Antiagregants-plaquettaires (pdf)

UE 10– Tissu sanguin
Guerin-Dubourg
Date : 15/02/2016
Promo : P2
Plage horaire : 14-16h
Enseignant : Guerin-Dubourg
Ronéistes :
LEVASSEUR Benjamin
BORDIER Alexandre
LEGRAND Jean-Baptiste
SAINT-ALME Sébastien
Pharmacologie de la pathologie thrombo-embolique
I.Anticoagulant
1. Les héparines
2. Héparinoïdes
3. Nouveaux anticoagulants
4. Les AVK
II. Antiagrégants plaquettaires
1. Inhibiteur de l’amplification de TXA2
2. Potentialisateurs de l’AMPc
3. Les inhibiteurs du récepteur de l’ADP P2Y12
4. Les inhibiteurs du GPIIbIIIa activé
Introduction
Petit rappel sur la coagulation :
Les pathologies thromboemboliques sont des pathologies qui sont liées à des troubles de la coagulation.
Il y a plusieurs mécanismes de coagulation : _ l’hémostase primaire (vasoconstriction et l'adhésion
plaquettaire au vaisseau sanguin lésé et en l'agrégation plaquettaire)
_l’hémostase secondaire ou coagulation (formation du
caillot/agrégat plaquettaire en lui-même)
Le fibrinogène et les facteurs certain facteurs de coagulation sont contenus dans le sérum
Quand on parle de caillot de fibrine, c’est en fait une gélification du sérum (qui est normalement quelque
chose d’assez liquide), le thrombus étant l’agrégat plaquettaire qui se forme autour du caillot de fibrine.
Les maladies thromboemboliques correspondent à l’occlusion d’un vaisseau par un amas de cellules
(essentiellement des plaquettes) et/ou de fibrine. Les facteurs favorisants sont la stase, l’âge, les syndromes
d’hypercoagulabilité (risque familial de thrombophilie), l’hypertension, l’hyperlipémie, les
lésions/dysfonction de l’endothélium (relargage de facteurs tissulaires => activation de la coagulation),
toutes les formes de cancer qui vont avoir tendance à activer la coagulation de façons assez anarchiques.
On va avoir deux types de thromboses : veineuses avec trouble de la coagulation au niveau du sérum et
artérielles avec agrégation plaquettaire et formation de thrombus (syndrome coronarien, chirurgie cardiaque).
Donc pour les thromboses veineuses on utilisera des anticoagulants (héparine, nouveaux anticoagulants,
AVK) et pour les artérielles on utilise plutôt des anti-agrégants plaquettaires. On ne traitera pas des
thrombolytiques qui servent aux traitements curatifs dans l’urgence (lors d’un AVC ischémique par exemple).
Les TVP peuvent amener à un déplacement du caillot et donner des œdèmes aigue du poumon ou des
ischémies au niveau du SNC.
Le mécanisme physiopathologique classique (mais ce n’est pas le seul) de la thrombose artérielle est la plaque
d’athérome. On parle d’athérosclérose, mécanisme inflammatoire au niveau des parois vasculaire qui rigidifie
les vaisseaux. On a une rupture de cette plaque d’athérome qui amène à un relargage de facteurs de formation
d’un agrégat de fibrine (un peu), mais surtout de formation de l’agrégat plaquettaire comme le calcium. Cela
amène à la formation d’un thrombus avec réseau de fibrine et plaquettes qui mènent à une occlusion, ce qui
entraine des pathologies comme l’IDM, l’AVC ou les artérites des MI.
On va parler dans ce cours de deux grandes familles d’anti-thrombotique :
_ Les antiagrégant plaquettaire qui vont avoir vocation à prévenir la formation des thrombus artériel
_ Les anticoagulant qui vont limiter plutôt l’apparition de thrombose veineuse
On ne parlera par contre pas dans ce cours des thrombolytique/fibrinolytique, qui sont des médicaments
d’urgence qui visent à pulvériser/détruire un caillot déjà formé (fibrinolyse). Ce sont des médicaments à
utiliser avec énormément de prudence.
La coagulation est un mécanisme de cascade enzymatique (du facteur XIII jusqu’au facteur II) :
On a une activation successive des facteurs de la coagulation (thrombine, fibrinogène, fibrine). Les éléments
les plus importants sont le facteur II et X, ce sont des cibles pharmacologiques privilégiées, et plus on agit en
amont de la cascade de coagulation, plus on aura un effet puissant. On a fait des tentatives pour agir plus haut,
mais les risques hémorragiques devenaient trop importants. Le facteur II va être activé par le facteur V et
facteur Xa (X activé) pour donner le facteur IIa (appelé thrombine) qui est capable de transformer le
fibrinogène en fibrine (capacité de coagulation par création d’un réseau de fibrine).
Les anticoagulants sont des médicaments qui vont agir sur cette cascade enzymatique, ce qui va in fine inhiber
la transformation du fibrinogène en fibrine.
A propos du test biologique, et pour résumer grossièrement : la TCA et la TCK explorent l’activité de
l’héparine alors que les INR explorent l’activité des AVK
I. Anticoagulants
1. Héparines
Les héparines font partie des glycosaminoglycanes (répétitions d’unités dissacharidiques) et comportent des
structures pentasaccharidiques qui portent la principal activité anticoagulante. Elles sont présentes au niveau
de l’endothélium et agissent en lien avec l’antithrombine en augmentant sa capacité anticoagulante, c’est pour
cela qu’on dit qu’elle a une activité indirecte : son activité est porté par l’antithrombine, qu’elle potentialise.
Les Héparine se donne forcément en sous cutané car étant constitué de GAG elles se digèrent.
