UE8 – De l’agent infectieux à l’hôte

UE8 – De l’agent infectieux à l’hôte
Date : 20/04/2016
Promo : 2015-2016
Plage horaire : 10h45-12h45
Enseignant : Dr POUBEAU
Ronéistes :
Philomène
GESLIN
Alexandra WAZ
Traitement Antirétroviraux (ARV)
Généralités sur les antirétroviraux
1. Historique
2. Objectif du traitement et recommandations
3. Molécules disponibles
I.
Inhibiteurs de protéase (IP)
1.
2.
II.
Molécules
Avantages et désavantages
Inhibiteurs de l’entrée
1.
2.
3.
Entrée du VIH
Inhibiteur de fusion
Inhibiteur du récepteur CCR5
III.
Inhibiteurs de l’intégrase
IV.
Les complications associées aux traitements antirétroviraux
1
I. Généralités sur les antirétroviraux
Rappels :
Le virus avec ses spicules fusionne et entre dans la cellule grâce aux récepteurs et corécepteurs (CX4 et
CCR5). L’ARN du VIH se transforme en ADN sous l’action de la reverse transcriptase : cet ADN viral
s’intègre dans le matériel génétique de la cellule (souvent un Ly CD4). Il y a ensuite formation d’ARNm et
de protéines virales qui peuvent s’assembler grâce à l’action de la protéase. Bourgeonnement et maturation,
puis une nouvelle particule virale va pouvoir contaminer d’autres cellules qui portent le récepteur CD4.
C’est le cycle particulier du VIH mais assez communs avec tous les virus.
Pas détaillé : Ce qu'il faut savoir c'est que plus la prise en charge est tardive et plus le niveau de CD4 est
bas, plus la mortalité est importante.
Historique
Les premiers médicaments sont des inhibiteurs de la transcriptase inverse (reverse transcriptase) (enzyme
essentielle aux rétrovirus). Il y a eu d'abord des nucléosidiques (AZT, le premier, NRTI ...), puis des non
nucléosidiques agissant toujours au même endroit.
2
Les deuxièmes médicaments trouvés sont les inhibiteurs de protéase (« anti-protéases » ça passe aussi) : c’est la
fameuse trithérapie qui a fait décliner la mortalité de manière très nette : on donnait un médicament antiprotéase et 2 inhibiteurs nucléotidiques (donc de la reverse transcriptase). Il a été mis en évidence par la suite des
médicaments qui permettent d'empêcher le virus d'entrer dans la cellule ; des inhibiteurs de la fusion, et puis
également des anti-CCR5 (inhibiteurs des corécepteurs, ne sont plus utilisés actuellement), puis, la grande
nouveauté, les inhibiteurs de l’intégrase (molécule très bien tolérée, très utilisée actuellement).
Description de la diapo :
Entre 1987 et 2015, on a quand même découvert énormément de médicaments : c’est la première fois pour
une pathologie que l’on en découvre autant en si peu de temps. Le premier médicament c’est l’AZT
(Zidovudine de sa DCI et RETROVIR de son nom commercial, premier médoc utilisé chez les séropositifs)
qui faisait très peu baisser la charge virale, puis 25 ans plus tard le VIDEX puis…la liste quoi)
Au début on ne donnait qu’un seul médicament mais ça faisait baisser de 0,5log la charge virale, ce qui est
très peu : le virus continuait à se répliquer (c’est là que l’on peut développer des mutations de résistance…).
C’est vers 1995 qu’on s’est aperçu que les monothérapies n’étaient pas la solution et qu’il fallait plutôt
associer des médicaments.
En rouge : les inhibiteurs de la réverse transcriptase.
En marron : à partir de 1995, on a les inhibiteurs non nucléosidiques (NEVIRAPINE,…), qu’on a associé
aux molécules en rouge.
En bleu : à partir de 1996-1997, on a les anti-protéases qui sont des médicaments très actifs (RITONAVIR,
INDINAVIR, etc) présentant quelques inconvénients (beaucoup de comprimés à prendre, intolérance
digestive) mais qui ont sauvés beaucoup de gens malgré tout.
Il y a ensuite eu des problèmes résistances, on a donc trouvés des médicaments qui fonctionnaient malgré les
résistances (KALETRA, ...)
