’une sclérose des
cordons postérieurs de la moelle. Il se manifeste par
un syndrome radiculocordonal postérieur, avec un
déficit sensitif superficiel et proprioceptif (ataxie
locomotrice), sans atteinte de la sensibilité thermo-
algique. Le syndrome radiculaire associé peut engen-
drer une aréflexie ostéotendineuse, des douleurs
fulgurantes, et des troubles neurotrophiques avec
arthropathie de Charcot et maux perforants plan-
taires. L’atteinte des paires crâniennes se manifeste
par des anomalies pupillaires, une atrophie optique
ou un signe d’Argyll-Robertson.
Diagnostic biologique
Le seul argument formel du diagnostic est l’inocula -
tion de LCS dans un testicule de lapin, responsable
de l’apparition retardée d’une orchite syphilitique,
mais ce test n’est plus pratiqué.
Dans la pratique courante, le diagnostic biologique de
la neurosyphilis repose sur l’analyse du LCS en présence
d’arguments cliniques correspondant aux syndromes
décrits ci-dessus, et lorsqu’il existe une sérologie syphi-
litique positive. La sérologie syphilitique comprend :
➤
un test tréponémique, FTA, TPHA ou TPPA, tests de
technique manuelle, et de plus en plus des tests de type
EIA (Enzyme Immuno Assay) d’analyse automatisée ;
➤
un test non tréponémique, le VDRL (Veneral
Diseases Research Laboratory Test) ou le RPR (Rapid
plasma Reagin).
Les 2 tests doivent être positifs pour affirmer la syphilis.
Les arguments en faveur d’une neurosyphilis sont
les suivants :
➤présence d’une méningite biologique avec :
•une hyperprotéinorachie supérieure à 0,45 g/ l ;
• une pléiocytose avec plus de 5 éléments/ mm3
(certains experts élèvent le seuil à 20 éléments/ mm
3
pour les patients infectés par le VIH, compte tenu
d’une pléiocytose due au virus (6, 8) ;
➤une sérologie positive dans le LCS :
• les tests tréponémiques (FTA-abs ou TPHA) ont
montré une bonne sensibilité (89 %), mais une
faible spécificité (22 %), la contamination par le
sang du LCS pouvant facilement entraîner des faux-
positifs (9, 16). Un test tréponémique négatif rend
très faible la probabilité de neurosyphilis, formes
ophtalmologiques et otologiques exclues (9) ;
•un test non tréponémique (VDRL ou RPR) positif
confirme la neurosyphilis (spécificité à 100 % et
sensi bilité à 27-70 % pour le VDRL, spécificité 97 %
et sensibilité 21 % pour le RPR) [16].
Ces éléments biologiques sont rarement tous
présents, et l’interprétation doit tenir compte des
particularités du patient et des caractéristiques
intrinsèques du test biologique. Un algorithme a été
proposé par le réseau de santé publique canadien
pour l’orientation en fonction des tests biologiques
(figure) [7]. L’utilisation de la biologie moléculaire
n’est pas encore codifiée ; une étude française récente
retrouve une spécificité de 97 % et une sensibilité de
42 % lorsqu’elle est réalisée dans le LCS (17).
Traitement
T. pallidum n’étant pas cultivable in vitro, il n’est pas
possible d’établir un antibiogramme. Néanmoins,
aucune résistance à la pénicilline n’a encore été
rapportée. T. pallidum est sensible aux bêtalacta-
mines, aux cyclines et, dans une moindre mesure,
aux macrolides.
Pour le traitement de la neurosyphilis, tous les réfé-
rentiels s’accordent sur la pénicilline G administrée
par voie intraveineuse (i.v.) pendant une durée pro-
longée afin d’optimiser l’action bactéricide dans le
LCS. Ils préconisent ainsi, en première ligne, la péni-
cilline G i.v., de 18 à 24 MUI/j réparties en 3 à 4 MUI
toutes les 4 heures pendant 10 à 14 jours (6-9).
