UE 9 – Immunologie JJH. Immunité Anti-tumorale. I. Introduction

UE 9 – Immunologie JJH.
Date : 25/04/16
Promo : P2 2016/2017
Ronéistes : MANGON Lola
ROBIN Clémence
Horaire : 14h-16h
Enseignant : JJH
Immunité Anti-tumorale.
I. Introduction
II. Immunosurveillance, immunoactivation, destruction de tumeur.
1. Les cellules immunes de l'immunosurveillance.
2. Les antigènes tumoraux.
A) Les antigènes spécifiques tumoraux.
B) Les antigènes surexprimés.
C) Les antigènes résultant d'altérations géniques.
3. Immunité classique anti tumorale.
A) Immunité anti tumorale LyT dépendante.
B) Immunité anti tumorale NK dépendante.
C) Immunité anti tumorale macrophages dépendante.
D) Immunité anti tumorale anticorps dépendante.
III. Immunosuppression par les cellules tumorales et persistance.
1. Les mécanismes d'échappement à la réponse anti tumorale.
2. Bilan.
IV. Traitement anti-cancéreux.
I. Introduction
Qu'est-ce qu'une cellule cancéreuse ?
Cellules qui ont une croissance indéfinie et ont la particularité d'être en différenciation terminale (arrêt de
différenciation). De plus, elles perdent le mécanisme d'inhibition de contact : même au contact des autres
cellules, elle continue à proliférer. Tout cela entraîne l'apparition d'un phénotype invasif (franchissement de
la lame basale) qui déclenchera différents mécanismes tels que l’angiogenèse (développement de nouveaux
vaisseaux).
Stades du développement cancéreux :
(a) Une cellule est modifiée (stress oxydatif, mutations) et acquiert les différentes caractéristiques vues
précédemment. Elle devient alors une cellule tumorale. A ce stade, on ne peut pas parler de tumeur. Les
premières transformations = modifications de croissances.
(b) Cette cellule commence à proliférer et on aboutit à la formation d'une masse tumorale localisée =
tumeur bénigne. Elle n’envahit pas l’organisme pour l’instant, uniquement le microenvironnement.
(c) Les cellules tumorales deviennent invasives. Elles franchissent la lame basale et envahissent tissus
sous-jacents : on parle alors de tumeur maligne (= cancer). Les cellules perdent l’inhibition de contact et
vont se disséminer dans l’organisme.
(d) La masse tumorale commence à se disséminer. Les cellules tumorales envahissent les vaisseaux
sanguins pour former des métastases dans d'autres régions de l'organisme.
Comment une tumeur peut-elle donc se développer ?
Puisqu'on produit des cellules tumorales tous les jours, il faut bien s'imaginer que notre SI possède des
capacités de détection de celles-ci, pour les éliminer. Si à un moment donné on développe un cancer, cela
veut dire qu'un équilibre a été rompu.
En effet, les cellules de notre SI infiltrent les tissus & ont la capacité d'aller vérifier l'état de nos cellules.
Parce qu’une grande majorité des cellules tumorales vont exprimer des antigènes tumoraux, qui va
permettre au SI de les reconnaître et de les éliminer.
Cependant, les cellules tumorales vont pouvoir dans certains cas :
- ne pas présenter d'AG tumoraux (ce qui rendra leur identification difficile),
- ou développer un complexe qui va les maintenir dans un « site immunopriviligié » et dans lequel le SI va
avoir du mal à agir.
Donc pendant très longtemps, avant qu’une tumeur ne se développe, les cellules tumorales vont pouvoir se
maintenir pendant des durées relativement importantes. Et à un moment donné, elles vont mettre en place n
mécanismes d'échappement/d'évasion qui va inhiber le SI et leur permettre de développer une masse
tumorale et de devenir cancéreuses.
Relation tumeur / Immunité.