On distingue les HNF (héparines non fractionnées avec PM moyen 15 000) qu’on extrait chez le porc,
et les HBPM (héparines de bas poids moléculaire avec PM < 8000) qu’on obtient après fractionnement
chimique ou digestion enzymatique. Ces deux héparines portent les structures pentasaccharidiques mais se
distinguent par les chaînes. Les HNF aux longues chaînes vont avoir une activité anticoagulante
supplémentaire non désirée car difficile à contrôler. Les HBPM sont donc un peu moins puissantes que les
HNF, mais sont surtout plus facile à maîtriser. Les HBPM sont beaucoup plus courtes.
Les héparines agissent sur un facteur anticoagulant naturel qui est l’anti-thrombine. Elle agit sur la thrombine
(facteur IIa) mais aussi sur le facteur Xa. L’anti-thrombine est un facteur physiologique de régulation de la
coagulation qui, liée à la thrombine, empêche son activité et donc la de formation de thrombine et de fibrine.
/!\ Retenir que l’anti-thrombine agit principalement sur le facteur Xa !
Le facteur Xa couplé au Va active le IIa. L’héparine va potentialiser l’action de l’anti-thrombine. L’héparine
a donc majoritairement une activité anti-Xa indirecte (et minoritairement une activité anti-IIa indirecte non
désirée).
L’anti-thrombine a d’abord un effet sur le Xa, elle est capable de lier le IIa. Ce qu’il faut savoir, c’est que
l’activité anti-Xa indirecte de l’anti-thrombine est potentialisée par le pentasaccharide de l’héparine. Mais si
on a une longue chaine de glycosaminoglycanes sur l’héparine, on va également potentialiser l’effet anti-IIa
indirecte de l’antithrombine, l’activité anti-IIa de l’antithrombine, bien qu’existante physiologiquement, étant
essentiellement présente quand elle est liée à l’héparine, celle-ci permettant au IIa de se lier à l’antithrombine.
En fonction de la taille des glycosaminoglycanes, du poids moléculaire de l’héparine, on aura une activité
anti-IIa plus ou moins importante.
HNF: activité anti Xa et IIa indirecte
importante.
HBPM: plus leur PM est bas, plus
l’activité anti-IIa va diminuer donc
elles auront majoritairement une
activité anti-Xa
S’il
ne
nous
reste
que
le
pentasaccharide, c’est ce qu’on appelle
les héparinoïdes, on a une activité antiXa seule indirecte.
Plus le rapport anti-Xa/ anti-IIa est élevé,
plus il aura une activité anti-Xa. Plus on
baisse dans les PM, plus le rapport anti
Xa/anti IIa augmente, donc une activité
anti-Xa prépondérante.
Le problème de l’activité anti-IIa est
qu’elle est puissante et donc dure à
maitriser, avec de gros risque d’accident
iatrogène. C’est aussi pour ça que les
HNF ont souvent une activité plus
importante que les HBPM.
Les HNF ont une forte variabilité interindividuelle du fait de leur forte activité
anti-IIa (qu’on a du mal à gérer) : il faut
donc adapter la dose en fonction des
résultats biologiques.
Il faut aussi faire une surveillance quotidienne (TCA [temps de céphaline activée ou PTT], TCK, taux de
plaquettes). Il y a 2 à 3 injections par jour, l’élimination se fait par le système réticulo-endothélial ou rénal.
La surveillance du taux de plaquette est nécessaire car celles-ci ont tendance à diminuer avec l’héparine, ce
qui entraine un risque iatrogène.
Les HBPM ont une bonne prédictibilité (moins de variabilités inter-individuelles), il y a donc une dose fixe
en fonction du poids et pas besoin de surveillance biologique sauf chez les IR où on peut doser l’activité antiXa (aussi appelé héparinémie – bien que l’on ne dose pas l’héparine mais bien l’activité anti-Xa) et où il y a
un risque moindre de thrombopénies induite à l’héparine (TIH). Une à deux injections par jour.
Les HNF et les HBPM ont une élimination rénale essentiellement.
Le TCA exploite principalement la voie endogène de la coagulation. Les HNF ou héparines standards vont
avoir un effet sur le TCA. Ce qui va changer un INR, ce sont les anti-vitamines K avec un retentissement sur
le TCA. Les HBPM agissent très peu sur le TCA.
On va faire la surveillance des plaquettes car il peut y avoir une thrombopénie (effet indésirable grave)
induite à l’héparine.
TIH : Thrombopénie immuno-allergique induite à l’héparine
A un patient sous héparine on donne un médicament anticoagulant : il peut y avoir une thrombopénie; risque
hémorragique important.
Les deux sont d’origine extractive et ont une action rapide voire immédiate, même si les HNF sont un peu
plus rapides car administrées en IV alors que les HBPM le sont par voie sous-cutanée. On prévient la formation
de caillot.
Bonus pour les QCM : les héparines, au contraire des AVK, ont un effet in vitro : si on met des héparines dans
un tube de sang il y aura une activité anticoagulante, ce qui n’est pas le cas avec les AVK.
Les indications : les maladies thrombo-emboliques veineuses ou artérielles. Les HNF ont parfois un rôle
curatif, mais ce sont essentiellement des médicaments utilisés à but préventif. Les HBPM servent au traitement
préventif dans la prophylaxie des pathologies thromboemboliques veineuses. D’abord on casse le caillot avec
un thrombolytique, puis on donne de l’héparine en préventif (en dose de charge au départ), ce qui empêche la
formation de nouveaux caillots. C’est essentiellement de la prévention.
Les précautions d’emploi : IH ou IR, HTA sévère – risque vasculaire important, sujets âgés, risques d’ulcère
(car risque hémorragique important).