Parmi les autres traitements, la ceftriaxone (2 g i.v./ j
pendant 10 à 14 jours) et la doxycycline (200 mg/ j
pendant 28 jours) reposent sur des données peu
convaincantes pour la ceftriaxone, et trop limitées
pour la doxycycline. En effet, celles relatives à la

DOSSIER
ceftriaxone concernent des patients asymptoma-
tiques et ne montrent qu’une amélioration limitée
des paramètres sérologiques (chez 5/7 patients,
diminution du titre RPR dans le LCR ; chez 1 patient,
survenue d’une neuro syphilis symptomatique) [18].
En cas d’allergie à la pénicilline, l’absence de trai-
tement de substitution entraîne la nécessité de
désensibiliser à la pénicilline avant d’utiliser le
régime de première ligne.
La pénicilline n’ayant aucun effet tératogène, le
traitement est le même en cas de grossesse.
La réaction de Jarisch-Herxheimer (acutisation des
signes avec un syndrome pseudo-grippal résolutif
en 24 heures) est fréquente dans la syphilis précoce,
mais elle est sans gravité, et il suffit le plus souvent
de prévenir le patient et de lui prescrire un anti-
pyrétique. Commencer 24 heures avant le début
des antibiotiques l’administration de prednisolone
à 0,5 mg/ kg/ j pour 3 jours est parfois proposé, les
patients les plus à risque étant le petit enfant et la
femme enceinte. Elle semble diminuer l’intensité
de la réaction fébrile plutôt que sa fréquence (6).
Évolution
La surveillance est clinique et biologique. Sur le plan
clinique, la récupération neurologique peut être
incomplète, mais les données sont limitées à des
cohortes de taille limitée. En 1994, S.M. Gordon et
al. ont rapporté une amélioration des signes neuro-
logiques chez 10 patients atteints de neuro syphilis
sur 11 (19). En 2004, M.A. Conde-Sendin et al. décri-
vaient seulement 42,1 % de récupération complète
chez 19 patients atteints de neurosyphilis précoce
VIH− (12). Et, parmi les HSH infectés par le VIH et
ayant une neurosyphilis précoce, 30 % gardaient
des séquelles (2).
Dans le sang, le VDRL quantitatif se trouve divisé
par 4 (2 dilutions) en 3 à 6 mois et devient indé-
tectable après 1 an pour la syphilis primaire, 2 ans
pour la syphilis secondaire ou 4 ans pour la syphilis
latente précoce (13).
En pratique, il faut envisager un échec thérapeutique
ou une réinfection chez les patients présentant une
persistance ou une aggravation des signes cliniques
ou une recrudescence du VDRL sanguin d’au moins
2 dilutions persistant pendant plus de 2 semaines.
Concernant le LCS, les principaux référentiels préco-
nisent de réaliser une ponction lombaire de contrôle
tous les 6 mois en cas d’anomalie du LCS (6, 7, 9),
jusqu’à régression de la pléiocytose (6). Cette dernière
est en effet le premier paramètre à décroître, dès 6 mois
environ. La protéinorachie est plus longue à se norma-
liser (jusqu’à 2 ans), d’autant plus lorsque le patient
présente des anomalies neurologiques. Le titre de VDRL
dans le LCS peut mettre des années à se normaliser.
Si le nombre d’éléments au sein du LCS n’a pas
diminué en 6 mois, ou si la protéinorachie ou la
cellularité ne se sont pas normalisées à 2 ans, un
nouveau traitement du patient doit être considéré. En
revanche, on pourra ne pas tenir compte de la persis-
tance d’un titre de VDRL dans le LCS si la cellularité
et la protéinorachie dans le LCS se sont normalisées.
Conclusion
En 2017, la neurosyphilis reste une pathologie
d’actualité, en recrudescence et avec un profil
propre à notre époque. Son diagnostic ne doit pas
être sous-estimé. ■
Les auteurs n’ont pas précisé
leurs éventuels liens d’intérêts.
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