→ Le SI possède des capacités à reconnaître des déterminants
antigéniques présents à la surface des cellules tumorales, et
donc d'éliminer ces tumeurs. Généralement, l'élimination de
ces tumeurs fait intervenir principalement l'activité
cytotoxique des LT, des macrophages, des AC.
→ En contrepartie, les cellules tumorales, vont développer au
cours du temps, des capacités à contrôler et inhiber le SI
(= mécanismes d’échappement).
Contrôle immunologique par la tumeur.
On sait aujourd'hui que le passage au mécanisme d'échappement, se fait très progressivement. Cela va être
corrélé avec des modifications au niveau de la tumeur, qui va au cours du temps :
 modifier ses fonctions de prolifération,
 diminuer sa sensibilité à l'apoptose (voie de signalisation couplée aux récepteurs de mort cellulaire,
de moins en moins fonctionnelle).
 stimuler la Réaction immunitaire (RI) ou la bloquer (= activité immunosuppressive). C'est ce que
l'on appelle le « cancer immunoediting » cad la capacité qu'ont les cellules tumorales à orienter la
réponse immunitaire vers une réponse anti inflammatoire.
Tumeur et Immunité.
Quand on parle de tumeur, il faut prendre en compte ces 2 concepts qui s’opposent :
 Immunosurveillance, le travail que fait notre SI tous les jours.
 Immunosuppression, induite par les cellules tumorales (ou diminution des capacités de notre SI ).
II. Immunosurveillance, immunoactivation, destruction de tumeur
On sait depuis longtemps (par Burnet et Thomas, 1950) que le
système immunitaire possède une fonction
d'immunosurveillance dans l'apparition de cancers;
surveillance permanente de l’organisme par le système
immunitaire pour reconnaître et détruire toutes les cellules
anormales. Il arrive que des cellules échappent à cette
surveillance et forment une tumeur maligne.
Des études ont été menées (preuves indirectes) chez des
populations d'immunodéprimées (déficit immunitaire primitif
ou induit (greffe)). Pour savoir si quand le SI est affaibli, il y a
plus de chances de développer une tumeur ou pas. Et
effectivement c'est ce que l'on observe. On se rend compte que
chez ses personnes l'immunosuppression est source de
développements tumoraux plus fréquents que chez les
personnes qui ne le sont pas. Cela va plus loin, on s'est rendu
compte que le stress chronique (surpoids, obésité) favorise le
développement de cancers.
Tout cela pour souligner que le SNC agit sur le système
immunitaire. Il existe en effet un axe hypothalamo-
hypophyse-surrénale. Il y a un système de rétrocontrôle qui s'effectue entre ces axes, notamment via les
glandes surrénales qui produisent des glucocorticoïdes naturels. L'hypothalamus lui produit des facteurs
hormonaux, qui contrôlent la production des glandes surrénales. Tout cela régule l'homéostasie des tissus.
Lors de dérégulation (obésité, stress etc.. ) de ce système, on va assister à une production anormale de
glucocorticoïdes qui vont avoir leur activité anti inflammatoire. A ce moment-là, on a des risques accru de
développement cancéreux.
=> Un stress chronique peut faciliter l’apparition de cancer
Pour aller un peu plus dans le concret, des études ont été menées sur des greffés d'organes. Et on s'est rendu
compte que dans certains cas, les greffons étaient porteurs de cellules tumorales, qui ont entraîné chez les
greffés (sous traitement immunosupresseurs) des cancers beaucoup plus rapidement que chez le donneur. Ce
qui montre bien que l'immunosuppression facilité le développement cancéreux
=> On peut avoir apparaitre une tumeur après une transplantation d’organe chez un recevoir plus tot
que chez le donneur.
Les cellules tumorales étaient présentes chez le donneur, celui ci avait une immunosurveillance qui
empêchait l’apparition d’un cancer, alors que le receveur sous immunosuppresseur donc ID voir
apparaître la tumeur plus tôt.
Preuve expérimentale de l'immunité anti tumorale. (Expérience animale).