Les contre-indications : retenir que les médicaments qui empêchent la coagulation ou l’agrégation
plaquettaire seront contre-indiqués.
- Les actes invasifs tels que les injections intra-musculaire, intra-artérielle, intra-articulaire, infiltration
sympathique car on a un risque d’hémorragie importante.
- Les associations déconseillées : AINS (qui ont un effet sur les prostaglandines qui ont elle-même des effets
antalgique, antipyrétique et antiagrégant) et salicylés, ticlopidine (= antiagrégants plaquettaire)
- Les associations avec prudence : AVK, corticoïdes, thrombolytique (médicaments d’urgence)
- Précaution d’emploi avec les patients qui ont un risque hémorragique
Lorsqu’on a un patient qui fait une thrombose veineuse profonde, on va le traiter : dose de charge,
thrombolyse, HNF souvent pour éviter qu’il refasse des caillots. A l’hôpital, en observation, on passe aux
HBPM, plus faciles à utiliser. Très rapidement, avant sa sortie, on fait un relais héparine/AVK.
Tous les anti-agrégants plaquettaires sont à déconseiller en association avec les héparines ou à utiliser avec
prudence.
Effets Indésirables
•
Risque hémorragique : on a un surdosage, le patient peut saigner. Le moindre hématome peut se
transformer en hémorragie.
⇨ Antidote : Sulfate de protamine (plutôt au bloc)
• Réactions allergiques, éruptions cutanées au point d’injection
• Augmentation des transaminases (HNF) (via un effet de toxicité hépatique, généralement pas très
préoccupant)
• Thrombopénies induite à l’héparine(TIH)
La TIH est une thrombopénie très caractéristique qui est précoces et modérées, ça arrive au moment de
l’injection, le lendemain on a une baisse de nos plaquettes 10 000 à 20 000/ 200 000, ce n’est pas
significatif mais si dans les jours qui suivent le nombre des plaquettes continue à baisser, on aura une
thrombopénie induite à l’héparine. La meilleure façon de faire un diagnostic d’une TIH est d’arrêter le
traitement à l’héparine et de voir si le nombre de plaquettes augmente.
L’une des caractéristique de la TIH, et qui permet de faire le diagnostic différentiel avec d’autre type de
thrombopénie est qu’on a une thrombopénie sans signe hémorragique associé comme un purpura, on aura
au contraire plutôt des signes de thrombose.
En effet, dans les TIH, ce n’est pas vraiment le nombre de plaquette qui chute mais c’est plutôt qu’on fait
des caillots, tellement que quand on fait la NFS le nombre de plaquette semble chuter car on arrive plus
à les doser correctement.
Thrombopénies immuno-allergiques d’origine médicamenteuse :
• 3 à 5% des traitements par HNF (0.1 à 0.5% des traitements par HBPM)
C’est vraiment un EI qui se traduit sur un retentissement biologique avec une surveillance de plaquettes
régulière (tous les 1 ou 2 jours) pour adapter le traitement.
• Particularité clinique : complications thrombo-emboliques veineuses et/ou artérielles.
On pourrait avoir une agrégation anormale des plaquettes dues au fait qu’elles présentent un antigène
particulier en présence d’héparine.
• Apparition retardée (5 à 15e jour de traitement) sauf si pré-sensibilisation : Mécanisme immunoallergique, on aura des Ac produits par des lymphocytes à la surface des plaquettes (Immunisation
primitive). La première fois que vous faites une TIH, elle va apparaître au bout de 5 à 10j (chute
de plaquettes).
Thrombopénie induite à l’héparine
Si un patient a fait une TIH une fois, il en fera une autre qui ne sera pas au bout de 5 à 10j. Les anticorps
(anti facteur IV) seront déjà là, ce qui entrainera une chute immédiate des plaquettes (thrombopénie plus
péjorative), c’est pourquoi certains font des diagnostics biologiques de TIH.
+ Diagnostic de TIH évoqué si Plq <100 Giga/L ou diminution relative >40% sur 24h
+ Arrêt immédiat du traitement par héparine
+ Imputabilité si :
•Plaquettes>100 Giga/L 10 jours après arrêt
•Thrombose
•Absence d’autres étiologies connues de thrombopénies
Diagnostic indispensable afin d’éviter les récidives (éviction Héparines)
Il n’est pas nécessaire de faire un test d’Ac anti facteur IV pour diagnostiquer la TIH, on fera ce test à distance
pour confirmer le diagnostic. D’autre part le vrai test de confirmation de la TIH est un test de dynamique
d’agrégation qui ne se fait que dans certain labo et qui est de ce fait rarement réalisé. Donc pas de test
biologique en urgence pour confirmer la TIH.
Ronéo 2015 : A réaliser à distance de l’arrêt du traitement par héparine
Test fonctionnels agrégation plaquettaire (+ témoin)
Test ELISA à recherche Ac antiF4P (attention autres Ac incriminés)
2. Héparinoïdes (= héparines de synthèse)
C’est une classe qui avait pour but de proposer une alternative aux HNF et HBPM puisqu’on avait compris
que c’était le pentasaccharide qui portait l’activité anti-Xa indirecte. Les héparinoïdes sont des molécules de
synthèse. Les HNF et HBPM sont souvent des molécules extraites des héparines de porcs. Fondaparinux et le
danaparoide sont des alternatives thérapeutiques à proposer aux patients qui font une TIH. (Plus puissant que
les HBPM)
Principalement à visée préventive, pour prévenir l’apparition d’un caillot de fibrine. En curatif, l’héparine en
association avec un thrombolytique.
