Informations complémentaires

Stage proposé par Véronique MACHELON
Chercheur INSERM
Nom et adresse du Laboratoire ou de l’Unité : U996
Téléphone : 01 41 28 80 04
Mail : [email protected]
Site internet : http://mac-gratuit.fr/site/U996/
Directeur du Laboratoire ou de l’Unité : Marc PALLARDY
Intitulé de l ‘équipe d’accueil : La chimiokine SDF-1/CXCL12 et ses récepteurs
Prénom et NOM du Responsable de l’équipe : Karl BALABANIAN
Résumé du thème de recherche de l’équipe (
Our activities are focused on molecular and functional aspects of the interactions established between
the alpha-chemokine CXCL12 and its receptors, CXCR4 and CXCR7, in human disorders, and
especially in two rare immunodeficiencies, the Idiopathic CD4 T cell Lymphocytopenia (ICL) and the
WHIM syndrome (WS), and in Epithelial Ovarian Cancers (EOC). We recently revealed that EOC
produce CXCL12 (Zou et al., Nat Med, 2001; Machelon et al., BMC Cancer, 2011), express the
intracellular protein GILZ (Redjimi et al., Mol Cancer, 2009), and use both factors to promote their
growth and malignancy. This malignant process was up to now considered via an exclusive
CXCL12/CXCR4 axis. However, our recent works that have identified RDC1/CXCR7 as a second
receptor for CXCL12 (Balabanian et al., J Biol Chem, 2005, Top 1%) and then characterized
CXCR4/CXCR7 heterodimers (Levoye et al., Blood, 2009), challenge this view and prompt us to
determine the respective contribution of CXCR4 and CXCR7 to CXCL12-dependent EOC progression.
Titre du projet de stage : Expression et rôle du récepteur de chimiokine CXCR7 dans les cancers
ovariens
Responsable du stage:
Véronique MACHELON, 01 41 28 80 04, [email protected]
Projet de stage :
Le projet a pour but d’évaluer l’impact de CXCR7 dans le cancer epithélial des ovaires, une cause
majeure de mortalité par cancer gynécologique. Bien que la chimiokine Stromal cell-Derived Factor
1 (SDF-1/CXCL12) produite par les cellules tumorales, joue un rôle clef dans la réponse
immunitaire de l’hôte et dans l’angiogenèse tumorale, elle n’a pas de valeur pronostique en ellemême. Il faut donc considérer CXCL12 en regard de ses deux récepteurs CXCR4 et CXCR7 que nous
avons identifié en 2005 comme second récepteur de CXCL12. CXCR7 est exprimé dans de
nombreux cancers. A ce jour, rien n’a été publié le concernant dans les tumeurs ovariennes.
Dans une étude préliminaire, nous avons identifié CXCR7 dans les tumeurs ovariennes. Il est
généralement peu exprimé par rapport à CXCR4. Le glucocorticoid-induced leucine zipper (GILZ), que
nous avons identifié comme un facteur intracellulaire produit par les cellules tumorales ovariennes et
contrôlant leur prolifération, augmente l’expression de CXCR4 et diminue celle de CXCR7 dans les
cellules tumorales. Ces données restent à confirmer. Il faudra ensuite identifier les mécanismes
moléculaires contrôlant l’expression de CXCR4 et de CXCR7 et déterminer si des modifications de
l’expression de CXCR4 et de CXCR7 modifient les voies de signalisation activées par CXCL12 dans
les cellules tumorales.
Techniques mises en œuvre par le stagiaire :
Cultures cellulaires (lignées tumorales ovariennes BG1, SKOV3, OVCAR3) ; transfection transitoire ;
mesure de l’ARNm par PCR en temps réel (light cycler) ; western blot et immunoprécipitation;
immunohistochimie ; cytométrie en flux ; xénogreffe sur souris nudes immunodéprimées.
Publications du Responsable de stage au cours des 5 dernières années :
Kryczek I, Frydman N, Gaudin F, Krzysiek R, Fanchin R, Emilie D, Chouaib S, Zou W, Machelon M. The Chemokine SDF1/CXCL12 contributes to T lymphocyte recruitment in human preovulatory follicles and coordinates with lymphocytes to
increase granulosa cell survival and embryo quality. Am J Reprod Immunol, 2005, 54 : 270-283.
KRYCZEK I, LANG A, MOTTRAM P, ALVAREZ X, CHENG P, HOGAN M, MOONS L, WEI S, ZOU L, MACHELON V, EMILIE
D, TERRASSA M, LACKNER A, CURIELL TJ, CARMELIET P, ZOU W. CXCL12 and VEGF Synergistically Induce
Neoangiogenesis in Human Ovarian Cancers. Cancer Res, 2005, 65 : 464-472.
Véronique MACHELON, Cellules de la granulosa et indicateur de la qualité ovocytaire. J Gynecol Obstet Biol Reprod, 2006,
35, 14-18
Marie-Pierre Belot, Latifa Abdennebi-Najar, Françoise Gaudin, Dominique Emilie, Véronique MACHELON. Progesterone
increases CSK HOMOLOGOUS KINASE in HMC-1560 human mast cells and reduces cell proliferation. J Cell
Biochem., 2007,102:1271-80
Marie-Pierre Belot , Latifa Abdennebi-Najar, Françoise Gaudin, Michèle Lieberherr, Véronique Godot , Joelle Taïeb ,
Dominique Emilie , Véronique MACHELON. Progesterone reduces the migration of mast cells towards the chemokine
stromal cell-derived factor-1/CXCL12 with an accompanying decrease in cxcr4 receptors. Am J Physiol Endocrinol
Metab. 2008, 292 :1410-1417.