On dispose ici de modèles murins chez
lesquels on développe puis prélève une
tumeur A. On l’injecte ensuite à une autre
souris de la même lignée, on provoque ainsi
l’apparition de cette même tumeur A chez
l’autre souris. Avant que des métastases
n’apparaissent, on prélève puis on réinjecte à
nouveau les cellules tumorales à cette même
souris : celle-ci ne développera pas de
tumeur. Cela fonctionne comme une
vaccination anti-tumorale. Le SI a appris à
reconnaître cette tumeur et uniquement cellelà.
En effet, si on injecte à une souris un autre type de tumeur et qu’on reprend cette même souris qui est
protégée et qu’on lui injecte les cellules tumorales d’un autre type de cancer, cette souris va développer une
tumeur différente. Le système d’immunisation est spécifique de la tumeur; ce qui indique bien que l’on se
trouve dans un système d’immunisation classique et que notre SI est capable de reconnaître des
déterminants antigéniques associés aux tumeurs afin de les éliminer.
1. Les cellules immunes de l'immunosurveillance.
Les principales cellules qui interviennent dans la lutte anti tumorale sont : les lymphocytes et les
macrophages.
On retrouve également des cellules dendritiques (DC), granulocytaires, des mastocytes, Lymphocytes
NK / NKT qui sont susceptibles d'infiltrer la tumeur et avoir une action bénéfique sur l'évolution de la
tumeur. Toutes ces cellules sont capables de produire des cytokines pro inflammatoires, permettant de
stimuler le SI pour qu'il réponde à la tumeur.
Notamment dans ces tumeurs on a trouvé des :
→ LT cytotoxiques : CD8, on les appelle des TIL (lymphocytes T infiltrant les tumeurs). Ils sont
spécifiques des Ag associés aux tumeurs, infiltrants et permettent la lyse des cellules tumorales. Leur
présence dans le cancer est un critère de pronostic favorable. (= réponse cellulaire).
→ On peut avoir également, une réponse humorale. Les LB peuvent produire des AC dirigés vers les Ag
tumoraux.
Ex : coupe prise dans le cancer de l'ovaire, CD20 (marqueur
des LB), CD3 (marqueur LT), CD4, CD8, CD25/FOX P3
(marqueur des lymphocytes régulateurs).Généralement, on
estime que l'infiltration des masses tumorales par les cellules
du SI vont dans un sens de bon pronostic. Dans le sens, où ils
arrêtent la prolifération tumorale ou au moins la retarde. Ce
qui indique bien que le SI joue un rôle dans le contrôle des
masses tumorales.
La présence de lymphocytes in situ de la tumeur TIL
(Lymphocytes Infiltrant la Tumeur = Ly TCD3) est corrélée avec un facteur de bon pronostic de survie.
Etude de Zhang et Al : 186 adénocarcinomes de l’ovaire stade III et IV montre une corrélation positive entre
le taux de survie à
5 ans et la présence de TIL CD3+ :
 38% de survie pour le groupe TIL+,
 4,5% de survie seulement pour le groupe TIL-.
2. Les antigènes tumoraux
Certaines conditions sont nécessaires pour qu’une immunité anticancéreuse spécifique puisse se développer :
- existence d’antigènes restreints aux tumeurs.
- reconnaissance de ces Ag pat les LT
Des expériences réalisées sur des animaux ont permis de mettre en évidence des Ag de transplantation (TA)
des tumeurs. Idem par screening par criblage de banque de cDNA (tumeurs/contrôle)
Il existe globalement deux types d'Ag tumoraux (qu’on appelle Ag de transplantation donc TA):
 TSTA : spécifique d'une tumeur donnée (« tumor specific transplantation Antigen»)
 TATA : partagé par plusieurs tumeurs apparentées (= ubiquitaires). (« tumor associated
transplantation antigen »).
Des exemples d'Ag tumoraux :
- Ag spécifiques tumoraux (TSTA)
- Ag surexprimés (TATA)
- Ag résultant d'altérations géniques.
