UE9 – Immunologie Gaud Date : 29/04/17 Promo : P2 2016-2017 Plage horaire : 8h30-10h30 Enseignant : Gaud Ronéistes : CEBELIEU Claire LERUSTE Philomène LE VIH I . Épidémiologie II . Origine III . Le virus 1. Les caractéristiques du virus 2. Caractéristiques virologiques du VIH VI. Clinique 1. Les circonstances de la contamination 2. Les quatre phases de l’infection 3. Exemples d’infections opportunistes V. Le traitement 1. But du traitement 2. Quand traiter en 2017 ? A. Diffusion des ARV dans les tractus génitaux masculin et féminin B. Génétique et allergie C. L’observance et l’adhésion VI. Pronostic de l’infection à VIH en 2014 VII. Dépistage 1. Comment se faire dépister ? 2. Qui dépister ? VIII.Et demain ? 1. Ne pas se contaminer… 2. Etre mieux pris en charge 3. Guérir ? I. Épidémiologie Le VIH (Virus de l'immunodéficience humaine) est un problème des îles de l’Océan Indien. Traitement : maladie constamment mortelle —> maladie chronique. Pas diminution du nombre de nouvelles infections. Afrique subsaharienne +++ Afrique du Sud : A la Réunion, on a une épidémie très tranquille : on a exactement 927 patients qui étaient suivis au 31 décembre 2015 (dont 1/3 homosexuels).Une épidémie qui est bien inférieure à la moyenne nationale. C’est un mystère réunionnais puisqu’ aux Antilles-Guyane c’est là où la prévalence est la plus importante. C’est d’autant plus mystérieux que dans les îles voisines c’est la catastrophe. A Mayotte : majoritairement des femmes car les femmes sont dépistés systématiquement durant leur grossesse. A Maurice, depuis les années 2004-2005, il y a un usage de drogues extrêmement important, il y a + de 30000 toxicomanes IV (Intraveineux). Il y a environ 1% de la population mauricienne qui est séropositive et à peu près 78% des personnes séropositives sont co-infectés par l’Hépatite C car quand on se drogue, on s’infecte par le VIH et le virus de l’Hépatite C. C’est un peu la même chose aux Seychelles où il y a à peu près 0,8% de la population qui est infectée par le VIH (essentiellement toxicomanes IV). A Madagascar, officiellement 600 personnes sont connues dont 300 traitées alors qu’on estime la prévalence à 2-3% ce qui veut dire que c’est une épidémie complètement cachée. Pourquoi je vous dis tout ça ? Parce que ça retentit sur la Réunion : la moitié de nos nouveaux patients ce sont des homosexuels réunionnais alors que l’autre moitié ce sont des étrangers (50% Mauriciens 50% Malgaches).On voit bien que l’épidémie à la Réunion est en train de changer de visage. L’épidémie a commencée il y a 30 ans et a fait plus de victimes que les deux Guerres mondiales. La croissance du nombre de porteurs de VIH augmente de façon exponentielle jusqu’aux années 2000 qui voient l’avènement de nouveaux traitements, l’épidémie connaît alors une diminution de 20% sur 5 ans. On assiste à une inflexion des courbes représentant les décès liés au VIH (2 a 3 millions chaque année ravageant l’Afrique et l’Asie du Sud Est). Le nombre de nouvelles infections est diminué, malgré cela la courbe totale de personnes infectées augmente car le virus persiste. Les 2/3 des patients atteints du SIDA vivent en Afrique Sub-Saharienne. La prévalence est extrêmement importante en Afrique du Sud. De nos jours, l’Europe de l’Est est affectée par le virus dûs aux pathologies d’addictions A l’heure actuelle, on assiste à une montée des nouveaux traitements. Cependant, l’accès à ces derniers reste restreint dans certains pays notamment les pays en voie de développement (Madagascar, Seychelles, Maurice où l’épidémie a été multipliée par 10 due à la circulation de drogues à administration intraveineuse...) L’épidémie n’atteint pas beaucoup les îles Comores. Chez les homosexuels, la transmission du VIH ne concerne que les hommes. Le nombre de personnes ayant recours aux traitements est en large augmentation. Cette étape nécessite cependant en premier lieu de se faire dépister d’où la prise en charge de patients qui s’avèrent