Biomarqueurs urinaires du cancer »

Dépistage
dans le cancer de la prostate
dossier
thématique
Biomarqueurs urinaires du cancer
de la prostate : le point en 2010
Urinary biomarkers in prostate cancer: what’s new in 2010
X. Durand*, A. de la Taille*
»»Les carences diagnostiques du PSA sérique rendent urgent le
The deficiences of serum PSA lead to urgently develop new
biomarkers for prostate cancer detection.
»»Les biomarqueurs urinaires sont particulièrement attractifs, car
Urinary biomarkers seem particularly attractive: minimally
invasive, available and suitable for large scale screening.
»»Le PCA3 a prouvé une pertinence clinique dans la prédiction
PCA3 urine test has proven its clinical relevance by predictive
abilities of biopsy outcome.
peu invasifs, disponibles et adaptés à un dépistage à grande échelle.
de la positivité des nouvelles biopsies prostatiques.
»»Les technologies à haut débit permettant l’exploration du
transcriptome et du protéome au sein d’analyses multiplex
représentent une voie d’avenir.
»»Les combinaisons de marqueurs issus de cette approche
permettront d’améliorer la détection et la discrimination des cancers
agressifs afin d’éclairer les choix de traitement.
Mots-clés : Cancer de la prostate – Dépistage – Biomarqueurs – PCA3.
L
e cancer de la prostate (CaP) est le cancer le plus
fréquemment diagnostiqué chez les hommes
occidentaux, avec 670 000 nouveaux cas par
an (1). Les limites des outils de dépistage, notamment
l’antigène spécifique de prostate sérique (PSA), contribuent à alimenter le débat quant à la pertinence d’un
dépistage de masse du cancer de la prostate : si une
diminution de la mortalité spécifique de 20 % a été
prouvée, le risque de surdiagnostic et de traitement par
excès a également été souligné (2). La valeur prédictive
négative du PSA est de 85 % seulement. L’utilisation
de la vélocité, de la densité du PSA, du PSA complexé
et du PSA libre n’a apporté que des améliorations diagnostiques marginales.
Le développement de nouveaux marqueurs du CaP
est aujourd’hui une nécessité urgente. Délaissant
l’­approche invasive de l’exploration tissulaire et biopsique, un fort intérêt s’est manifesté ces 10 dernières
années pour les marqueurs issus de fluides biologiques, et en particulier les urines. Ces fluides sont un
reflet plus juste de la nature polyclonale des tumeurs
Correspondances en Onco-urologie - Vol. I - n° 1 - avril-mai-juin 2010
Highlights
P o i nt s f o rt s
développement de nouveaux marqueurs de détection du cancer
de la prostate.
New research methods are also emerging, and highthroughput technologies will facilitate high-dimensional
biomarker discovery.
Future approaches will probably integrate proteomic,
transcriptomic and multiplex approaches to identify
combinations of multiple biomarkers to optimize the
detection of prostate cancer.
Keywords: Prostate cancer – Screening – Biomarkers – PCA3.
prostatiques que ne peut l’être un échantillonnage
tissulaire aléatoire. Ils contiennent à la fois des produits de dégradation des cellules bénignes et malignes
et la sécrétion protéique des cellules. Enfin, le recueil
d’urines, disponible et peu invasif, place ces marqueurs
en situation de candidats idéaux à un dépistage de
masse. Ainsi, 3 groupes de marqueurs urinaires peuvent
être distingués : marqueurs d’ADN, marqueurs d’ARN
et marqueurs protéiques (tableau).
Tableau. Principaux biomarqueurs urinaires en cours d’investigation.
Marqueurs d’ADN
Marqueurs d’ARN
Marqueurs
protéiques
Hyperméthylation
GSTP1
Panel de gènes (RARB2, RASSF, APC)
PCA3
Gènes de fusion
AMACR
GOLM1
Activité télomérase
PSA urinaire
Annexine A3
Métalloprotéines
Sarcosine
* Inserm U955, unité de
recherche translationnelle
sur les tumeurs uro­
génitales, GHU MondorChenevier, Créteil.
33
Dépistage
dans le cancer de la prostate
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Marqueurs d’ADN
Méthylation aberrante de l’ADN
La liaison d’un radical méthyl (CH3) à une cytosine en 5’,
dans des régions promotrices appelées îlots CpG, est
un important mécanisme d’inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs.