Les Héparinoïdes ont une activité anti-Xa pure avec une prédictibilité très importante et très peu d’effet
secondaire, ils sont également à élimination rénal. Aucun cas de TIH n’a actuellement été signalé avec les
héparinoïdes.
Danaparoïde : médicament de première intention en remplacement des autres héparines en cas de
thrombopénies induites par l’héparine.
3. Nouveaux anticoagulants
Les nouveaux anticoagulants sont bien mais ce sont souvent des traitements que l’on va donner au long cours.
Si vous avez un patient thrombophile, ou qui a un facteur prédisposant pour la thrombophilie, il risque une
thromoboveineuse toute sa vie. En effet, cela ne va pas disparaître du jour au lendemain, pour des causes
génétiques : vous allez donc lui donner un traitement à vie à partir du moment où il fait son premier AVC
ischémique, et/ou sa thromboveineuse profonde - un bilan thrombophilique est nécessaire. Mais faire des
injections héparinoïdes, ce n’est pas pratique et la prise en charge est lourde (déplacement d’infirmiers,
infections,…) donc on a intérêt à développer de nouveaux anticoagulants. L’alternative serait les AVK, mais
ils sont dangereux d’utilisation. Donc pas vraiment d’alternative mais vous allez surement connaître la fin
des AVK (comme celle du cancer dans 20 ans).
L’anti-thrombotique idéal serait :
- gratuit
- actif par voie orale
- efficacité équivalente avec des héparinoïdes non fractionnées ou HPBM
- une bonne tolérance : marge thérapeutique large (aucun effet indésirable),
- variabilité d’effets inter-individuels moins importante que les héparines, héparinoïdes, HBPM
- surveillance réduite (le patient peut prendre 4 plaquettes entières et manger ce qu’il veut, aucune intoxication
majeure).
- absence d’interaction avec les protéines plasmatiques, les autres médicaments, les aliments, - un délai
d’action rapide et réversible.
Donc les innovations thérapeutiques représentent une part de marché très importante du à la prévention des
: angor, infarctus, thromboveineuse profonde, AVC.
Les innovations thérapeutiques majeures dans la cascade de coagulation sont les 2 facteurs des anticoagulants importants XA et IIA, qui sont au carrefour de tout. Plus on est proche de la synthèse de
fibrinogène en fibrine, plus on maitrise l’effet.
Une molécule de XA va transformer quelques molécules de fibrinogène en fibrine. Une molécule de IIA va
transformer quelques molécules de II en IIA puis en quelques molécules, on aura donc un effet exponentiel,
effet en amont et un effet puissant anticoagulant plus difficile à maitriser. Plus vous remontez haut dans la
cascade de coagulation (en amont), plus vous avez un effet anticoagulant puissant et difficile à maitriser.
Question : quelle serait alors la cible idéale ? On a fait plusieurs essais : globalement la cible la plus
pertinente serait un effet anti IIA pur; mais c’est un effet dur à maitriser car dû à des effets indésirables
importants.
II, IIA, X et XA ont un rôle essentiel dans la cascade de coagulation, mais pas uniquement. Le II, IIA si vous
avez un médicament avec un anti IIA direct sans passer par l’antithrombine, on bloque les autres effets de
l’IIA et entraine des effets indésirables.
Donc globalement, la cible la plus développée est le XA. Et pour détrôner l’anti-thrombine (un intermédiaire)
on a développé un médicament anti XA direct contre l’effet thrombine. Le XA grâce à son action plutôt
systémique a beaucoup moins d’effet que le IIA. XA a un effet anticoagulant plus puissant car il se trouve en
amont de la cascade et moins d’effets d’indésirables (attention ces effets indésirables sont importants pour le
IIA car il a des actions importantes intervenant autrement que dans la coagulation alors que le XA est au
carrefour. En effet, si on inhibe complètement le XA, on aura beaucoup moins d’EI).
La thrombine a un effet pro-coagulant et a aussi un rôle à jouer :
- dans l’anti-coagulation : activation des protéines de régulation de la coagulation
- dans l’inflammation
- dans la prolifération cellulaire.
Donc attention quand vous touchez au II, IIA, il peut y avoir un effet pro-coagulant en empêchant l’activation
des prot C, alors que justement vous désirez un effet anti-coagulant. Danger quand vous l’utilisez (ex : essais
cliniques sur les IIA directs)
Substrat oxyde de la pgp
Dans les nouveaux anti-coagulants possibles on retrouve un travail sur les :
- facteur tissulaires
- facteur VII
- production de protéine C recombinante = protéine anti-coag = prot C activée.
Plusieurs pistes ont été testées, mais deux essentiels : activité XA directs et Anti-IIA direct.
XA direct : HPBM, Fondaparinux, hydraparinux,
Anti-XA direct = xaban : rivaroxaban (1e sortie sur le marché)
Anti-IIA direct peptidique (non-traité) /direct non peptique (gatrans,…)
Les XA vont supplanter les AVK, anti-XA peptidiques, les gatrans, car on peut donner per os et mieux
maitriser les effets.
Anti-IIa directs peptiques (non décrit)
Ce sont des analogues de
l’hirudine (sangsues) obtenues
par génie génétique
Anti-IIa directs non peptiques : important
Attention à l’AMM : La prévention des
troubles thrombo-emboliques après
arthroplastie de la hanche et du genou : ne
soyez pas surpris car tous les essais cliniques
(phase IV) des anticoagulants sont testés dans
les protocoles de la chir ortho (risques
potentiels de thrombolie). Donc la
prescription en ville n’est pas valable car ne
rentre plus dans le cadre de l’AMM étant
donné que l’essai clinique et la validation est
réalisée dans le cadre de chirurgie
orthopédique.