être contaminés depuis un certain temps. Tous les patients qui se voient diagnostiqués séropositifs ont droit à un traitement rétroviral. En effet, la prise en charge est disciplinaire dans la mesure où les patients ont accès aux examens biologiques et à l’ensemble des traitements. En termes de chiffres, - en 2012 : 792 patients - en 2014 : 832 patients - 1/3 de femmes et 2/3 d’hommes donc un sexe ratio de 1,37 Parmi les patients ayant recours aux traitements on retrouve : 1/3 qui sont homosexuels, +55% d’hétérosexuels, certains anciens toxicomanes, certaines transmissions materno-foetales. En termes d’âges, le plus jeune porteur du virus est âgé de 5 mois alors que le plus ancien est une dame âgée de 86 ans. La tranche d’âge la plus affectée se trouve entre 30 et 60 ans. Chaque année, on recense environ 40 nouveaux cas (1/3 au stade SIDA). Les causes de décès sont diverses : lymphomes, cancers... Le but des traitements est d’atteindre un taux de charge virale (quantité de virus / mm3 de sang) indétectable. Les personnes non traitées peuvent atteindre jusqu’à 5-7 millions/mm3 de sang tandis que les personnes traitées peuvent atteindre moins de 50/mm3 de sang (charge virale indétectable). Le nombre de personnes traitées augmente chaque année malgré des résistances de la part de certains patients (pas de consultation, maladies psychiatriques...) Il y a à peu près 34 millions de personnes atteints de VIH dans le monde dont 2 millions d'enfants ? Il y a toujours 2 millions de morts du SIDA par an avec 2,5 millions de nouveaux cas par an dont 430 000 enfants principalement en Afrique Subsahariennes et Asie du sud-est à cause du problème d'accès aux traitements par exemple. Lorsqu'on est maman séropositive sans traitement, le bébé a un risque d'être atteint en fonction de la gravité de la maladie maternelle et parmis ces enfants 50% meurent avant l'âge de 2ans. Quand on a le traitement correct on a très peu voir aucun risque de contaminer l'enfant sauf problème à l’accouchement. A la Réunion on recense 900 cas (vieux ou jeunes), avec 2/3 des patients suivis à Saint-Denis et 1/3 à SaintPierre avec plus d'hommes que de femmes. L'âge à risque : entre 40 et 60ans et l'hétérosexualité.L'épidémie augmente. Gros problèmes de dépistage. TROP +++ : recherche Ac anti-VIH II. Aspects biologiques L’arbre phylogénique, réalisé pour les virus, cicontre se lit de la périphérie vers l’intérieur : on remarque alors qu’il existe des ancêtres communs. En effet, entre 1884 et 1924, on retrouve des intrusions virales ce qui implique que le passage du virus de l’animal à l’Homme s’est fait à cette période. Selon les recherches cette première infection voit le jour au Cameroun, dans la république centre africaine, elle sera alors qualifiée d’épidémie mondiale vers les années 70-80. La transmission se serait faite par des chasseurs qui auraient été contaminés du à leurs habitudes de chasse (écorchure dû aux acacias). Ces chasseurs portaient des lésions constituant une porte d’entrée pour les virus contenus dans le sang des singes alors tués. Ainsi de par les relations sexuelles avec leur compagne le virus s'est propagé. Il faut savoir que la peau est l’un des meilleurs organes de l’immunologie. Vous pouvez avoir du virus pur sur la peau, si elle n’est pas lésée, le virus ne traversera pas la peau. Ce n’est pas la même chose pour les muqueuses. Pour qu'il y ait une épidémie il faut qu'il y ait un seuil épidémique qui doit être franchi et ainsi l'épidémie s'est faite avec la croissance démographique. C’est devenu une pandémie. Le SIDA est une zoonose, une maladie transmise de l'espèce animale à l’espèce humaine. Le chimpanzé constitue le réservoir du VIH 1 (90% des contaminations mondiales) et le singe Mangabey est le réservoir du VIH 2. Il existe une grande similitude entre ces 2 types de virus : le VIH 1 se rapproche du virus SIV qui est porté par les singes, il est non-pathogène pour eux. VIH 1 et VIH 2 donnent la même maladie sachant que le VIH 1 entraîne un déficit immunitaire moins rapide. Le VIH 1 par exemple donne plusieurs sous-types A, B, C...et celui présent en Europe est le sous-type B alors qu’en Asie on retrouve le sous-type C. On assiste désormais à l’émergence des virus recombinants c’est à dire des combinaisons des différents sous-types. A noter que les traitements ne réagissent pas de la même manière selon les différents sous-types de VIH. III. Le virus Lentivirus et Rétrovirus (Reverse transcriptase) Le virus et les fonctions des pincipales protéines. 