Ensuite, la politique fut de mettre plusieurs molécules (médicaments) dans le même comprimé.
On a fait, par la suite, des progrès en termes de tolérance sur les anti-protéases.
En 2009, l’ATRIPLA : Première trithérapie en un comprimé par jour. Depuis, il y en a eu d’autres :
EVIPLERA.
En gris : depuis 2008, on a les anti-protéases.
Important : Il faut savoir que pendant longtemps on n’avait pas de médicaments puis on en avait un, on en
associait 2, mais ce n’était pas suffisant. Au début, il fallait associer au moins 3 médicaments pour rendre la
charge virale indétectable.
NB : Le prof précise qu’il ne faut pas savoir par cœur cette liste, mais elle traduit l’évolution des antirétroviraux. C’est grâce, notamment, à l’étude du VIH, qu’on a pu découvrir énormément de molécules
anti- rétrovirales.
Ronéo 2013/2014 :
Ici tous les médicaments qu’on a depuis le début
- 1987 : le premier médicament est l’AZT
ensuite d’autres médicaments qui font partie des inhibiteurs de la reverse transcriptase (RTI)
Avant 1995 on avait très peu de médicaments : lourde mortalité
-1995-96 : on a mis en évidence des anti-protéases (PI)
Parallèlement on a mis en évidence des inhibiteurs de la reverse transcriptase qui n’était pas des
nucléosides (NNRTI)
- 1998 : on a mis en évidence un nouveau médicament : Efavirenz qui a bien amélioré les choses
-2000 : les médicaments sont toxiques, et comportent beaucoup de comprimés à prendre. Comme les gens
avaient du mal à prendre ces médicaments, des résistances sont apparues. Il fallait trouver des molécules
efficaces sur des virus résistants. C’est ce qui s’est passé pour Kaletra.
3
- 2001-2006 : on a cherché à développer des médicaments plus faciles à prendre : moins de comprimés, une
seule prise par jour et moins d’effets indésirables (EI). C’est le cas pour Tipranavir et Darunavir
On a mis en évidence un inhibiteur de fusion : Enfuvirtide : qui a permis de passer un certain cap. Car il y
avait des gens résistants et on n’avait pas de nouvelles classes qui pouvaient diminuer la charge virale (CV)
des patients.
- Récemment : on met en évidence des inhibiteurs d’intégrase (II): Raltégravir
Une grande nouveauté : mettre une tri-thérapie en 1cp/j : Atripla et Eviplera
De 87-2015 : alors qu’il n’existait aucun médicament dirigé contre les virus, on a quand même mis en
évidence un certain nombre de molécules.
 5 cibles virales et 6 classes d’antirétroviraux
Traitement ARV
Nb : On ne nous interrogera pas sur les
noms commerciaux mais plutôt sur les noms
de molécules (DCI).
Rassurez-vous, on n’insistera pas trop làdessus car il y en a beaucoup qu’on n’utilise
plus.
Deuxième colonne : on utilise plus ici que le
darunavir, ou Prezista
Nouveau médicament ajouté : GENVOYA (nouvelle molécule)
- INRT (inhibiteurs mono-nucléosidiques) : AZT (Rétrovir), médoc moins utilisé mais l’Epivir, le Ziagen,
Viread, eux sont encore largement utilisés.
- IP (inhibiteurs de protéases) : RTV (Norvir), les premiers ne sont plus utilisés car ont des effets
indésirables. On utilise encore l’Atazanavir, Reyataz et également beaucoup le Prezista, médicament qui a
considérablement augmenté le pronostic des patients. N’a plus une action ARV mais plutôt une action pour
booster les autres IP.
LPV (Kaletra), médicament dans les années 2000, qui a permis une amélioration de la prise et des molécules
plus puissantes. Beaucoup moins utilisé car on a des médicaments mieux tolérés.
- INNRT (inhibiteurs non nucléotidiques) : le Viramune est encore beaucoup utilisé
- IF (inhibiteur de fusion): qu’on utilise plus
- II (inhibiteur des intégrases) : RGV (Isentress), 2 nouveaux : Elvitegravir et Dolutégravir
- IE : inhibiteur du récepteur CCR5, peu utilisé
Nb : Une théorie explique que les noms de ces médicaments sont directement tirés d’un catalogue IKEA.