La sécurité sociale vérifie si un effet indésirable grave se présente hors cadre AMM et peut vous envoyer en
prison en plus de la facture !
Les
anti-XA
directs
(RIVAROXABAN) sont les
nouveaux anti-coagulants
car c’est la même posologie
pour tous les patients, très
peu d’effet toxiques : de ce
fait on aurait tous envie de
donner des rivaroxaban
plutôt que des AVK
(difficile à maitriser) mais
hors cadre AMM.
4. Les AVK
Même si à l’avenir, ils seront moins utilisés, il est important de comprendre les tenants et aboutissants.
La vitamine K va contribuer à l’activation par carboxylation de certains facteurs de coagulation. C’est un
ensemble de molécules (Vit K1, K2 et K3) présentant un noyau commun naphtoquinone substitué en position
3. Vit K provient d’un apport exogène, de l’alimentation, et celle de la synthèse bactérienne intestinale donc
pseudo endogène par la flore digestive. Besoin : 50 à 100 microgrammes/jour chez l’adulte.
Le rôle physiologique intervient dans la carboxylation post-translationnelle de résidus glutamates de protéines.
Ces protéines qui sont activées ou activables interviennent comme :
- facteurs pro-coagulants (II, VII, IX et X : important à savoir, avec le TP on étudie le II, VII)
- facteurs anti-coagulants (Prot C et S)
- facteur minéralisant : ostéocalcine (d’origine osseuse) (cf. cours en D1, app locomoteur).
Sans vitamine K vous ne synthétisez plus ces facteurs pro-coag et anti-coag !
Le gamma carboxylase pour fonctionner cad faire la carboxylation a besoin de la vitamine K réduite (KH2).
Un cycle de recyclage de la vit K existe au niveau hépatique (II, VII, IX, X) par un cycle d’oxydationréduction. Le gamma carboxylase transforme la vit K réduite en vit K oxydée, puis pour faire l’inverse (KO
en KH2) vous avez besoin de la Vit K oxydoréductase (impact pharmacogénétique : certains ne synthétisent
pas de vit K oxydée donc cela ne sert à rien de donner des AVK).
Les AVK n’agissent pas directement sur l’enzyme gamma carboxylase, (KH2 en KO = actif) ils vont agir sur
une autre cible pharmacologique l’oxydoréductase qui va empêcher l’action de la gamma carboxylase, donc
le cycle de transformation de la vit K.
Quand on prend un patient sous AVK, au bout d’un moment (latence des effets), la concentration plasmatiques
de ses facteurs de coagulations vont s’effondrer, selon un certain ordre : d’abord le VII, puis le IX, puis le X
et enfin le II. L’ordre m’importe peu, ce qu’il faut surtout comprendre c’est le temps que cela met : ce n’est
pas un effet immédiat, ça prend du temps !
Il n’y a pas d’effet anticoagulation direct de la vit K.
Il n’y a pas d’effet anti-coagulant in vitro.
Vous mettez de l’héparine dans un tube avec du plasma, cela empêche la coagulation. Si vous mettez de l’AVK
dans un tube avec du plasma, il ne se passe rien. Vous allez agir en amont de la synthèse de vitK-dépendant,
qui a un retentissant biologique cad une diminution sur les facteurs de coagulation. Progressivement, du fait
de la chute des facteurs de coagulation, on ne coagule plus : l’effet des AVK apparaît alors. Ces effets
apparaissent 2 ou 3 jours après la prise des AVK. C’est important à prendre en compte dans l’adaptation
posologique.
QCM : Est-ce que les AVK ont un effet héparine anti-coagulation in vitro ? Non.
A retenir !!!
- Absence d’effet in vitro, effet indirect des AVK
Mais ce qui agit in vitro ce sont les héparines.
- Apparition des premiers effets après 24h (voir 48 à 72H)
- Persistance des effets plusieurs jours après arrêt du traitement
(Si on arrête AVK, il faudra également attendre 48H pour récupérer les fonctions de coagulation.
Les médicaments :
En France, ces 3 médicaments sont présents mais on
utilise surtout le SINTROM ou le PREVISCAN. La
Warfarine, d’origine naturelle, est un produit
d’extraction : ce sont les Américains qui l’utilisent.
La pharmacocinétique des AVK
-
Absorption par voie orale bonne (intérêt par rapport aux héparines, c’est pour ça que ça a très bien
marché, notamment chez les patients qui sont sous anticoagulants pendant 20 ans et des injections par
héparine à des millions de personnes ce n’est pas possible)
- Inconvénient majeur Liaison aux prot plasmatiques forte donc variabilités inter individuelle. Plus de 90%
des AVK se lient fortement à l’albumine.
Dès qu’on a des perturbations liées à la liaison avec ces protéines, ou une interaction avec d’autres molécules
qui se lient aussi à ces dernières, on peut modifier la fraction libre et donc l’effet de l’AVK (sa
pharmacodynamie).
- Métabolisme hépatique fort CYP450 3A4 : interaction médicamenteuse très forte.
- Effet AVK dépendra d’un apport en vit K
(Si vous apportez sous forme réduite, aucune action des AVK)
* Modification par alimentation (choucroute, brocolis, banane, fruits secs…)
En fonction du régime alimentaire du patient, l’INR peut changer.
C’est difficile pour les patients qui changent de régime alimentaire
(Ex : patient qui va en métropole : riz caris => tartiflette, fruits de mer)
* Modification par traitement variés
-
Elimination par voie rénale et hépatique
Problème au niveau pharmacogénétique.
➔ La liaison aux protéines plasmatiques, le métabolisme hépatique, la dépendance en apport de vitamine K,
l’élimination par voie rénale ou hépatique : c’est une variabilité inter-individuelle à tous les étages !