1. Les caractéristiques du virus Le virus possède : - un noyau (représenté ci-dessus en violet) qui contient : * du matériel génétique : l’ARN. Donc le VIH1 est un virus à ARN. * 3 enzymes de réplication : la reverse transcriptase, l'intégrase (intègre l'ADN viral dans notre ADN), la protéase (coupe les polypeptides). - des glycoprotéines (spicules) (en vert) et protéines transmembranaires (en jaune) dont la GP120 et la GP41 (transmembranaire) par lesquelles le virus va s’accrocher aux cellules qu’il va infecter. Le schéma ci-contre représente le virus à proximité d’un lymphocyte qui est donc beaucoup plus volumineux que le VIH. Ce dernier se rapproche du site CD4, sachant que le lymphocyte possède plusieurs sites CD4, une multitude de virus peuvent alors pénétrer la cellule. Le site CD4 en général est conçu pour recruter les HLA-2 mais ici il se trompe et reconnaît la GP 120 du VIH. Donc GP120 identique à HLA-2. Il existe aussi un co-récepteur qui va fixer cet attachement entre CD4 et GP120. Par la suite, la GP120 se retrouve accolée à la membrane du lymphocyte et la GP41 transmembranaire va ensuite déplier ses “bras”. Les 2 membranes sont alors très proches et fusionnent. L’ARN viral est libéré dans le cytoplasme accompagné des enzymes de réplication qui sont : - la transcriptase inverse qui est la 1ère à agir : elle transforme cet ARN viral en ADN simple brin puis en ADN double brin (double brin afin de pouvoir s’insérer dans notre matériel génétique puis le détourner pour se répliquer) - l’intégrase permet le passage de cet ADN du cytoplasme vers le noyau. L’ADN humain est représenté en violet et l’intégrase permet de rapprocher les brins de l’ADN viral à l’ADN humain. La transcription de notre matériel génétique s’accompagne donc de la transcription de l’ADN viral, on aura donc la présence d’ARNm viral qui migre dans le cytoplasme. - la protéase permet la synthèse de chaînes protidiques qui vont être coupées en plus petites protéines constitutrices du virus Le matériel génétique viral contient aussi l’information codant pour les enzymes de réplication virale : transcriptase, intégrase et protéase. Cette transcription permet donc la production de nouveaux enzymes de réplication virale. Le nouvel ARN viral, les protéines virales et les enzymes se rejoignent (à droite du schéma) et forment une bosse à la surface du lymphocyte, la paroi de ce dernier va alors constituer la paroi du virus nouvellement formé. Détournement de la machinerie cellulaire. Microscopie électronique d’une coupe de cellule produisant du virus VIH. La même chose en 3D (et en plus joli) avec les virus en bleu et le LT CD4 en rose. Les images démontrent donc que pour un seul lymphocyte, il existe une multitude de virus capables de s’attacher et qui peuvent donc être reproduits. Ce qui aboutit à la production de milliards de nouveaux virus sachant qu’il existe 1500 lymphocytes/mm3 de sang environ chez l’Homme. Les cellules infectées par le VIH sont celles qui sont porteuses du site CD4, ce sont : - les lymphocytes CD4 (90% des cellules infectées) - les macrophages qui participent à l’immunité non spécifique et est impliqué dans la phagocytose. (2 à 3% des cellules contaminées). Elles sont présentent dans les sites sanctuaires : LCR, testicules, ganglions... - les cellules de la microglie qui constituent des cellules immunitaires retrouvées au niveau du SNC. Elles jouent un rôle notamment