Gène GSTP1
La perte d’expression du gène Glutathion-STransférase P1 (GSTP1), consécutive à l’hyperméthylation de son promoteur, est l’altération moléculaire
la plus fréquemment rapportée dans le CaP. Le gène
GSTP1 a un rôle de détoxification et de protection de
l’ADN vis-à-vis des radicaux libres. La spécificité de ce
test pour la détection du CaP varie entre 93 % et 100 %
et sa sensibilité va de 21,4 % à 38,9 %, améliorée à 75 %
par la standardisation du prélèvement d’urines après
massage prostatique (3). La méthode de traitement des
acides nucléiques semble influer sur la sensibilité de la
détection, puisque C. Jeronimo et al. retrouvent seulement 18,8 % en appliquant une PCR quantitative en
temps réel (4). De plus, la méthylation GSTP1 a été plus
fréquemment mise en évidence dans l’urine d’hommes
atteints d’un cancer de haut stade, ouvrant la voie à
un intérêt pronostique de ce marqueur d’agressivité.
Panels de gènes d’intérêt
Isolément, GSTP1 offre les meilleures performances diagnostiques, mais des combinaisons de gènes d’intérêt
méthylés ont été explorées. L’association de p16, ARF
(P14), MGMT et GSTP1 positifs a une sensibilité de 87 %
et une spécificité de 100 %. Pour M. Rouprêt, la combinaison GSTP1, RASSF1a, RARB et APC semble constituer
le meilleur panel discriminant, avec une sensibilité de
86 % et une spécificité de 89 % (5). Enfin, une étude prospective et multicentrique a testé, dans 337 échantillons
d’urine, la combinaison de gènes GSTP1, RARB et APC et a
démontré un gain dans le processus de décision de la réalisation d’une biopsie. L’aire sous la courbe (ASC) du test
de détection de cancer était de 0,72, supérieure à l’ASC
du PSA sérique seul (en utilisant un seuil de 4,0 ­ng/­ml).
La valeur prédictive négative était de 87 % (6).
Autres marqueurs d’ADN
La 8-hydroxy-désoxyguanosine, marqueur de l’oxydation cellulaire de stress associé à de nombreuses
tumeurs malignes, a été retrouvé à des concentrations
supérieures dans l’urine de patients atteints de CaP par
rapport à un groupe témoin. Certains caractères d’aneusomie, tels que la perte d’hétérozygotie (LOH), ont été
identifiés comme pouvant témoigner de la présence
34
d’un CaP. Deux études d’effectifs limités ont approché
la sensibilité de LOH pour la détection du CaP, qui est
comprise entre 73 % et 86,7 %, et une spécificité située
entre 44 % et 67 % (7).
Marqueurs d’ARN
Gène PCA3
Le gène PCA3, ou differential display code 3 (DD3), localisé
en 9q21-22, a une surexpression quasi constante et très
spécifique dans le CaP. Il produit des ARNm non codants,
objets d’un dosage dans les urines, selon une technique
de recueil standardisée après massage prostatique.
Les études initiales menées chez des patients non
sélectionnés ayant subi des biopsies prostatiques en
raison d’une élévation du PSA (seuil de 2,5 à 4 ­ng/­ml)
­et/­ou d’une anomalie au toucher rectal ont attesté de
la supériorité du score PCA3 sur le dosage du PSA (total
­et/­ou libre) en termes de valeur prédictive (positive ou
négative) et de spécificité, au prix d’une sensibilité un
peu inférieure (8). La valeur seuil de 35 ng/ml semble
être la plus discriminante. Deux études prospectives et
multicentriques ont confirmé un gain diagnostique du
test PCA3 chez des patients ayant eu 1 ou 2 séries de
biopsies prostatiques négatives, notamment grâce à
une meilleure valeur prédictive négative comparée au
dosage du PSA et du PSA libre. Plus ce score était élevé,
plus le risque de cancer l’était, indépendamment du
dosage du PSA total, de l’âge, du volume prostatique et
du nombre de biopsies précédentes (9). En cas de faible
score, PCA3 permet d’éviter aux patients de nouvelles
biopsies. Le test PCA3 améliore la prédiction de la positivité des biopsies également en situation de biopsie
initiale. L’ASC ROC du test est supérieure à celle du PSA
total, du PSA libre et du PSA densité (figure 1).