1987-2016 : Evolution des problématiques et exigences
Entre 1987 et 2006, on voulait surtout de la puissance anti-rétrovirale, mais on ne l’avait pas car on
utilisait qu’un seul traitement.
4
Puis lorsqu’on a eu la puissance, ce qui
comptait c’était la tolérance : les premières
anti-protéases
étaient
mal
tolérées
(vomissements).
Ensuite on a distingué la tolérance à court
terme de celle à long terme (certaines
molécules sont toxiques à long terme).
On s’est aussi intéressé à la facilité de
prise : en 1995, les gens parfois avaient 10 à
12 comprimés à prendre.
Aujourd’hui, on a des médicaments avec une puissance élevée, pour rendre la charge virale indétectable,
pas ou peu de résistance, une tolérance à court et long terme, une facilité de prise et pas ou peu
d’interaction médicales (notre population vieillit, susceptible de prendre d’autres médicaments qui peuvent
interférer avec l’effet des ARV).
Ronéo 2014-2015 : Au début, l’utilisation seule de l’AZT était insuffisante même si c’était très puissant :
beaucoup d’effets secondaires (faisait diminuer un petit peu la CV). Avec le temps, les labos ont cherché à
diminuer le nombre de comprimés et diminuer les effets secondaires à long terme (les anciennes antiprotéases étaient pourvoyeuses de lipodystrophies.)
Question : Concernant les personnes ayant le facies VIH (joues creusées), c’est le traitement qui fait ça ou la
maladie elle-même ? Non c’est souvent le traitement, particulièrement le Zerite, la Stavudine (plus utilisés).
Ronéo 2013-2014 : Quand il y a eu une nouvelle molécule : le videx. Soit on remplace l’AZT par le Videx,
sinon on associe les 2 molécules. Mais c’était 2 INRT (donc de la même classe) et c’est toujours insuffisant
en puissance. Lorsqu’on a eu l’IP, on a pu l’associer aux 2 autres molécules = tri-thérapie. Ce n’est qu’à ce
moment qu’on a eu des médicaments plus puissants. On a rendu ainsi la CV indétectable (ça ne veut pas dire
qu’il n’y a pas de virus dans le sang, mais qu’il y a peu de copies dans le sang), on n’a donc pas de baisse
des Ly CD4, et une immunité qui remonte.
Objectif du traitement et recommandations
Objectif du traitement : CD4 > 500/mm3 chez tous les patients pris en charge. La mortalité est alors
comparable à celle de la population générale après 6 ans de suivi sous traitement. On incitera aussi le patient
à une initiation précoce du traitement, afin de faciliter l’objectif fixé.
Aujourd’hui, on traite tout le monde.
On considère que si les gens n’ont pas de co-morbidités, n’ont pas été ID trop longtemps (reste le plus
souvent > 500/mm3) que leur espérance de vie est comparable à celle de la population générale.
Ce qui a vraiment changé : on a des recommandations pour traiter tout le monde. Même les gens qui ont un
taux de CD4 élevé.
Question : Pourquoi traiter les personnes avec un nombre de CD4 au-dessus de 500/mm3 ? L’objectif est
de préserver le nombre de CD4 de la personne au-dessus de 500/mm3 .
Nouvelles recommandations pour l’initiation d’un traitement ARV chez l’adulte asymptomatique :
- Instaurer un traitement ARV chez toutes les personnes vivant avec le VIH quelque soit le nombre de Ly
CD4. Le niveau de preuve de cette recommandation dépend de la situation du patient à l’initiation du
traitement : plus le taux de CD4 est bas, plus il y a une indication claire à traiter.
- On traite également les gens qui ont une primo-infection au VIH : pour éviter que les réservoirs ne
s’imprègnent trop de l’ADN du virus. Moins d’imprégnation du virus dans les réservoirs.
- La transmission du VIH est rendue quasi-nulle lorsqu’on a une CV (charge virale) indétectable. Pour
diminuer la transmission du VIH il faut donc traiter tout le monde (réel bénéfice).
5
Pourquoi il faut traiter les gens ?
- Pour diminuer les maladies
opportunistes
- Pour diminuer les cancers et les
maladies non liées au sida (diminution
de l’inflammation)
- Pour diminuer la progression du VIH
et donc une diminution de la mortalité
- Diminue le risque de transmission.