dans les infections cérébro-méningées puisque qu’elles transportent le virus vers le SNC. (Cela présente un souci car les médicaments pénètrent mal le LCR). => Ce tableau n’est pas dû à un déficit immunitaire mais est causé par la présence du VIH : c’est l’encéphalite à VIH. - les cellules dendritiques qui sont très présentes au niveau des muqueuses. Elles n’ont pas de sites CD4 mais elles ont la capacité de se coller au virus. Ces cellules” n’ingèrent” pas le virus mais jouent un rôle de transport, elles aident le virus à traverser les muqueuses (vaginales et du gland) et à arriver dans l’organisme. 2.Caractéristiques virologiques du VIH : - C’est une infection dynamique : la production de virus se fait en continu et ne s’arrête jamais. (Chez un patient non traité, on estime une production de 410 milliards de virus / jour). Rien que ça. - C’est une infection persistante : le virus infecte plusieurs cellules et certaines d’entre elles ont une durée de vie très longue, jusqu’à 70 ans (ne se répliquent pas ou très peu) (CD4 mémoire par exemple). C’est donc un obstacle pour les traitements qui ciblent les enzymes de réplication, on n’aura pas destruction de ces cellules infectées quiescentes car elles ne se répliquent pas. C’est la raison pour laquelle on ne peut pas guérir le patient. - C’est une infection lytique : il y a une destruction permanente des cellules dont toute l’énergie est requise dans la réplication de nouveaux virus. Les cellules qui utilisent leur énergie pour répliquer le virus du VIH se fatiguent et meurent plus jeunes et donc on a une diminution des CD4 : apoptose beaucoup plus précoce des cellules infectées par le VIH. Infection des Ly : 6h après la contamination.En effet les virus vont infecter les lymphocytes et vont continuer à produire du virus, 93-99% du virus vont être produits par ces lymphocytes et une autre partie des lymphocytes infectés sont des CD4 mémoires infectés de façon latente. Les cellules dendritiques infectées peuvent aussi fournir du virus et en amener au niveau des muqueuses et être donc à l'origine des nouvelles contaminations d'autres personnes. Enfin les lymphocytes CD4 non-infectés peuvent soit avoir des mutations avec un virus pas forcément destructeur qui va durer un certain nombre de jour ou avoir des infections très lentes mais à l'origine du réenssourcement de la réserve virale. Important à comprendre : - En l’absence d’infection VIH : la production de lymphocytes est équivalente à la destruction = équilibre (la flèche en haut schématisant la production est de même taille que la flèche du bas schématisant la destruction) -En phase initiale de l’infection VIH : la destruction des lymphocytes est majorée de même que la production. L’organisme arrive à maintenir un équilibre, on n’a pas de déficit immunitaire. Les patients à ce stade sont qualifiés de porteurs sains. Taux de CD4 normal. Phase de latence de 7 à 8 ans sans signes cliniques. - En phase tardive de l’infection VIH : la destruction des lymphocytes surpassent la production, il y a déficit immunitaire. (Les patients sont malades : SIDA) Cela apparaît à partir de 8 ans après l’infection. Phase de pré-SIDA (8-9 ans post-contamination) puis la phase SIDA en moyenne 10 ans après la contamination. Le schéma image le “train de la vie” : -la vitesse représente la charge virale (nombre de virus libre / mm3 de sang) : uniquement les virus libres, ne prend pas en compte les virus présents dans les réservoirs. -la distance restant à parcourir représente le taux de CD4 (500 / mm3 de sang) A SAVOIR Normal : 500-1000/mm3 CD4 Entre 500 et 200 CD4 : déficit immunitaire, pré-SIDA Quand on arrive à 200 CD4/mm3 : stade où on risque de faire la maladie SIDA et des infections opportunistes Evolution VIH différente selon les personnes : - 0,5% des gens : contamination puis directement SIDA - 1% : 30 ans en tant que porteur sain L’histoire naturelle de la malade dépend : - du VIH - de la cellule cible - de l’état