Le score PCA3 préopératoire a été significativement
corrélé à certains facteurs histopathologiques d’agressivité des pièces de prostatectomies, dont le score de
Gleason (absence de grades 4 et 5). En analyse multivariée, le score PCA3 apparaît comme un facteur prédictif indépendant du volume tumoral (discrimination
des cancers indolents < 0,5 ml). Une différence significative en termes d’effraction capsulaire a également
été retrouvée (10).
Gènes de fusion
L’activation d’ERG (codant pour des facteurs de transcription intervenant dans les voies de signalisation qui
régulent la croissance, la différenciation cellulaire et la
cancérogenèse) par la fusion avec TMPRSS2 (codant
pour la sérine protéase transmembranaire) serait res-
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Biomarqueurs urinaires du cancer de la prostate : le point en 2010
AMACR
La surexpression d’AMACR (isomérase impliquée dans
la bêta-oxydation des chaînes ramifiées des acides gras
et dérivés) dans le tissu prostatique tumoral est un
facteur épidémiologique important, puisque la principale source d’acides gras se trouve dans le bœuf et
les produits laitiers, dont la consommation excessive
est corrélée au risque de CaP. Le taux de transcription d’ARNm AMACR rapporté à celui d’ARNm PSA
semble avoir une valeur prédictive significative de
CaP. L’association PCA3 et AMACR sur une cohorte de
92 patients a montré des performances de détection
intéressantes. Le score AMACR a été affecté d’une sensibilité de 70 % et d'une spécificité de 71 %. Ces chiffres
atteignent 81 % et 84 % si l’on considère la combinaison
des 2 marqueurs (13).
GOLM1
La surexpression tissulaire des transcrits GOLM1 (Golgi
Membrane Protein 1, protéine impliquée dans les transferts moléculaires du réticulum endoplasmique) semble
être significativement prédictive du CaP. L’étude des
transcrits urinaires de GOLM1 a dépassé les performances diagnostiques de détection du PSA (ASC = 0,622
versus 0,495) dans une étude où sensibilité, spécificité
et valeurs prédictives positive et négative étaient respectivement de 59 %, 71 %, 73 % et 49 % (14).
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1,0
0,8
0,6
Spécificité
ponsable, sous l’influence d’une stimulation andro­
génique, de la surexpression de facteurs de transcription
qui pourrait conduire à une reprogrammation épigénétique et à une dysrégulation des voies de l’apoptose. Les
différentes isoformes des gènes de fusion et leur niveau
d’expression pourraient également affecter la progression tumorale (11). La fusion TMPRSS2-ERG semble avoir
un impact sur la survie spécifique de patients porteurs
d'un CaP localisé en surveillance. La présence de ces
gènes de fusion semble être corrélée à certains critères
d’agressivité tumorale : stade (pT3), marges positives,
métastase ganglionnaire et score de Gleason élevé.
Comme l’a montré B. Laxman, il est possible, à partir
des urines de patients atteints d'un CaP localisé, de
mettre en évidence la présence de trancripts de fusion
par RT-PCR. Dans cette étude, 42 % des 19 patients
porteurs d’un CaP étaient positifs, la présence de ce
gène de fusion a été contrôlée par un test tissulaire
d’immunofluorescence. La sensibilité et la spécificité
de ce test ont été de 37 % et de 93 % respectivement.
La présence de TMPRSS2-ETS n’a pas été corrélée au
score de Gleason biopsique. La combinaison PCA3 et
TMPRSS2-ETS a conduit à une sensibilité de 73 % pour
la détection du CaP (12).
0,4
Score PCA3 (n = 237)
PSA total (n = 236)
PSA densité (n = 200)
PSA libre (%) [n = 146]
0,2
0
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Sensibilité
Figure 1. PCA3 versus PSA dans la détection du CaP en situation de biopsies initiales. Courbes ROC PCA3
(ASC = 0,787), PSA (ASC = 0,564), pourcentage de PSA libre (ASC = 0,594) et PSA densité (ASC = 0,684).
L’ASC du PCA3 est significativement supérieure aux autres paramètres.
(Image originale : de La Taille A et al. Improved prediction of biopsy outcome using prostate cancer gene 3
[PCA3] in men undergoing an initial biopsy. Présenté au 24th Annual European Association of Urology Congress,
Stockholm, Suède.)