A) Les antigènes spécifiques tumoraux (TSTA)
MAGE-1 (Melanoma Associated Gene) (produit de réactivation de gènes embryonnaires) (Boon et al,
Science 2001) = réactivation de gènes embryonnaires au sein de la tumeur.
→ Soit lié à des mutations (développement tumoraux souvent associé à des mutants), soit des mutations qui
vont faire apparaître de nouveaux Ag que le SI ne connait pas.
Ag de différenciation spécifiques de tissus : tyrosinase, MART-1, GP100, GP75 exprimé par les
mélanocytes ; PSA exprimé dans la prostate. Ces Ag sont le plus souvent surexprimés donc peuvent aussi
faire partie de la catégorie ci-dessous.
→ Ils peuvent être des néo antigènes (réactivation des gènes fœtaux), ou des Ag surexprimés.
B) Les antigènes surexprimés.
Oncogènes : HER-2/neu par exemple, ubiquitaire surexprimé dans les cancers du sein et de l’ovaire.
Protéines virale : E6, E7 du HPV16 dans les kératinocytes du col de l'utérus.
C) Les antigènes résultant d'altérations géniques.
Mutations : CDK4, CASP-8, Béta-caténine. La forme sauvage est ubiquitaire, on retrouve la forme mutée
dans plusieurs mélanomes. (Souvent impliqué dans les voies d’apoptose).
Protéines de fusion : BCR-ABL : inhibition voie apoptose.
Gènes suppresseurs de tumeurs (APC, DCC, P53), ubiquitaires et altérés dans plus de 50% des tumeurs.
Les cellules vont rester dans un statut prolifératif.
=> Tous ces ag pourront être à la base d’un vaccin anti-tumorale, mais attention aux risques associés.
Aujourd'hui on essaie de développer des vaccins contre les tumeurs, puisque du moment qu'on a des AG
particuliers associés aux tumeurs, on peut le faire. Mais ça pose problème, puisque les AC ne semble pas
être efficace pour éliminer les tumeurs, au contraire, ils ont tendance à favoriser l'élimination des Ag
tumoraux de la surface des cellules par l'internalisation des récepteurs (donc c'est contreproductif).
3. Immunité classique anti tumorale.
Quand on a des cellules cancéreuses, leurs Ag tumoraux (si existants) vont être captés par les CPA qui vont
initier la réponse immunitaire innée, pour détruire les cellules tumorales, si elles peuvent y accéder.
Cette immunité anti tumorale fait intervenir =
- DC (cellules dendritiques) : présentation des Ags tumoraux et stimulation des CD4 (Th1) et CD8,
- Lymphocytes CD8 : lyse spécifique (via HLA) des cellules tumorales,
- NK/NKT : lyse non spécifique des cellules tumorales,
- Macrophages : production de cytokines pro-inflammatoires & lyse tumorale.
A) Immunité anti tumorale LT dépendante.
Elle est principalement médiée par les LT CD8, qui ont une activité cytotoxique via molécules HLA de
classe 1.
Les LT détruisent leur cible par deux mécanismes (dégranulation):
- action de la perforine qui lyse la membrane plasmique de la cellule tumorale,
- action des granzymes qui entrent ensuite dans la cellule et induisent l’apoptose (évidemment cela
implique qu’il n’y ait pas de résistance à l’apoptose).
B) Immunité anti tumorale NK dépendante.
Les cellules NK (Natural Killer) sont les médiateurs de l'immunité anti-tumorale naturelle. Elles
interviennent lors d’un défaut d’expression des molécules du CMH de classe I. Elles sont capables de
lyser in vitro des lignées tumorales à faibles expressions HLA de classe I. Elles réalisent une immunité non
spécifique (elles n'expriment pas de TCR à leur surface).