du patient IV. Clinique 1.Les circonstances de la contamination : - L’infection à VIH est une maladie transmissible et non contagieuse. Cela veut dire qu’il faut se mettre dans une condition particulière pour l’attraper. - Les 4 circonstances : * relations sexuelles (90%) * le sang: usagers de drogue (infectés à 90% par l’hépatite C), contamination par échange de seringues, transfusions non sécurisées, soins médicaux/dentaires où la désinfection n’a pas bien été effectuée. * la grossesse : contamination materno-foetale dans 20 à 30% des cas. Plus la charge virale est élevée et plus il y a de risque de transmission. * l’allaitement : le lait maternel est contaminé. 1% de risque supplémentaire par mois d’allaitement. Aucun autre mode de contamination mais il faut faire attention à la salive souillée qui peut contenir une grande quantité de sang en cas de lésions (fellation, baiser prolongé). Survie du virus 4 à 6h à l’air libre.A Maurice : 2.Les quatre phases de l’infection : - La primo-infection (durée 6 semaines) : les symptômes sont des « grosses grippes », fièvres, arthralgies et myalgies, des rashs cutanés, des ulcères, des adénopathies, des lésions au niveau des organes génitaux, à côté de la bouche, au niveau de l’anus. Une érruption, adénopahties, aphtes au lieu de contamination : signes d’alerte. Souvent dans l’interrogatoire rétrospectivement les patients se souviennent d’avoir eu une grosse grippe. Dans 50% des cas il n’y a pas de signes cliniques. On peut être infecté par le VIH sans avoir aucun symptôme. Les signes cliniques sont des facteurs de gravité c’est-à-dire que le VIH va être un peu plus sévère que chez les patients qui n’ont pas de signes cliniques lors de la primo infection. - Au bout d’un mois et demi on est capable de trouver des Ac par le test ELISA. - Le porteur sain (durée : 8 ans) : le patient ne présente ni symptôme ni déficit immunitaire. Au début la charge virale est faible puis elle devient très importante et donc possède un gros risque de contamination. Il présente un syndrome inflammatoire délétère. Certaines personnes environ 1% peuvent rester à ce stade pendant une 20e d’année. • Taux de CD4> 500/mm3 mais charge virale très variable • Aucun signe clinique particulier • Syndrome inflammatoire chronique délétère • En moyenne 8ans mais variable entre quelques semaines et + de 25ans - Le pré-SIDA (durée 18mois-2ans) : début de déficit immunitaire donc taux CD4 compris entre 200-500/ mm3. Charge virale très élevée et donc beaucoup de risques de contamination du partenaire. Ils ont des signes cliniques mineurs comme des zonas, mycoses récidivantes, pneumopathies bactériennes, psoriasis, prurigo. Quand on a un patient qui est jeune et qui a un zona, il faut faire attention car 1/3 des zonas chez les jeunes = Séropositif. Il faut vraiment le savoir. A partir de 200 CD4 par mm3 on peut faire des infections opportunistes. Aux stades de primo infection, porteur sain et pré-SIDA, les patients ne sont pas encore qualifiés de malades, ce n’est qu’au stade de SIDA qu’ils sont qualifiés de malades. Les stades précédents= porteurs de virus Stade SIDA= malade - Le SIDA : le patient est malade. On évoque alors l’apparition de signes : - survenue d’une infection opportuniste : * C’est la localisation atypique de microbes à certains territoires c’est à dire qu’en étant sain on ne peut pas développer de maladies à partir de ces germes opportunistes (Ex : pneumocystose à pneumocystis qui n’atteint que les immunodéprimés ou encore cryptocoques ou encore microsporidie ou virus JC à encéphalites, HHV8). L’exemple le plus fréquent est la pneumocystis, que nous avons tous dans nos poumons. Au fur et à mesure que notre immunité diminue, le pneumocystis va se multiplier à l’intérieur de l’interstitium pulmonaire. A l’auscultation, on n’entendra rien, pas de ronchis, sibilants ou crépitants car il n’y a rien dans les bronches et alvéoles. Toux sèche puis dyspnée d’effort puis une dyspnée au