Objectif opérationnels du premier traitement ARV :
Le premier traitement ARV (antirétroviral) doit permettre de rendre une CV (charge virale) indétectable
(<50 copies ARN VIH/mL), normalement en 6 mois
En pratique, on met les malades sous traitement et on mesure la CV :
- A M1 (1 mois) : baisse significative de CV (2log copies/mL)
- A M3 : CV <400 copies
- A M6 : CV < 50 copies => indétectable
En pratique, avec les nouveaux traitements comme les anti-protéases, en un mois (à M1), on peut souvent
obtenir une CV indétectable (à 90-95% des cas).
Si on n’atteint pas ces objectifs, il y a un problème. Le premier problème est souvent la mauvaise
observance. Quand on pense qu’il va y avoir une mauvaise observance, il faut mettre des médicaments qui
ont une forte barrière génétique : c’est-à-dire que si les patients ne le prennent pas bien, il ne faut pas qu’il y
ait des mutations de résistances qui apparaissent vite. A l’inverse, si on met un traitement comme par
exemple des anti-intégrases et qu’il y a une mauvaise observance, on va avoir très rapidement des mutations.
La résistance aux ARV :
Elle peut être due à :
- Non observance +++
- Posologie insuffisante
- Possiblement des interactions médicamenteuses
- La mauvaise observance, les posologies insuffisantes et
les interactions causent un effet antiviral insuffisant
Si l’une de ces quatre situations nous concerne, le virus va continuer à se répliquer en présence du
médicament : on va sélectionner des virus mutants. Et suivant la classe du médicament on va avoir une
résistance et une inefficacité du traitement. Heureusement ce phénomène est de plus en plus rare.
Si ça arrive, il faut changer le traitement et faire un génotype pour voir s’il y a des médicaments plus ou
moins efficaces que d’autres pour les mutations en question.
3. Molécules disponibles
Les molécules disponibles : Je vais insister sur un certain nombre de choses mais je ne vais pas tout vous
détailler. Ce qui est intéressant ce sont les formes combinées.
6
- RTI (inhibiteurs de la reverse transcriptase) :
1e classe = analogues nucléosidiques :
AZT = Zidovudine (moins utilisé).
Ceux qu’on utilise maintenant :
- Lamivudine (3TC)
- Emtricitabine (FTC)
- Abacavir (ABC)
On met les molécules ensemble :
- AZT + 3TC = Combivir
- ABC + 3TC = Kivexa
AZT + 3TC + ABC : plus très utilisé car on conjugue 3 molécules de la même classe (risque de toxicité).
2e classe = analogues nucléotidique :
TDF = Ténofovir (très utilisé).
TDF + FTC = TRUVADA.
3e classe = non-nucléosidiques :
VIRAMUNE, SUSTIVA, ATRIPLA, EVIPLERA qui sont bien utilisées (à part la VIRAMUNE).
On a pu faire des formes STR (Singel Tablet Regimen) : régime avec un seul comprimé/j. Il y en a 2 ici :
Atripla et Eviplera
- IP (antiprotéases) : il passe vite car ce n’est plus utilisé actuellement.
-REYATAZ et PREZISTA encore un peu utilisés.
-NORVIR = Ritonavir  ne sert plus d’ARV mais utilisé pour « booster » la pharmaceutique
d’antiprotéases. Donc il est souvent associé aux autres antiprotéases qu’on appelle les « IP-boostés ».
Le premier qui a eu des publications (premières trithérapies) est le Saquinavir mais on s’est aperçu qu’il
n’était pas assez puissant. Le Norvir lui n’est plus utilisé en tant qu’antiviral mais en tant que « booster ».
Le Crixivant et le Viracet ne sont plus utilisés.
- IE (inhibiteurs d’entrée) : on ne les utilise quasiment plus
Fuzeo, Maraviroc. Ce dernier a eu son heure de gloire dans les années 2000, de nombreuses personnes
avaient des résistances et malgré la trithérapie, avaient une charge virale détectable. Grace à ce médoc, 2040 % de ces personnes avaient de nouveau une CV indétectable (voie sous-cutanée)
- II (anti-intégrases) : très utilisés
Raltégravir = ISENTRESS
Elvitégravir + Truvada (TDF + FTC) + Cobicistat (booster, très bien toléré et très utilisé).