Les cellules tumorales diminuent l’expression des molécules du CMH I, ce qui permet d’éviter leur
destruction par les LyT-CD8 cytotoxiques. C’est à ce moment-là que les NK entrent en action : elles
contrôlent la densité des molécules du CMH via leurs récepteurs inhibiteurs ou activateurs.
Leur mode d'action est proche des LT cytotoxiques (intervention des perforines et granzymes). (=
dégranulation)
Elles peuvent détruire des cibles tumorales recouvertes d’Ac car elles expriment à leur surface un récepteur
pour le Fc des IgG : la molécule CD16 : ADCC.
Lorsqu'on a une infiltration des tumeurs par ces cellules, et quand le contexte inflammatoire se met en
place, on a un facteur très important qu'on va retrouver au niveau des tumeurs qui est l'interféron ( IFN )
qui a une capacité très importante à activer les LNK, à stimuler les DC, les cellules NKT. Qui stimule
d'avantage la réponse.
NK (RAPPEL)
− Grandes cellules lymphoïdes granuleuses,
− Pas de récepteur spécifique d’antigènes (TCR-),
− Activité NK augmente 20-100x après INF,
− Capacité à lyser certaines cellules tumorales ou infectées par pathogènes intracellulaires
(Herpès virus, listeria, leishmania), − 2 types de récepteurs contrôlent activité lytique :
R activateurs,
R inhibiteurs de lyse, spécifiques de certains allèles CMH-I (HLA).
Ce mécanisme de régulation que l'on retrouve au niveau des LNKT, on les retrouve aussi au niveau des L T
gamma delta, ils possèdent également des récepteurs capables de reconnaître des Ag tumoraux, et
donc c'est une de leur fonctionnalité chez ceux-ci pour l'élimination des tumeurs.
C) Immunité anti tumorale macrophage dépendante.
Les macrophages possèdent un récepteur pour le Fc des IgG (Fc gamma récepteur) ⟶capacité cytotoxique
contre les cellules tumorales dépendante des Ac. Les macrophages ne vont pas avoir d'activité phagocytaire,
mais une activité lytique (lyse cellulaire).
Elle va libérer :
 les enzymes lysosomaux (lysozyme, protéases, RNAse),
 des espèces oxygénées et nitrées,
 et produire du TNF (qui va aller agir sur son récepteur, qui est un récepteur de mort cellulaire, et
induire l'apoptose de la cellule).
Elle va induire localement la mort de la cellule tumorale ou localement la mort de la cellule vasculaire
qui se trouve à proximité de la tumeur (elle entraîne, une nécrose, thrombose des vaisseaux). Or les cellules
tumorales sont des cellules qui nécessitent une forte vascularisation. Les macrophages limitent alors le
développement tumoral en asphyxiant la masse tumorale.
D) Immunité anti tumorale anticorps dépendante.
Etudié in vitro. Lorsque l'on met des cellules tumorales en présence d'AC, elles déclenchent des mécanismes
de cytotoxicité dépendante des AC (= ADCC). Et même ceux qui sont dépendants des compléments (=
CDC).
Les LB peuvent infiltrer les tumeurs et produire des Ac
spécifiques de tumeur. Ceux-ci sont capables de :
- Mécanisme d'ADCC (Cytotoxicité Cellulaire Anticorps
Dépendante)
- Et d'une cytotoxicité complément dépendante (CDC).
La présence d'AC est susceptible d'activer toutes les cellules qui
possèdent des FcgammaRécepteurs : Neutrophiles, Eosinophiles,
Macrophages, Cellules NK/NKT.
III. Immunosuppression par les cellules tumorales et persistance.
Nous allons voir de quoi sont capables les cellules tumorales, pour éviter leur élimination via le SI, et ainsi
permettre leur développement en masse tumorale.
1. Les mécanismes d'échappement à la réponse anti tumorale.
→ Diminution de l'expression des molécules HLA de classe I :
Ce qui va donc entraîner une résistance à la lyse par les LyT-CD8 cytotoxiques. (Ce phénomène va être
contrebalancé par une augmentation de l’activité des Nks). Or les études montrent qu'une bonne infiltration
des masses tumorales par les LT CD8 cytotoxiques est indispensable pour que la réaction immunitaire soit
efficace.