Véronique MACHELON. Immunologie et Fonctions ovariennes (review). Reproduction humaine et hormones. 2008, XXI, 2835.
Nadir Benslimane, Thomas Portnoy, Françoise Gaudin, Mathilde Soulez, Véronique MACHELON. Les mécanismes de la
réponse immunitaire anti-tumorale dans les tumeurs épithéliales ovariennes. Revue Algérienne d’Immunologie. 2008, 1,
1-6.
V. MACHELON. Immunologie et Fonctions ovariennes (review). Reproduction humaine et hormones. 2008, XXI, 28-35.
Redjimi N, Gaudin F, Touboul C, Emilie D, Pallardy M, Biola-Vidamment A, Fernandez H, Prévot S, Balabanian K, Machelon
V. Identification of glucocorticoid-induced leucine zipper as a key regulator of tumor cell proliferation in epithelial ovarian
cancer. 2009. Molecular Cancer, 8, 83.
Filali M, Frydman N, Belot MP, Hesters L, Gaudin F, Tachdjian G, Emilie D, Frydman R, Machelon V. Oocyte in-vitro
maturation: BCL2 mRNA content in cumulus cells reflects oocyte competency. Reprod Biomed Online. 2009;19 Suppl
4:4309.
Véronique Machelon (corresponding author), Françoise Gaudin, Sophie Camilleri-Broët, Salam Nasreddine, Laurence
Bouchet-Delbos, Eric Pujade-Lauraine, Jerôme Alexandre, Laurence Gladieff, Fernando Arenzana-Seisdedos,
Dominique Emilie, Sophie Prévot, Philippe Broët, and Karl Balabanian, BMC Cancer. 2011, 11:97.
Autres informations:
Etudiants actuellement en thèse ou en M2 dans l’équipe d’accueil.
- Salam Nasreddine, soutenance de thèse le 6 juin 2011, Ecole doctorale ED425, Université
Paris Sud, Innovation thérapeutique : du fondamental à l’appliqué. Directeur de thèse : V.
Machelon.
-
Vincent Biajoux (2ème année de thèse) : Ecole doctorale ED425, Université Paris Sud,
Innovation thérapeutique : du fondamental à l’appliqué. Directeur de thèse : K.Balabanian.
-
Alexandre Bignon (1ère année de thèse) : Ecole doctorale ED425, Université Paris Sud,
Innovation thérapeutique : du fondamental à l’appliqué. Directeur de thèse : K.Balabanian.
Etudiants ayant préparé ou soutenu leur thèse ou leur M2 dans l’équipe d’accueil au cours des
six dernières années.
Thèses dirigées par V. Machelon au cours des 6 dernières années :
- Marie-Pierre BELOT, effets de la progestérone sur la migration des mastocytes HMC-1 en
réponse à la chimiokine CXCL12 et sur leur prolifération spontanée, thèse soutenue le 21
novembre 2006. Ecole doctorale ED425, université Paris-Sud. Actuellement en post-doct à
l’hôpital St Vincent de Paul à Paris.
-
Nassima REDJIMI, Rôle du glucocorticoid-induced leucine zipper (GILZ) dans le cancer
épithélial de l’ovaire, thèse soutenue le 18 décembre 2009. Actuellement en post-doct dans
l’équipe de Danila Valmori, Université de Nantes
-
Salam NASREDDINE, soutenance prévue le 6 juin 2011.
Masters 2 dirigés par V. Machelon depuis 2005 :
- Sandrine MARY, Identification de GILZ (glucocorticoid-induced leucine zipper) comme un
inhibiteur de l’expression de l’urokinase-type plasminogen activator (uPA) dans les cancers
épithéliaux ovariens (EOC). M2 BTIGF Immunologie - Université Paris Sud. Soutenance, 21
juin 2010.
-
Thomas PORTNOY, GILZ et immunité anti-tumorale, modèle des adénocarcinomes de
l’ovaire. M2 Biologie cellulaire, Physiologie et pathologie, spécialité reproduction et
développement – Université Paris 7. Soutenance juin 2008.
-
Cyril TOUBOUL, Rôle du facteur GILZ dans le microenvironnement des tumeurs épithéliales
de l’ovaire. M2 Sciences chirurgicales, spécialité cancérologie, Université Paris-Sud.
Soutenance juin 2007.
-
Nadir BENSLIMANE, GILZ et micro-environnement tumoral dans les tumeurs épithéliales de
l’ovaire, M2, Biologie et thérapeutiques innovantes des grandes fonctions, spécialité
immunologie – Université Paris Sud. Soutenance juin 2006.
-
Meryem FILALI, Ovaires polykystiques : apoptose des cellules de la granulosa et maturation in
vitro, M2 Biologie cellulaire, Physiologie et pathologie, spécialité reproduction et
développement – Université Paris 7. Soutenance juin 2005.
-
Anne-Claire DONNADIEU, Production de fractalkine (CX3CL1) dans les tumeurs épithéliales
des ovaires et infiltration lymphocytaire. M2 Sciences chirurgicales, spécialité cancérologie,
Université Paris-Sud. Soutenance septembre 2005.
-
Mathilde SOULEZ, Rôle du facteur GILZ dans les tumeurs de l’ovaire. M2, Biologie et
thérapeutiques innovantes des grandes fonctions, spécialité immunologie – Université Paris
Sud. Soutenance juin 2005.
Cette proposition de stage s’adresse-t-elle spécifiquement à un étudiant scientifique, médecin
ou vétérinaire ou bien est-il ouvert à tous les profils ?
Proposition ouverte à tous les profils
Ce sujet peut-il donner lieu à une thèse ?
Oui, certainement