Dolutégravir = TIBICAY : trithérapie. TRIUMEQ => 4 médicaments sous forme de STR
Très récents, très actifs, bien tolérés, il y en a 3, Isentress, Stribild, Tivicay.
-INRT (inhibiteurs nucléotidiques de la reverse transcriptase ) :
Doivent passer par différentes étapes de phosphorylations intra-cellulaires. Il faut des dérivés triphosphorylés très actifs (besoin d’un métabolisme avant d’être actifs). Ce qui compte c’est la ½ vie élevée
intra-cellulaire de ces molécules, plus que la demi-vie plasmatique. Ils inhibent la reverse transcriptase par
terminaison de la chaîne d’ADN.
Principal effet indésirable: une toxicité mitochondriale (effets secondaires).
Résumé de tout ça :
(Non demandé)
7
Liste détaillée de toutes les classes thérapeutiques précédemment citées.
II.
Inhibiteurs de la transcriptase inverse
1.
Inhibiteurs nucléosidiques (ou nucléotidiques) de la transcriptase
inverse (INTI)
Molécules
Caractéristiques communes des molécules de cette classe :
 Phosphorylations intracellulaires
 Dérivés tri-phosphorylés actifs
- Dosages plasmatiques peu représentatifs, mais utiles (IR)
- Demi vie intracellulaire > Demi vie plasmatique
 Inhibition de la TI par terminaison de la chaine d’ADN
 Toxicité mitochondriale (effet indésirable majeur) : d4T > ddl > AZT >3TC, ABC, TDF
Remarque : c’est le d4T qui donne des lipoatrophies. Le 3TC, ABC et TDF sont quand même moins
toxiques. Le ténorfovir (moins toxique pour l'os et le rein) est un inhibiteur un peu à part, non pas
nucléoSidique mais nucléoTidique. Il est déjà monophosphorylé.
- AZT = Zidovudine, Retrovir plus utilisé
8

1e médicament qu’on disposait, à l’heure actuelle
quasiment plus utilisé.
 Diffusion cérébrale intéressante
 Utilisé 2 fois/jour
 Beaucoup utilisé dans la prophylaxie de la transmission
materno-fœtale (TME)
 Effets secondaires : nausées, anémies, neutropénie,
myopathies,… liés à l’atteinte mitochondriale
La plupart des patients ont une macrocytose sanguine, ce qui est
un marqueur de ce médicament.
Rq : on ne peut pas utiliser le Retrovir en une seule fois à cause
de la demi-vie trop longue.
- Didanosine = Videx : il passe vite
Très peu de patients sous ce médicament : car donne des pancréatites, des neuropathies périphériques
➔ Liées à l’atteinte mitochondriale
- Stavudine = Zerit : il passe vite
C’est un médicament qui a bien rendu service, car à l’époque on
n’avait pas beaucoup de médicaments. En 1994-95 : quand l’AZT
et le Videx ne marchaient plus, on changeait de molécule. On ne
l’utilise plus.
Donne des neuropathies périphériques à long terme et des
lipoatrophies.
➔ Toxicité sur la mitochondrie
Ces traitements ont beaucoup d’effets secondaires (lipo-atrophie des pommettes,…) et sont donc très peu
utilisés aujourd’hui (voir plus du tout).
- Lamivudine : EPIVIR : TC (à connaître)
 Utilisé 1 à 2 fois/jour
 Bonne tolérance, peu d’effets secondaires
 Actif sur l’hépatite B (HBV) !! (Si co-infection HBV
et HIV : ce médicament est intéressant)
Combinaisons : COMBIVIR, KIVEXA, TRIUMEQ
-Abacavir : ABC : ZIAGEN (plus trop utilisé seul)
 Inconvénients : troubles digestifs
 Syndromes d’hypersensibilité (3-5%)  Ne pas réintroduire le médicament (décès,…) : Ces
syndromes d’hypersensibilité se manifestent vers J11 et concernent les personnes portant l’allèle
HLA-B57 01. On fait donc un test HLA chez tous les patients VIH lors de leur dépistage.
L’Abacavir est donc formellement contrindiqué chez les personnes portant l’allèle HLA-B57 01.