repos, puis un besoin en 02 puis la réanimation… Si vous n’êtes pas immunodéprimé vous ne pouvez pas être porteur d’une pneumocystose. *Ce sont aussi des germes qui ne peuvent pas être retrouvés à certains territoires en étant sain (Ex : toxoplasmose provoquant les abcès cérébraux uniquement retrouvés chez les immunodéprimés (vomissements en jets, mal de tête +++, avec symptômes différents selon le territoire cérébral atteint, choriorétinite à CMV) - survenue d’un cancer classant SIDA : *Ce sont les cancers atypiques opportunistes (cancer à papillomavirus (utérus et canal anal), les lymphomes, la démence sénile). Frottis tous les ans. *L'encéphalite à VIH : les cellules de la microglie (macrophages) sont infectées donc elles se lysent dans le cerveau. Tropisme du VHI pour le SNC. En se lysant elles libèrent une substance qui est toxique pour le cerveau. Si on la détecte suffisamment tôt elle est réversible. Localisation : tous les organes peuvent être touchés et plusieurs en même temps. Et souvent il y a plusieux infections opportunistes en même temps. 3.Exemples d’infection opportunistes C’est une radio de poumons souffrant de pneumocystose. Pneumonie tuberculeuse C'est une autre tuberculose pulmonaires avec un peu d'atélectasies. Tuberculose miliaire A gauche, pleins de petits points qui recouvrent tout le poumon. A droite, la tuberculose miliaire est très evoluée, les poumons sont pratiquement blancs. Tuberculose C'est un scanner. Au milieu, en blanc, le coeur. En noir, les poumons. En bas à droite, on observe une caverne tuberculeuse avec un épaississement autour d'une bronche. Péricardite tuberculeuse C'est une péricardite tuberculeuse avant et après ponction (à gauche et à droite respectivement). Tuberculose ganglionnaire Ce sont des tuberculose ganglionnaires super fréquentes, que l'on appelle les écrouelles. Grosses, chaudes, douloureuses, inflammatoires. Ici, ces sont des ganglions infectieux. Diagnostic de la tuberculose: mise en évidence du caséum en ponctionnant le ganglion. (Les ganglions cancéreux sont blancs et pas douloureux) Toxoplasmose cérébrale: abcès souvent multiples (80%) contrairement aux lymphomes. A gauche, les zones noires sont des oedèmes cérébraux entourant 2 abcès, ou se trouve le toxoplasme. A droite, il est guéris. La symptomatologie des toxoplasmoses dépend de l'endroit où elles sont localisée: -en frontale: malades psychiatriques -sur le coté, en pariétale-temporale: déficits (monoparésies, hémiplégie) -dans la fosse postérieure: troubles de l'équilibre et de la vision LEMP (Leuco-Encéphalopathies Multifocale Progressive) lié au virus JC Typique Atypique Candidose oroharyngée : rougeur de la bouche et de l’oropharynx + mottes mycosiques La candidose est un champignon. On en retrouve sur la langue et sur le voile du palais d'un adulte immunodéprimé. NB : Quand on a une candidose sur le voile du palais (ici en plus chez un adulte), on peut être sûr qu'il est immunodéprimé. Candidose du voile du palais Candidose plus importante ici sur le voile du palais. Perlèche C'est du candida (champignon) au coin de la bouche typique de la perlèche. Quand elle est unilatérale comme ici, ça peut aussi être due à une syphilis. Candidose oesophagienne Représentée par ce qui est blanc. Ulcérations anales à Cytomégalovirus (CMV) Fond d’oeil normal (à gauche) comparé à un fond d’oeil qui présente une rétinite à CMV (à droite) Sauron Quelques exemples de tumeurs ! Sarcome de Kaposi donné par le virus HHV8 ! Sarcome de Kaposi : lésions endobuccales ! Elephantiasis Kaposien et tumeurs (uniquement sur peau noire) ! Lymphome cervical ! Lymphome de Bukitt Lymphome cérébral (un abcès à localisation unique contrairement à la toxoplasmose) Le VIH est un virus oublié!!! L’infection à VIH est aussi une infection virale, qui entraîne ses propres conséquences en dehors du déficit immunitaires. Le VIH entraîne un syndrome inflammatoire chronique, responsable de complications propres. Le VIH atteint