Les indications aux AVK sont nombreuses :
- Prévention maladie thromboemboliques vasculaires (MTEV)
- Prévention de l’embolie pulmonaire
- Patients porteurs de prothèses valvulaires
(Risque de thrombose et de phlébite dû aux prothèses)
- Prévention de fibrillation auriculaire (INR = 3.5 à 4.5)
Surveillance des AVK
En fonction de l’indication, la posologie et la cible de l’international normalized ratio (INR) varient. Pour un
INR entre 2 et 3 et entre 3 et 5 :
-en dessous : trop de coagulation
-en dessus : risque hémorragique
L’INR fait intervenir un test de coagulation qui est normalisé pour tous les laboratoires. De façon
systématique, on nous donne le TP et l’INR; il faut surtout regarder l’INR. On fait une prise de sang pour
avoir l’INR.
Attention au dosage de l’INR, quand vous changez la posologie du patient : il faut absolument les 4 jours
d’attente pour une INR représentative (des patients sont déséquilibres depuis des années car ils ont fait leur
dosage 12h après et des médecins s’arrachent les cheveux à cause de cet équilibre d’INR difficile à réaliser)
Effet plein et entier au bout de 72h au moins, AVK ne marche pas in vitro (hépatocytes produisent la vitamine
k)
Les AVK sont des médicaments à marge thérapeutique étroite.
Fréquence INR :
On fait des INR tous les 2 à 3 jours jusqu’à l’équilibre. Ensuite, on espace à une fois par semaine, puis une
fois tous les 15 jours et enfin, une fois par mois (au minimum). On reprend à haute fréquence (soit 2/3 fois par
semaine) dès qu’on a une pathologie intercurrente ou lors de toute modification de traitement.
Avoir en tête le délai d’action de l’AVK +++
Il faut adapter la posologie avec un dosage de l’INR. Il ne faut pas changer la posologie d’un patient si le
matin il a un INR un peu trop bas ou trop élevé, et lui demander d’aller faire un INR l’après-midi ou le
lendemain. Il faut attendre 4/5 jours après pour refaire un dosage.
Aucune indication dans un traitement en urgence ou traitement curatif car il y a un délai avant l’apparition des
effets. Ce n’est que pour la prévention !!!
Ronéo 2013 : Un patient qui vient pour un syndrome occlusif passif, à qui on met d’abord des fibrinolytiques
pour casser le caillot. On lui met de l’héparine pendant quelques jours pour prévenir toute récidive, et très
rapidement on fait un relais héparine/AVK pour un traitement à long court.
Le problème des AVK, c’est une variabilité inter-individuelle importante mais également une iatrogénie très
forte car la marge thérapeutique est étroite. En France, 580 000 patients sont traités par AVK, beaucoup de
patients suivis. De nombreuses complications hémorragiques si on est en sous-traitement.
• 1ère cause de mortalité iatrogène : 4800 décès/an (près de 1% des patients sous AVK
• Cause de 17000 hospitalisations/an : 1 patient par mois qui se présente avec un INR sup a 7 : risque
hémorragique majeur.
Question : quel est l’effet des AVK sur la fibrillation auriculaire (troubles du rythme) ? Le lien de
cause/effet est moins clair, mais on va donner des anti-agreg, en prévention de l’IDM, ce qui va permettre de
fluidifier le sang.
Causes de la iatrogénie :
- Délai d’action et persistance de l’action après arrêt
- Effet dose – réponse imprévisible
- Marge thérapeutique étroite
- Interactions médicamenteuses +++
- observance du traitement : polymédication dans le service de gériatrie
Pharmacogénétique : tout patient sous Warfarine aux USA doit obligatoirement réaliser un dosage de ses
cytochromes, mais cela revient cher !
Antidote : Vitamine K1
Il faut aussi faire attention aux réactions d’hypersensibilité.
(Diapo non commentée)
II.
Anti-agrégants plaquettaires
Les anti-agrégants plaquettaires sont surtout utilisés dans la prévention des risques :
- thromboemboliques artérielles
- artérites des MI, des risques artériels.
- risques cardiovasculaires
- syndromes coronariens
- accidents ischémiques
- autres indications en usage hospitalier : angioplastie coronaire (fort risque d’agrégation donc de thrombus
et ces antiagrégants plaquettaires sont plus puissants que l’aspirine)
Question 2015 et 2016 : Dans les veines il y a des plaquettes, pourquoi les anti-agrégants n’y fonctionnentils pas ?
Réponse : C’est surtout au niveau des artères que l’on retrouve les thrombus et ce sont les anti-coagulants
que l’on utilise dans les pathologies veineuses (cf intro). C’est un continuum, les 2 mécanismes sont partout
mais selon le type de pathologie, c’est l’effet anticoagulant = atropisme veineuse (thromboveineuse profonde)
ou l’antiagrégant plaquettaire = atropisme artérielle qui domine.
•
Rappels : Hémostase primaire : but = créer un thrombus
Il existe 4 phases importantes dans l’agrégation plaquettaire :
1. Adhésion :
L’adhésion des plaquettes à l’endothélium se fait essentiellement via le facteur de Willebrand et du facteur
tissulaire. Cela va permettre d’attirer les plaquettes à l’endroit où l’endothélium est touché.
2. Activation – Sécrétion :
Cette phase fait intervenir l’ADP et la thromboxane A2 (TXA2) qui est une prostaglandine. La TXA2 et
l’ADP produits par les plaquettes même (autocrine) agissent en activant 2 récepteurs à la surface des
plaquettes : le récepteur TP à la TXA2 et le récepteur à l’ADP : le P2Y12. Ces mécanismes activent les
plaquettes en augmentant le taux de Ca2+ dans les plaquettes.