 Combinaisons : KIVEXA, TRIZIVIR (trithérapie), TRIUMEQ
 Diarrhées
Question étudiant : Ces médicaments sont des inhibiteurs nucléosidiques ?
Réponse : Oui.
9
- Emtricitabine : EMTRIVA : FTC
 Peut-être utilisé seul, mais retrouvé dans le Truvada
 Proche de la Lamivudine mais ½ vie plus longue
 Bien toléré globalement (quelques effets secondaires)
Actif sur HBV aussi!
- Ténofovir : TDF : VIREAD (à connaître) « sur lequel je m'arrête beaucoup ... »
 Médicament très très utilisé
 Disoproxil de ténofovir : prodrogue du ténofovir
 Actif sur HBV (très actifs) !
Posologie : 1 fois/jour
 Elimination rénale : il faut adapter le traitement à la fonction rénale
 Effets indésirables (surtout rein et os) : petite néphrotoxicité avec tubulopathie proximale (éviter
prise d’autres médicaments néphrotoxiques), atteintes osseuses (ostéomalacie, déminéralisation…)
Combinaisons : Truvada, EVIPLERA, ATRIPLA, STRIBILD
 Fin 2016 : Ténofovir modifié => TDF alafénamide (TAF) : même molécule mais moins de
concentration plasmatique et meilleure tolérance rénale et osseuse (90% moins concentré dans le
sang) Médicament qui va être assez utilisé à l'avenir
 Le truvada va bientôt changer (analogie nouvelle voiture : même qu'avant avec une option en plus)
10
Il n’insiste pas sur la diapo à propos des formes combinées…
Toxicité mitochondriale
Le dysfonctionnement mitochondrial peut provoquer :
- Neuropathies périphériques
- Atteintes cardiaques
- Acidoses lactiques
- Pancératite
- Cytopénie
- Lipoatrophie
Encore une fois, ces atteintes mitochondriales sont moins fréquentes avec les nouveaux médicaments.
Avantages et désavantages des INTI
Ce sont les premiers ARV connus.
Avantages :
- Résistances lentes à apparaître
- Synergie avec les autres classes
- Bonne tolérance (à court terme)
- Facilité de prises
Inconvénients :
- Ne sont pas des molécules très puissantes (on ne peut donc pas utiliser que 2 molécules de cette classe :
nécessite une autre molécule) sauf Abacavir et Ténofovir qui sont plus puissantes.
- Toxicité mitochondriale (lipoatrophie ++)
Cependant on le reverra à la fin, la colonne vertébrale des trithérapies ça reste encore : 2 inhibiteurs
nucléotidiques associés à un autre traitement.
2.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
- INNRT :
 Inhibition stérique de la RT
 Pas de métabolisme cellulaire (agit plus facilement)
 Interaction médicamenteuses car leur métabolisme agit sur CYP-450 ou CYP3A4
Inefficaces sur VIH2 (anecdotique)
 Moins utilisé en première intention aujourd’hui, mais l’a été auparavant notamment pour la TME
(transmission materno-fœtale) en Afrique
 Globalement, cette classe peut donner des problèmes hépatiques et cutanés (Rash, hépatites
cytolytiques) ainsi que des problèmes de résistance (si mal utilisée ou monothérapie)
11
A.
Molécules
-Névirapine : VIRAMUNE
Elle a été beaucoup utilisée en Afrique), entraîne
rapidement des résistances s'il est mal pris.
- Efavirenz : Sustiva
 A été grandement utilisée : première combinaison à apparaître en 1 cp/j sous forme d’Atripla
 Une des seules molécules contre-indiquée en cas de grossesse (ceci dit l’OMS l’a autorisé…)
 ½ vie longue
 Effets secondaires : troubles neuropsychiques +++ (vertiges, insomnie, dépression,…) qui
normalement régressent en 2 à 4 semaines ; effet sur les lipides (dyslipidémie) ;…
Mais vu qu’on possède de nouvelles molécules sans ces effets indésirables, on ne les utilise plus en première
intention.
Certains le tolèrent et continue de le prendre, plus trop utilisé sinon.