certains organes, en les dégradant : -coeur/vaisseaux -rein —> IR définitive -encéphale (encéphalite à VIH) -vieillissement prématuré Le vieillissement prématuré est lié à l’immuno-suppresion et au syndrome inflammatoire : athérome, ostéoporose/ostéopénie, insuffisance rénale, insuffisance cardiaque. Le rôle du tissu adipeux implique un impact sur le vieillissement accéléré A gauche, lipoatrophie chez un patient VIH+ A droite, lipohypertrophie chez un patient VIH+ Le VIH implique également : insulino-résistance, ostéoporose, athérosclérose, décès précoce. ! Sd Hutchinson-Gilford progeria Mutation gène lamin A/C Patient de 11 ans Ce vieillard n'est pas séropositif. Il a un syndrome de Hutchinson où le tissu adipeux et les adipocytes sont anormaux et très rares (lipoatrophie). Ce vieillard n'a que 11 ans, c'est un enfant. V-Traitement On a des combinaisons d’antirétroviraux agissant à différents endroits du cycle de réplication virale : - des inhibiteurs de l’entrée - inhibiteurs de la réverse transcriptase - inhibiteurs d’intégrase - inhibiteurs de la protéase - inhibiteurs de maturation - beaucoup d’autres à venir. En général ce sont donc des polythérapies et classiquement trithérapie. 1-But du traitement Le but du traitement, c’est : - d’avoir des CD4 > 500 par mm3 - d’avoir une charge virale indétectable avec, selon la technique utilisée, moins de 20 ou 50 copies de virus par mm3 de sang. Si objectifs réussi : pronosti vital à quelqu’un de serao-négatif Si succès thérapeutique (en 2016): - espérance de vie normale, peu de morbidité, relations sexuelles non protégées? - possibilité d'avoir une procréation non contaminante 2-Quand traiter en 2017? Actuellement : ttt plus performants, moins pourvoyeurs d’effets secondaires immédiats, mais surtout au long cours Nouveaux risques mis en évidence en l’absence de ttt. Augmentation des risques liés à l’inflammation (CV, immunologiques), des risques de cancers liés et non liés au VIH, de la morbidité et de la mortalité. Tout cela pousse actuellement vers des ttt débutés précocement, dès le diagnostic. On traite tout le monde et tout le temps, dès le diagnostic séropositif , à condition que les personnes soient prêtes à respecter le traitement. Car un patient qui ne prend pas son traitement tous les jours va fabriquer des résitances (résistance acquise à partir de 2 jours consécutifs sans traitement). Ce qui grille le traitement pour toujours car les résistances sont archivées. Exemple: le malade développe une résistance au médicament X, il ne pourra plus jamais prendre ce médicament X. Médicaments « classiques » disponibles (Ne pas apprendre !!) Comment choisit-on de prescrire l’ART ? ART = Anti retroviral therapy C'est compliqué de prescrire un ART, il faut tenir compte de multiples facteurs : - l’état polyviscéral - l’âge qui altère les fonctions organiques : foie, rein, encéphale - les co-infections : VHC, VHB (virus de l'hépatite B), Papilloma Virus (oncogène du gland, de l’anus, du col de l’utérus et ORL), HHV8 (qui donne le sarcome de Kaposi) - la génétique du patient - le sous-type viral - Le test de résistance initial : c’est-à-dire quand le patient vient de se contaminer, on va regarder quel est le virus, la sensibilité au ttt antiviral car la contamination du VIH est interhumaine donc le patient aura forcément attrapé le virus de quelqu’un d’autre qui prend peut être un ttt et qui le prend surement mal donc le virus va pouvoir être résistant…c’est comme l’histoire des drogués avec les seringues, plus l’infection à VIH se trouve dans des pays où les patients sont traités, plus il y a de gens qui prennent mal leur ttt et plus on va créer des virus résistants. Actuellement, 56% des virus transmis présentent des résistances à au moins une des molécules antirétroviral. Donc si le patient est naturellement résistant à une molécule, ce n’est pas la peine de le donner aux patients. Des fois, il y a des gens qui sont super résistants - Le degré de