→ Mutations ponctuelles :
Les cellules tumorales sont caractérisées par une instabilité génétique, qui fait qu'entre la cellule initiale qui
a mutée, et celles qu'on retrouve dans la masse tumorale, ces cellules ont mutées. Ce qui fait que l'antigénicité
initiale qui a pu apparaître va évoluer au cours du temps.
Donc même si on avait des LT Cytotoxiques ou des Ac qui ont été produits contre un déterminant antigénique
de la masse tumorale, ces déterminants antigéniques vont évoluer au cours du temps, qui fait qu'on a une
sorte de mécanisme qui va conduire à l'échappement au SI.
→ Sécrétions de cytokines immunosuppressives par la tumeur :
TGF bêta (anti-inflammatoire) (transforming growth factor beta) qui entraîne une suppression de
l'immunité cellulaire (inhibition des LT cytotoxiques). Mais en plus de cela, elle va entraîner de
l'angiogenèse donc faciliter la vascularisation du tissu. Elle naît dans un contexte normalement de
cicatrisation, donc apporte des facteurs de croissance. Indirectement le SI va participer au développement de
la tumeur.
De plus les masses tumorales lorsqu'elles se développent vont s'isoler du tissu,
en développant une sorte de MEC qui va les isoler (les facteurs cellulaires
auront donc du mal à infiltrer la masse tumorale, seuls les facteurs sériques
vont pouvoir traverser donc problème ++). D'où l'importance des techniques
de détection des masses tumorales les plus petites possibles, pour pouvoir agir
le plus rapidement possible.
→ Absence de molécules de co stimulation.
Lorsqu'une cellule devient tumorale, si elle fait de la présentation antigénique, elles ne vont pas présenter les
molécules de co stimulation (B7-1 B7-2, CD80 CD86).
Dans la réponse immune, le 1e signal est la reconnaissance par le TCR de l'Ag présenté par une cellule
présentatrice d'antigènes, mais cela ne suffit pas. Il faut que, sur la cellule présentatrice d'Ag (ici la tumeur), il
y ait une 2ème molécule que l'on appelle la molécule de costimulation :
- B7 (CD80/CD86) est nécessaire au 2nd signal d'activation des LT spécifiques. Les cellules tumorales
n’expriment pas ces molécules de co-stimulation.
- L'absence de signal de co-stimulation entraîne une anergie du LT ou une élimination du LT (apoptose).
(Cf le cours de Lefebvre sur la réponse immunitaire adaptative)
→ Surexpression des gènes de résistance à l'apoptose.
Les cellules cancéreuses deviennent naturellement résistantes par
ce mécanisme.
Mutation courante dans les cellules tumorales. Mutation de
Bcl2.
Les voies de l'apoptose peuvent passer par des voies
extrinsèques qui font intervenir les récepteurs de mort cellulaire.
Ou peuvent passer (lorsque les cellules reçoivent un signal de
stress) en mitochondriales. Et donc les cellules tumorales
deviennent de plus en plus résistantes aux signaux de mort
cellulaire (mutation au niveau du Bcl 2) qui va bloquer la voie
intrinsèque et empêcher ces cellules de rentrer en mort
cellulaire, en plus du fait que les voies extrinsèques vont être
également affectées. Plus la tumeur évolue dans le temps, moins
elle est sensible aux mécanismes d'apoptose.
→ Modulation antigénique par l'anticorps.
Phénomène encore plus surprenant, on a remarqué que lorsque les LB infiltraient les tumeurs, ce n’était pas
toujours bénéfique. La production des Ac qui vont se fixer à la surface des cellules va entraîner une
internalisation (par endocytose) des Ag cibles et faire disparaître les Ag de transplantation associée aux
tumeurs de la surface des cellules. Les cellules du SI seront donc incapables de reconnaître ces cellules
tumorales.