- Etravirine : INTELENCE (peu utilisé)
 Effets indésirables (EI) : éruptions cutanées, cytolyse
hépatique,… (EI un peu liés à la classe)
12
- Rilpivirine : EDURANT* EVIPLERA* (bien
utilisé notamment avec le Truvada = EVIPLERA)
Mis sous forme STR (association au Truvada =
EVIPLERA).
 Mieux toléré que le SUSTIVA (Efavirenz)
 Inconvénient : Lorsque la CV est initialement très
élevée (CV < 100 000 copies)  moins d’efficacité
(donc éviter ce traitement)
B.
Avantages et désavantages des INNTI
Avantage :
- Plus puissants
- Pas de métabolisme intracellulaire
- Facile à prendre : 1 cp/j (souvent)
Inconvénients :
- Résistances rapides à haut niveau après une mutation
- Résistance croisée de classe
- Hépatotoxicité
- Inactif sur VIH-2
I.
Inhibiteurs de l’entrée (plus utilisé donc il passe)
On a un inhibiteur de fusion (Enfuvirtide) et un inhibiteur du récepteur CCR5 (Maraviroc).
Entrée du VIH
Le récepteur CD4 de nos lymphocytes reconnaît la GP120
du virus. Par l’intermédiaire du CCR5 ou du CXCR4 de la
cellule et du GP41 du virus, ce dernier va réussir à entrer
dans la cellule par fusion des membranes. La GP120 est
variable, c’est pour cela que lorsqu’on fait un génotype, on
regarde cette boucle V3 et on cherche à savoir si le virus
va préférentiellement interagir avec CXCR4 ou CCR5 - ce
qui influence le choix du médicament.
2. Inhibiteur de fusion : Enfuvirtide (T20) = FUZEON®
13


On ne l’utilise plus.
Il s’utilise en sous-cutané 2 fois/jour (compliqué à utiliser).
Médicament entrainant une inhibition de la fusion entre la
GP41et la mb de la cellule (empêche le virus de rentrer
dans la cellule)
1.



II.





Inhibiteur du récepteur CCR5 : Maraviroc = CELSENTRI
Très peu utilisé
Antagoniste du CCR5 (co-récepteur) : il faut faire un
génotype avant utilisation de ce médicament pour être sûr
que le virus en question entre dans la cellule par
l’intermédiaire du CCR5 (si oui  intérêt à utiliser ce
traitement)
Jamais utilisé sur les patients naïfs ( qui n’ont jamais eu
de traitement ARV auparavant)
Inhibiteurs de l’intégrase (très efficace et bien toléré)
Bloquent l’intégration de l’ADN proviral dans l’ADN chromosomique de la cellule  empêche le virus
de s’intégrer
Barrière génétique faible  nécessite une observance optimale
Très bonne tolérance
Utilisé en première intention avec 2 INTI
3 molécules : Raltégravir – Elvitégravir – Dolutégravir
- Raltégravir = ISENTRESS
 Bonne tolérance
 Inconvénient : 2 fois/jour
 peu d’interférence médicamenteuse
- Elvitégravir = STRIBILD (très utilisé)
14





Premier inhibiteur de l’intégrase du VIH en un
seul comprimé (STR : single tabet regiment = 1
comprimer par jour):
Elvitégravir (anti-intégrase) + cobicistat (boost) +
FTC + TDF (trithérapie même s’il y a 4
molècules)
Indications : sujets naïfs et prétraités
Cobicistat (remplacera dans l’avenir le Norvir):
puissance inhibiteur du CYP3A, inhibe des
transporteurs au niveau rénal  augmente la
clairance de la créatinine
Excellente tolérance mais surveillance de la
fonction rénale (car TDF)
Interaction médicamenteuses possibles du fait du boost
- Dolutégravir = TIVICAY
1 cp/jour
 Tivicay + Kivexa en STR  Premier ester avec ce
type de molécule (Kivexa)
 Bonne tolérance
 Très efficace
 Les trithérapies en 2017
Ce sont 2 INTI associés soit à :
- IP /r (souvent boosté)
- INNTI
- Inhibiteur intégrase
Diapo des 6 possibilités sur support de cours non disponible à ce jour.
On a 6 possibilités de traitement.
Comment choisir le traitement ?