compréhension des enjeux par le patient et son adhésion à un traitement - Les interactions médicamenteuses - La diffusion des ARV dans les différents compartiments Et la prise en charge du patient infecté par le VIH doit être pluridisciplinaire : prendre en charge le patient dans sa globalité en associant les compétences. Il faut aussi se rendre compte de la personne dans son environnement, si par exemple la famille ne sait pas qu’il est séropositif, il va ne pas prendre son traitement devant papa/maman…C’est donc une prise en charge spécialisé. -prise en charge médicale en hôpital en service spécialisé (en immunologie) et en ville: VIH lui-même, le ttt et ses complications des pathologies du vieillissement, de l’éducation thérapeutique. -prise en charge psychologique: accès à un psychologue, groupe de parole, thérapie familliale... -prise en charge nutritionnelle : car avec la mal nutrition, il y a un déficit immunitaire naturel, exemple, la carence en vitamine D aggrave beaucoup le déficit immunitaire. -prise en charge sociale : un toit, de quoi manger, et beaucoup d’autres besoins… -prise en charge associative : présences d’associations de PVVIH dans les services, échanges de vécu A) Diffusion des ARV Un même médicament ne diffuse pas de la même façon chez les femmes que chez les hommes, et dans les différents compartiments. Il y a des médicaments qui passent beaucoup mieux la barrière que d'autres. La névirapine, l'AZT passent très bien dans le LCR mais le lopinavir passe mal. Chez des patients présentant des signes encéphalitiques, il faut choisir les bon antirétroviraux sinnon vous allez soigner que la périphérie et pas le LCR. B) Génétique et allergie Nous ne sommes pas tous égaux vis-à-vis du VIH. - HLA B57-01 : allergie certaine et mortelle à l’Abacavir donc tous les patients avant de leur donner ce médicament, on fait une recherche d’HLA b57-01 - Idem pour l’HLA C w 8 : allergie à la Névirapine - HLA Dr B1 O1 : ces patients auront une diminution de l’allergie à la Névirapine - MRP2-MRP4 : augmente la toxicité rénale - CYT B6 : augmente la neurotoxicité de l’EFV De plus en plus, la génétique va déterminer le choix des drogues (on parle de medicament hein), avec détermination des marqueurs avant la prescription. La prévalence combinée des risques génétiques connus actuellement est de 25 à 30% chez les caucasiens. Résistances La notion de résistance a été décrite pour la première fois en 1989 chez les patients traités en monothérapie d’AZT. C’est reconnu comme une cause majeure d’échec thérapeutique. Liées à la présence de mutations sur les gènes codant des enzymes (protéase ou RT) ou des protéines (protéines de fusion = gp 41). Recopiage de l’ARN par la RT En fait le virus se multiplie (+ de 40 milliards de fois/jour) avec des erreurs de recopiage. La plupart du temps, une erreur de recopiage se fait de façon aléatoire. Quand il y a erreur de recopiage, en général, le virus meurt donc il n’est pas viable mais de temps en temps il va vivre quand même, et entrainer un avantage réplicatif ou une mutation. Le taux d’erreur est d’environ 1 nucléotide par génome et par cycle de réplication (=1/9600) Cette mutation peut avoir différentes conséquences : - Neutres : pas d’effets sur les capacités réplicatives virales - Létales : arrêt de la réplication virale - Avantage réplicatifs : si une pression immune ou thérapeutique s’exerce sur le virus Cette grande variabilité virale permet au virus de s’adapter très vite aux conditions de l’environnement. Au début du traitement, une grande partie des virus sensibles vont être éliminée mais la suppression de la réplication virale est incomplète (dû à défaut de puissance, à un défaut d'observance...). On a donc une charge virale très basse qui sera conservée jusqu'à ce qu'elle se multiplie de façon significative. Au final, on aura sélectionné les virus résistants à notre traitement. A ce stade, on doit absolument changer de médicament. SUITE DANS UN AUTRE RONEO