3. Agrégation :
Cette phase fait intervenir des facteurs circulants : facteur de Willebrand, fibrine, fibrinogène.
Et fait aussi intervenir un facteur circulaire qui se trouve à la surface des plaquettes : GP IIb IIIa.
A retenir le GP 2b 3a (GP = glycoprotéine de surface).
4. Régulation par synthèse de PGI2 par les cellules endothéliales :
Bref, ces 2 schémas montrent que pour qu’il y ait agrégation plaquettaire, il faut augmenter le taux de calcium
(à gauche) et donc si on inhibe, baisse ce taux de calcium dans les plaquettes (à droite), il n’y a plus
d’agrégation.
Ce qui est important à savoir, c’est qu’il y a plusieurs façons de réguler l’activation plaquettaire et on agit
surtout sur le mécanisme de régulation d’agrégation plaquettaire :
- TBXA2 (les AINS agissent en inhibant la synthèse TXA2 via la cyclo-oxygénase)
- auto-régulation des plaquettes par synthèse plaquettaire du thromboxane
- la prostacycline (PGI2) dérive des prostaglandines (AINS inhibent la synthèse des prostaglandines)
- récepteur prostaglandine à l’AMPc
- endothélium vasculaire
- récepteur de GP IIb IIIa (si vous agissez dessus, vous empêchez complètement la synthèse des plaquettes)
La première phase de régulation est la phase de régulation via endothélium vasculaire par synthèse des
prostaglandines PGI2. Cette prostaglandine va avoir une action intéressante car les plaquettes ont à leur
surface des récepteurs à la PGI2 qui a pour effet d’augmenter l’AMPc. On peut voir le rôle important du
calcium car si celui-ci n’est pas présent, il n’y a pas de coagulation, pas d’agrégation plaquettaire. Ainsi, si
on a une baisse de cette concentration calcique, cela va inhiber l’agrégation plaquettaire. Donc en stimulant
la synthèse de prostaglandines ou en l’inhibant on peut avoir une régulation de l’agrégation des plaquettes
via une régulation des concentrations de calcium.
•
Les cibles des anti-agrégants plaquettaires
On va avoir 4 familles principales :
- Les inhibiteurs de thromboxane A2 (inhibition de l’auto-activation des plaquettes)
- Les potentialisateurs de l’AMPc (voie de régulation par les cellules endothéliales)
- Les inhibiteurs du récepteur de l’ADP (inhibe la phase d’activation des plaquettes)
- Les inhibiteurs de récepteur de GP IIb IIIa qui est l’effecteur principal de l’amas plaquettaire via
le facteur de Willebrand et le fibrinogène (inhibition de l’agrégation plaquettaire).
Ce sont surtout les 2 premières familles qui sont utilisées en pratique courante. Les 2 dernières sont utilisées
en milieu hospitalier pour la prévention de maladies immunologiques.
1. Inhibiteurs de l’amplification de TXA2
Le thromboxane A2 (TXA2) fait partie de la famille des prostaglandines. Il est issu de phospholipides
membranaires ensuite transformés en acide arachidonique.
La cyclooxygénase va transformer l’acide arachidonique en TXA2. Le TXA2 est synthétisé par les plaquettes
et va agir sur les plaquettes elles-mêmes via le récepteur TP. Ce récepteur va induire une auto-activation
plaquettaire. Le TXA2 a un effet pro-agrégant.
On a des inhibiteurs de la cyclooxygénase qui
sont présentés, dont les AINS. On a aussi des
molécules qui vont bloquer la thromboxane
synthase (moins important).
Tous les anti-inflammatoires non stéroïdiens ont un potentiel anti-agrégant plaquettaire, ils empêchent la
synthèse de TAX2.
•
L’aspirine +++ = inhibiteur irréversible de la cyclooxygénase (CatalgineR, AspégicR, KardégicR,
Cardiosolupsan®…)
• Les AINS (Flurbiprofène (Cébutid®), Indometacine (Indocid®), Ibuprofène (brufen®))
et via l’inhibition réversible compétitive de 70 à 90 % de la cyclooxygénase.
L’aspirine a une action plutôt rapide (quelques minutes) au niveau du rôle anti-plaquettaire et a une demi-vie
dose-dépendante. L’effet perdure tout le long de la durée de vie des plaquettes (10 jours), car elle a une action
irréversible. Si on donne un AINS, son action est réversible donc au bout d’un moment il va « dégager », donc
la levée de l’effet des AINS est plus facile.
A savoir que pour ces antiagrégants, des résistances sont décrites. En effet chez certains patients qui prennent
de l’aspirine pendant des années, chez eux ça ne va pas agir. Il faut se poser la question de l’antiagrégant
plaquettaire : il faut proposer une alternative thérapeutique ou une exploration. Ces résistances peuvent être
dues :
- mauvaise observance
- diminution biodisponibilité
- augmentation du renouvellement des plaquettes
- variants de COX-1, TxS ?
- production de TXA2 par les plaquettes non inhibées ou autres cellules
- hyperlipidémie, tabac, diabète, stress…
- compétition avec d’autres AINS
Maintenant on s’oriente vers un test d’agrégation plaquettaire dynamique in vitro pour tester ces résistances
(reste très rare).
2. Potentialisateurs de l’AMPc
Ils agissent sur la régulation par les cellules endothéliales
avec la synthèse de prostaglandine PGI2. Il existe un
récepteur au PGI2 à la surface des plaquettes, qui est
couplé à une protéine GS, celle-ci va activer l’adénylate
cyclase qui va ensuite induire une augmentation d’AMPc.