→ Absence d'expression des molécules HLA de classe II.
Défaut de stimulation des LT CD4 en l'absence de cellules présentatrices professionnelles infiltrant la
tumeur (HLA de classe II positives) lorsque les tumeurs s’isolent du microenvironnement. Il n’y a plus
possibilité de faire de la présentation antigénique.
→ Recrutement des cellules immunosuppressives dans la tumeur.
- T-Reg (production IL10 immunosuppressive) et inhibition des cellules T et cellules dendritiques.
- Th2 et LB : production d’Ac et modulation antigénique.
- Cellules macrophages immunosuppressives (M2) et pro-angiogéniques (induit vascularisation des
tumeurs) ; ces cellules interviennent généralement à la fin de l’inflammation, lors de la restauration des
tissus. Ils vont produire des cytokines, facilitant les revascularisations du tissu.
Le profil M2 est adopté par les macrophages lorsqu’ils participent à la restauration des tissus. Le profil M1
est adopté par les macrophages classiques qui participent à la lutte infectieuse.
On en arrive à cette problématique, où tout dépend du
contexte dans lequel on se trouve.
On a un contexte, dans lequel on a tendance à avoir une
régression des tumeurs, lorsqu'on va avoir un statut de nature
pro inflammatoire, avec infiltration des tissus, par des Lth1,
LT c, des NK / NKT. Et des cellules qui ont un profil pro
inflammatoire : action angiostatique, qui vont produire des
composés cytotoxiques et qui vont faire de
l'immunosurveillance.
Et à l'inverse, lorsque les masses tumorales sont infiltrés par des LT reg, LT h2, LB (production AC). On va
avoir un contexte anti inflammatoire, qui va favoriser : le développement vasculaire, le remodelage du tissu
et l'immunosuppression.
2. Bilan.
Tumor progression :
- Contexte immunosuppressif ++
- Lymphocytes T régulateur, LB (tendance à être classé comme favorisant le développement des tumeurs),
M2, DC2…
Tumor régression :
- Infiltration LT à profil Th1, NK/NKT/ Macrophages, cellules dendritiques matures…
IV. Traitements anti cancéreux.
Actuellement pour le traitement des tumeurs, on connait :
• Chirurgie (exérèse),
• Radiothérapie
• Chimiothérapie
• Immunothérapie (utilisation des Ac dirigés contre les TA) : en complément de ce qui se fait
actuellement : chirurgie, RT, CT….
• Immunothérapie + chimio + rayons : combinaison de l’ensemble ⟶efficacité.
Qui dit immunothérapie, dit masse tumorale qui produit des Ag de transplantation. (Masse tumorale
immunogène).
Immunothérapie des cancers.
→ Stimulation non spécifique du SI :
Forcer les cellules du SI à envahir la masse tumorale. Par injection de produits ou sous-produits toxiques
d'origine bactérienne, d’agents infectieux. Cela permettrait l'activation de la réponse inflammatoire ⟶
infiltration et activation des macrophages & des cellules NK contre la tumeur.
Ex : BCG administre localement dans les cancers de la vessie.
→ Immunisation active contre les Ag tumoraux de façon systématique.
Vaccination par des extraits tumoraux ou à partir de cellules tumorales inactivées (lysees) pour activer,
booster le système immunitaire. Plus récemment, vaccination par des petits peptides spécifiques.
Ex : Ag MAGE-1 chez des patients porteurs d'un mélanome
⟶stimuler la reconnaissance de MAGE 1 par le SI. (Encore faut-il vérifier que les AC produits, ne
conduisent pas à l'internalisation des Ag tumoraux.).
Il y a deux techniques d'immunisation active :
- contre les AG tumoraux (multiples, non spécifiques) ou
- contre les AG tumoraux (spécifiques).
1) Immunisation active contre les AG tumoraux (multiples, non spécifiques).