Analyse multiplex ARNm
Il incombe aux analyses multiplex la tâche d’augmenter
la sensibilité de détection de la maladie sans sacrifier la
spécificité du test. Dans ce contexte, B. ­Laxman a mené
une étude fondée sur l’amplification par PCR quantitative de l’ensemble du transcriptome urinaire chez
152 hommes atteints de CaP et 105 sujets témoins (15).
L’expression des transcrits de GOLM1, SPINK1, PCA3 et
TMPRSS2-ETS a été significativement prédictifs de la
détection du CaP (figure 2, p. 36). L’ASC ROC du panel
multiplex était significativement plus importante que
celle du test PCA3 seul (0,758 versus 0,662). La sensibilité
et la spécificité de la combinaison de ces 4 marqueurs
étaient respectivement de 65,9 % et 76,0 %. L’analyse
de l’expression différentielle des ARNm de patients
sains confrontée à celle de patients porteurs d’un CaP
semble devenir un outil majeur du développement de
nouveaux biomarqueurs.
Exosomes urinaires
Plusieurs études ont montré une augmentation de la
sécrétion d’exosomes (vésicules sécrétées contenant
35
Dépistage
dans le cancer de la prostate
dossier
thématique
est rapportée dans 90 % des CaP. La sensibilité de TERT
en détection du CaP varie entre 36 % et 100 % et la
spécificité entre 66 % et 100 %, selon des études de
faibles effectifs.
1,0
Annexine A3
L’annexine A3 (ANXA3) appartient à un groupe de protéines de transport calcique dont le rôle est l’échange
transmembranaire, la migration lymphocytaire et la
stimulation de la réponse immunitaire spécifique. Son
expression tissulaire a été (inversement) corrélée à la
présence et à l’agressivité (pT et score de Gleason)
du CaP. L’association PSA et ANXA3 a récemment
montré des performances diagnostiques synergiques
(ASC = 0,81) [17].
0,8
Spécificité
0,6
0,4
Sérum PSA
GOLM1
SPINK1
PCA3
0,2
0
0
0,2
0,4
0,6
Sensibilité
0,8
1,0
Figure 2. Courbes ROC de différents marqueurs d’ARN : GOLM1 (ASC = 0,664), PCA3 (ASC = 0,661), SPINK1
(ASC = 0,642), supérieure à PSA (ASC = 0,508) [Laxman B et al. Cancer Res 2008;68:645-9].
des protéines et ARN fonctionnels) chez des hommes
atteints d'un CaP comparativement à des sujets sains.
L’analyse du transcriptome dans les exosomes sécrétés
a montré, à partir d’échantillons d’urine de patients
atteints de CaP, l’expression de 2 marqueurs d’ARN
connus : PCA3 et TMPRSS2-ERG.
Marqueurs protéiques
PSA urinaire
La présence de PSA dans les urines après prostatectomie
radicale a été reliée dès 1993 à la récurrence du CaP. Une
étude prospective et multicentrique a montré que l’ASC
du ratio PSA ­urinaire/­PSA sérique (0,63) était supérieure
à celle du PSA sérique (0,55) et à celle du PSA libre
(0,60). Plus récemment, le même type d’étude, réalisée
chez 170 patients, a permis de fixer une valeur de PSA
urinaire supérieure à 150 ­ng/­ml pour une sensibilité de
95 % dans la détection du cancer (16). Notons qu’une
publication contradictoire récente infirme la supériorité
du PSA urinaire sur le PSA sérique.
Activité télomérase
TERT encode pour une télomérase transcriptase inverse
qui joue un rôle majeur dans le maintien de l’intégrité
des extrémités chromosomiques. Son hyperactivité
36
Métalloprotéines
Les métalloprotéines (MMP) de la matrice extracellulaire
ont un rôle présumé dans la croissance, l’invasion tumorale et le pouvoir métastatique de nombreux cancers.
La présence de MMP a une sensibilité de 82 % et une
spécificité de 82 % pour la détection des CaP et semble
constituer (pour MMP9), en analyse multivariée, un
facteur prédictif indépendant.