Ce sont des analogues des agonistes : on fabrique de la
fausse prostacycline.
Ils vont donc empêcher une diminution de la concentration calcique cellulaire et au final une inhibition de
l’agrégation. Ils ont pour but de diminuer le taux de Ca2+ dans les plaquettes et donc inhiber
l’agrégation.
Les potentialisateurs de l’AMPc : destruction de l’AMPc qui est rapidement transformée en AMP non cyclique
par les phosphodiestérases.
Si on agit sur le récepteur, on potentialise l’effet de l’AMPc donc on potentialise l’effet anti-agrégant
plaquettaire via l’activation du récepteur de la PGI2. On a également des médicaments qui vont inhiber la
phosphodiestérase.
Les analogues stables de la prostacycline sont :
- l’Iloprost (Ilomédine®)
Ils sont injectés en IV car ce sont des molécules qui se digèrent facilement.
Les inhibiteurs de la phosphodiestérase : (peu utilisés) :
- le dipyridamole (Persantine®),
- le cilostazole (Pletal®),
qui peuvent être donnée en association avec l’aspirine per os ou IV qui ont des indications assez spécifiques.
3. Inhibiteurs du récepteur de l’ADP P2Y12
L’ADP permet un mécanisme d’activation d’agrégation plaquettaire. On a des molécules qui vont empêcher
l’activation du récepteur à l’ADP P2Y12 qu’on appelle les thiénopyridines :
- Clopidogrel (Plavix®)
- Ticlopidine
- Prasugrel
Ces médicaments sont utilisés en milieu hospitalier et sont un équivalent de l’aspirine donnée en ville. On
découvre aussi certaines résistances pour ce type de médicaments, un peu comme pour l’aspirine, or les tests
d’agrégation plaquettaire restent rares. On n’arrive pas à quantifier la capacité antiagrégante de ces molécules.
Question/Réponse 2013 : les thiénopyridines et l’aspirine sont équivalents en termes d’activité. Par contre
les potentialisateurs de l’AMPc ont une action plus puissante.
Les résistances au thiénopyridine sont a priori probablement d’origine métabolique via le cytochrome 2C19,
et dues à certaines modifications génétiques de la cible de certain patient (variabilité pharmacogénétique,
variabilités inter-individuelles).
4. Inhibiteurs du GP IIb IIIa activé
Avec aspirine et HNF (Héparines Non Fractionnées) chez les patients à risque élevé et risque hémorragique
bas
Administration de 12 à 72 heures : voie IV, liste 1
Ils sont des antagonistes du GP IIB IIIA directement, empêchent l’agrégation plaquettaire. Ils sont à usage
hospitalier strict, dans le cas principalement d’angioplastie.
•
Anti-agrégants plaquettaires : indications
Premièrement sur des molécules pour la prévention du risque thromboembolique et surtout prévention
vasculaire (traitement de l’angor). En prévention primaire ou secondaire, association possible avec l’aspirine,
soit donner de la Clopidogrel. Attention aux résistances, toujours se poser la question !
Pas d’adaptation des posologies.
A connaître les 2 premiers tableaux (pas besoin de connaître les doses)
➔ AINS et thiénopyridine sont surtout
utilisés pour la prévention des thromboses.
Le reste des médicaments sont utilisés en
usage hospitalier uniquement comme lors
des opérations (angioplastie).
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•
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Anti-agrégants plaquettaires : Contre – Indications
Ce qu’il faut retenir : le principal risque qui existe avec les anti-agrégants plaquettaires est un risque
hémorragique. Interactions médicamenteuses = plutôt pour les anticoagulants.
Donc il y a une contre-indication pour les antécédents hémorragiques récents ou pour les patients connus
avec une maladie hémorragie telle que l’hémophilie, les lésions organiques susceptibles de saigner, etc…
Attention en chirurgie, le patient n’ayant aucun traitement, il risque de saigner beaucoup.
Attention pour certaines molécules, les insuffisances hépatiques, rénales et attention au risque hémorragique
(moins probant avec les AVK et les héparines).
Ces contre-indications ne sont pas à retenir.
Retenir seulement que les inhibiteurs du GP IIb
IIIa sont des molécules peptidiques, d’où les
fragments d’Ac dirigés contre le GP IIb IIIa qui
entraineront une toxicité d’ordre immunologique
exprimée via thrombopénie, céphalées, flush
facial…
Contre-indications spécifiques : (il en a parlé mais pas à retenir vu ce qu’il a dit)
-
Aspirine : saignements gastro-intestinaux
Clopidogrel : rash cutané, diarrhée, thrombopénie
Ticlopidine toxicité hématologique (thrombopénie, agranulocytose), donc surveillance régulière.
Annales 2014-2015
1.
La Warfarine est un anticoagulant antivitaminique K:
A. présentant un effet immédiat quand administré par voie intraveineuse.
B. agissant en inhibant la synthèse des facteurs procoagulants II, V, VII et X.
C. présentant une très forte variabilité d’effet interindividuelle nécessitant une surveillance
thérapeutique par dosage de sa concentration sérique.
D. indiqué dans le traitement curatif de la maladie thromboembolique veineuse.
E. à l’origine de fréquentes complications hémorragiques.
Annales 2013-2014
1. L’aspirine est un traitement antiagrégant plaquettaire :
A. inhibiteur de la GP-IIb-IIIa activée plaquettaire.
B. présentant un effet rapide et immédiatement réversible à l’arrêt du traitement.
C. indiqué dans la prévention primaire des syndromes coronariens aigus.
D. Certains patients peuvent présenter une résistance à l’aspirine.
E. augmentant le risque d’effets indésirables thromboemboliques.