Récupération des monocytes circulants sur prélèvement sanguin puis induction de différenciation en cellules
dendritiques in vitro par des facteurs de croissance. En même temps : prélèvement d’un extrait de tumeur,
lyse et mise en contact avec les cellules dendritiques. Maturation des Dc puis réinjection chez le patient afin
d’éduquer et d’activer le SI.
Même s’il présente une certaine efficacité, ce modèle pose problème car le lysat tumoral contient des TA
mais également tout un ensemble d’Ag dont les autos Ag. Ceci peut provoquer le développement de
maladies auto immunes.
NB : le plus souvent, l’échantillon de la tumeur est obtenu à partir d’une exérèse de celle-ci.
2) Immunisation active contre les AG tumoraux (spécifiques).
Ici, on utilise les lignées cellulaires immortelles (contenues dans les banques de lignées) qui expriment les
TA tels que MAGE-1. Culture de la tumeur - Recherche de monocytes circulants -Différenciation en Dc
immatures - Mise en contact avec les lignées cellulaires - Reconnaissance et maturation des DC Réinjection au patient et activation des réponses lymphocytaires T et B spécifiques des TA exprimés par les
cellules tumorales en culture. Le développement de maladies auto immunes est donc considérablement
réduit et surtout on ne manipule plus la tumeur chez le patient (on ne réinjecte pas l’AG du sang).
→ Approche moléculaire en vue de transformer des cellules tumorales.
Ceci est fait in vitro. On réalise ensuite la transfection de gènes à la cellule tumorale pour :
- Introduction de gènes de cytokines dans les cellules tumorales. (ex : IFN alpha dans les infections HPV).
Le problème des cytokines est d'avoir des effets secondaires importants, donc on ne peut pas les injecter en
proportion trop importante.
- Introduction de molécules co-stimulantes dans les cellules tumorales. Pour forcer la cellule tumorale à
faire de présentation antigénique. (Exemple : Gène B7 & GM-CSF : recrutement de cellules présentatrices
de l'AG au niveau de la tumeur, permettant l'augmentation de l'activité des LT et de leur capacité à agir
contre les cellules tumorales.)
C'est ce qu'on appelle de l'activation des cellules tumorales naïves.
→ Thérapie passive par des AC anti tumoraux.
En utilisant des AC anti idiotypique. Utilisé dans des cas précis (exemple de lymphome B, dont le but est
d'aller tuer ces LB). Donc on va utiliser des AC qui vont cibler spécifiquement ces LB.
Ce qu'on observe dans ces traitements, c'est que ça entraîne une déplétion importante des LB. Mais jamais
totale. Les LB restant vont muter et malheureusement le cancer va continuer (donc intérêt ++ d'adapter les
AC anti-LB en permanence).
Ou en utilisant des AC spécifiques d'AG tumoraux. Mais généralement, il y a peu d'activité lytique et un
défaut de pénétration dans la masse tumorale. C'est pourquoi les AC tumoraux sont couplés :
 soit à une toxine (Pseudomonas ou Ricine). De façon à ce que quand les AC reconnaissent les AG
tumoraux et entrent dans la masse tumorale, il va entraîner par les mécanismes d'internalisation une
toxicité cellulaire et tuer la cellule.
 soit à des substances chimiothérapeutique (Odriamycine).
 soit à des radio-isotopes. Permet l'élimination de la cellule qui a lié l'AC mais aussi les cellules
voisines par radiation.
Donc pour faire face aux cellules tumorales qui
s'isolent du micro environnement, les AC seront
couplés à des toxines, des chimiothérapeutique, des
radios isotopes.
Voici l liste des AC dont on dispose en immunothérapie
On va se retrouver avec des AC de nature chimérique, humanisé, ou purement murine. Utilisé dans différents
types de maladies, permettant un traitement. Certains AC sont conjugués (à des composés toxiques ou pas).
On utilise surtout des AC monoclonaux.