Analyses protéomiques
Les plateformes protéomiques permettent d’analyser
rapidement des centaines de peptides et de caractériser leur signature métabolique, et conduisent à
l’identification de nouveaux marqueurs moléculaires
du cancer. Cette approche offre l’avantage d’identifier les altérations post-transcriptionnelles et le niveau
global d’expression protéique, qui n’est pas accessible
aux techniques de biologie moléculaire fondées sur
la détection de l’ADN ou de l’ARN. Alors que l’analyse
d’acides nucléiques nécessite l’exfoliation épithéliale,
la sécrétion de protéines peut être détectée probablement plus tôt dans le processus de cancérogenèse.
Enfin, l’urine n’est pas un milieu de protéolyse intense,
contrairement au sérum ou au plasma sanguin.
La plus importante étude de profilage métabolique
dans le CaP a été conduite par A. Sreekumar et al. à
partir de l’analyse de 262 prélèvements biologiques
(tissus, urines et plasma) de patients cancéreux et de
patients sains, en spectrographie de masse et chromatographie (18). Cette étude a permis de séparer
1 126 métabolites et d’en identifier la composition
atomique, avec 6 substances présentant un profil
métabolique suspect, et en particulier la sarcosine. Le
niveau de sarcosine s’est révélé plus élevé en situation
de CaP métastatique dans 79 % des cas, et dans 49 %
des cas en situation de CaP localisé, comparativement
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Biomarqueurs urinaires du cancer de la prostate : le point en 2010
aux sujets témoins dépourvus de sarcosine urinaire.
Néanmoins, ces données ont été remises en cause
très récemment par l’analyse similaire des échantillons
d’urine de 103 patients atteints de CaP et de 33 sujets
témoins. La sarcosine n’a pas amélioré le pouvoir prédictif de détection du cancer du PSA total et a fait moins
bien que le PSA libre (19).
Autres marqueurs protéiques
La delta caténine, pour un seuil d’immunoscore de 45,
a montré une sensibilité et une spécificité de détection
de 87,5 % et de 83,3 % respectivement. C-Met est un
récepteur à tyrosine kinase dont la mutation ou plus
généralement la surexpression ont été associées aux
CaP agressifs. C-Met a été identifié comme très surexprimé dans un groupe métastatique comparativement
à des CaP localisés. La thymosine B15, théoriquement
absente du tissu sain, est réputée surexprimée dans
plusieurs néoplasies. Un groupe de recherche a montré
que, couplé au PSA sérique, le dosage urinaire de la
thymosine B15 améliorait de 15 % la spécificité et la sensibilité du test de détection du CaP comparativement
au PSA seul (20). La possible valeur diagnostique de la
5 α-réductase de type 2, du peptide prostatic inhibin-like,
du bradeion et de la mini-chromosome maintenance 5
a été évaluée sur de très faibles effectifs. La valeur
diagnostique de la transferrine urinaire est sujette à
controverse et a été récemment déclassée en deçà des
performances diagnostiques du PSA.
Conclusion
Les données de la littérature parcourues dans cette
mise au point légitiment la stratégie d’utilisation des
bio­marqueurs urinaires dans le dépistage du CaP.
Néanmoins, ces études peinent à inclure de larges
effectifs. Un biais de sélection pèse sur les résultats : le
diagnostic de CaP est déjà établi à l’inclusion, ce qui
augmente artificiellement la sensibilité de ces tests
par rapport à des conditions réelles de dépistage. La
comparaison entre les études est difficile compte tenu
de différences entre les cohortes ; les méthodes de prélèvement, de conservation et d’analyse des échantillons
urinaires sont trop peu souvent décrites.
Malgré ces limites, le développement de ces marqueurs
est un défi passionnant pour les années à venir, aux
enjeux scientifiques lourds. Plusieurs biomarqueurs ont
déjà surpassé par certains aspects les performances du
PSA sérique. Le PCA3 a prouvé sa pertinence clinique
dans la prédiction de la positivité des nouvelles biop­
sies prostatiques. De nouvelles voies de recherche
émergent, utilisant les technologies à haut débit, qui
faciliteront la découverte de nouveaux biomarqueurs
utilisables à grande échelle. Le champ de l’analyse
protéomique pourrait conduire à l’identification de
nouveaux marqueurs moléculaires. Les progrès futurs
dans ce domaine viseront probablement à intégrer
analyses protéomique, transcriptomique et approches
multiplex afin d’identifier des combinaisons de biomarqueurs et d’optimiser la détection et la caractérisation du CaP.
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