En fonction de l’expérience, des co-morbidités, de la fonction rénale et surtout de l’observance du patient (si
mauvaise observance  on préfère les inhibiteurs de protéases en 1ère intention ; si bonne observance 
inhibiteurs d’intégrases en 1ère intention).
Traitement de seconde intention :
On change si :
1. traitement inefficace, remontée de la CV, apprécier l’observance
2. effets secondaires immédiats ou plus tardifs
3. désir du patient, simplification avec STR
On fait un génotype au patient pour savoir ce qu’on pourra utiliser à la place pour pouvoir le traiter.
En termes d’INNTI : on a soit le Truvada soit le Kivexa.
On peut :
- Remplacer de l’IP par autre IP ou INNTI ou II
- Replacer le Truvada par le Kivexa ou inversement
- Envisager une monothérapie de Prezista/Rito
15
Si le patient va bien et qu’il tolère bien le traitement, ce qui est souvent le cas, on le continue.
 Autres indications :
- Traitement post exposition (AES ou sexuel) : si possible dans les 4H, on donne alors du Stribild ou
epiplera pendant 4 semaines.
On peut commencer un traitement pour éviter d’être séropositif. Il y a des fois des gens qui viennent aux
urgences car ils ont pris un risque, il y a eu un rapport non protégé (à risque dans un milieu à risque ou
avec une personne à risque). Il faut évaluer le risque, on ne traite pas forcément.
- Traitement pré exposition : depuis 2 ans, on propose du ténofovir/FTC (Truvada) avant rapports à risque
ou tous les jours (soit si la personne ne se protège jamais soit si multi-partenariat). Il y a ainsi une réduction
de 86% du risque d’infection d’après l’essai « Ipergay » (True Story)
En termes d’AES, on ne traite plus tout le monde : seulement les gens ayant un rapport avec quelqu’un de
positif. Quand la CV est indétectable, on ne traite pas les gens.
Quand le rapport se fait avec quelqu’un dont le risque d’exposition est « inconnu », soit la prévalence est
faible (personne « sérieuse ») et donc on ne traite pas, soit la prévalence est élevée et alors là on traite.
Ce traitement est désormais validé par le ministère et remboursé par la sécurité sociale.
La fameuse étude « Ipergay »
Ronéo 2013-2014 :
III. Les complications associées aux traitements antirétroviraux
16
Ce sont les lipodystrophies : on peut
avoir des lipoatrophie avec perte de
la graisse sous-cutanée et à l’inverse
des lipohypertrophie (en particulier
au niveau du ventre), et il y a des
gens qui peuvent présenter les 2.
Exemples:
Perte au niveau de la graisse
Des fesses
Trop bonne visibilité
des veines qu’on appelle phlébomégalie. Comme le
tissu sous-cutané ce raréfie, on voit bien les veines.
17
Vieillissement prématurés :
A la fois, le VIH, mais peut être aussi les traitements sont responsables d’un certain nombre de problèmes
du vieillissement :
2. Dyslipidémies, Athérome
2. Diabète
➔ Ostéopénie, ostéoporose causés par le ténofovir
➔ Insuffisance rénale
2. Problèmes cardiaques, AVC
3. Syndrome métabolique qui associe diabète, une protéinurie, une hypertension artérielle
C. Complication hépatique
A. Une sorte de vieillissement prématuré (comme le suggère le titre de la rubrique)
Conclusion:








Traitement ARV hautement efficace
Réduction de la morbidité et mortalité
Il faut que les CD4 > 500/mm3
On traite tout le monde
Mais complications métaboliques et cardiovasculaires plus fréquentes
Maintenant surveiller aussi l’os (en plus du rein)!
Traitement encore moins toxique dans l’avenir
Désormais traitement simple, souvent un comprimé par jour, bien toléré
Question : que retenir concrètement ? Est-ce qu’il faut tout apprendre ?
Non, c’est important de connaitre un peu l’historique, connaitre qu’on utilise 1 ou 2 comprimés, connaitre
les dernières molécules récentes qu’on utilise là (ex : Prezista, Truvada, etc), les effets indésirables (regardez
en gros), les grandes classes sont à connaître, comment ça agit. Je ne vais pas vous demander des choses sur
le videx ou le zyrik qu’on n’utilise plus.
18
Annales :
2015 :
2014 :
19
2013 :
20