! UE9- Hormonologie Reproduction Pigeon-Kherchiche

UE9- Hormonologie Reproduction
Pigeon-Kherchiche
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Date : 23/02/16
Promo : DCEM1
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Ronéistes : CHAN-WAI-NAM Marc
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Plage horaire : 8H30-10H30
Enseignant : Dr. KHERCHICHE PIGEON
Retard de croissance
I. Physiologie de la croissance
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1.Les facteurs impliqués dans la croissance
2.Les outils pour suivre la croissance
3.Les phases de croissance
II. Surveillance clinique de la croissance
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1.La surveillance de la croissance
2.L’examen clinique
III. Quelques maladies génétiques
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1.Le syndrome de Turner
2.Le syndrome de Prader-Willi
3.Le syndrome de Noonan
4.Retard statural et RCIU
5.Retard statural familial et constitutionnel
IV. Retard statural et maladies chroniques
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1.Les pathologies digestives
2.Les pathologies respiratoires
3.Les pathologies rénales
4.Les pathologies endocriniennes
5.Nanisme psychosocial
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I. Physiologie de la croissance
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1. Les facteurs impliqués dans la croissance
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Il existe une interaction entre 4 principaux facteurs impliqués dans la croissance :
- Hormonaux,
- Nutritionnels,
- Génétiques,
- Environnementaux.
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Une perturbation d’un seul de ces facteurs entrainera une anomalie de la croissance de l’enfant.
On dira souvent qu’un enfant qui grandit et grossit normalement est en bonne santé.
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Il existe d’autres facteurs intervenant dans la croissance :
- Facteurs constitutionnels : génétiques et développement/ structure osseuse et cartilage de conjugaison
- Facteurs énergétiques : nutritionnels, digestif, hépatique, rénal, pulmonaire et cardiaque
- Facteurs endocriniens : GH et IGF1, thyroïde, cortisol, stéroïdes sexuels
- Facteurs psychologiques.
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Génétique de la croissance :
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L’hérédité représente ~ 90% de la taille finale de l’adulte (d'où l'importance des antécédents familiaux :
parents, frères et sœurs..).
- Pour les vrais jumeaux : différence de 2 cm sur taille adulte.
- Pour les faux jumeaux : moyenne de 5 cm de différence de taille adulte.
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Nous avons plus ou moins la taille de nos parents; pas tout à fait vrai, il y a une accélération séculaire de
la croissance qui fait qu’on est toujours un peu plus grand que ses parents, notamment pour les garçons.
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2. Les outils pour suivre la croissance
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• Le retard de croissance staturo-pondéral peut toucher :
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- Le poids : hypotrophie = retard de croissance pondérale. Défini par un poids inférieur à -2DS par
rapport aux courbes de référence de la population dont il est issu.
- La taille : retard de croissance staturale défini par une taille inférieure -2DS par rapport aux courbes de
référence (« nanisme » est un terme dépassé de nos jours et surtout péjoratif, mais pas tout à fait.. Car
dans l'Histoire les nains étaient dotés de pouvoirs, et en Espagne, par exemple, ils consaillaient le Roi)
- La taille et le poids (ancien maternal deprivation syndrom)
- Le rythme de la croissance (vitesse de croissance ou accrétion pondérale, voire perte de poids
documentée). Cela sous-entend le suivi de la croissance dans le temps, donc le suivi dans le carnet) de
santé.
- Le nouveau-né dès la naissance : RCIU (retard de croissance intra utérin).
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• D’autres mesures sont indispensables pour le suivi de la croissance de l’enfant :
En France, ces informations étant consignées dans le carnet de santé des enfants, il nous est possible d'y
faire référence pendant tout le suivi pédiatrique d'un enfant.
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- Le périmètre crânien (PC) : extrêmement important pour voir si un enfant a souffert en période
anténatale. A mesurer jusqu'à 2 ans.
- L’indice de masse corporel (IMC) : pour analyser la corpulence de l’enfant, le poids par rapport a la
taille. Il nous permet de distinguer un retard pondéral d'un retard statural.
Il peut avoir un retard statural et être plutôt bien enrobé, voire en surpoids; mais il peut aussi y avoir un
enfant hypotrophe avec un IMC bas et avoir une croissance staturale normale. Ainsi cet IMC nous
permettra de différencier retard statural simple sans retard pondéral et retard pondéral simple sans
retard statural.
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- Segment supérieur : taille assise (tronc, tête et cou) sur un tabouret.
- Segment inférieur : taille - taille assise.
- L’envergure : debout, bras en croix, mesure entre les 2 médius. Il permet d’apprécier les retards de
croissance disharmonieux.
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Courbe de Sempe et Pedron
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Il existe une accélération séculaire de la croissance, la courbe ne correspond plus réellement à la réalité
car les enfants de nos jours sont plus grands qu’en 1979 (+ 3à 4cm pour la moyenne en réalité).
La vitesse de croissance est importante à étudier, les courbes peuvent établir des ralentissements ou
accélérations de croissance pathologiques.
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La moyenne chez les filles serait de 1m63, mais on sait aujourd'hui qu'elle serait un petit plus élevée,
autour de 1m66. Auparavant une enfant d’1m52 était considérée comme petite, aujourd'hui elle le sera
encore plus étant donné qu'elle sera sous 2DS, cette moyenne ayant changé.
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Durant les minutes qui suivent, le Docteur décrit différentes courbes de croissance, mais n'ayant pas le
pdf, nous n'avons pas pu les incorporer au cours. Dès qu'ils seront en ligne nous effectuerons les
modifications adéquates.
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Ci-contre une courbe représentant la croissance harmonieuse d'une fille avec un parcours.
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De 0 à 4 ans, il s’agit d’une période de grande croissance pour l’enfant : on suit minutieusement les
courbes de taille, poids et PC.
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Périmètre crânien (PC)
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A la naissance, l’enfant a un PC de 35cm avec une taille de 50cm, alors qu’à 4ans il a un PC de 50cm et
une taille de 1m environ. Ne pas se tromper, les premières graduations sont en mois, puis en année.
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Courbe d’accroissement statural annuel
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Ci-contre, la courbe staturale de croissance qui permet d'avoir la vitesse de croissance.
Concernant son aspect, on distingue :
- Une première phase de croissance extrêmement rapide durant les quatre premières années,
particulièrement durant les deux premières, puis léger ralentissement entre la quatrième et la cinquième
années.
- Une deuxième phase à partir de 5 ans jusqu'à l'âge pré-pubertaire où il y a une vitesse de
croissance ''de croisière'', qui n'a pas de raison de se modifier durant cette période, si c'est le cas
(accélération ou décélération) c'est pathologique.
- Une troisième phase qui débute par le pic pubertaire qui se déroule environ 2 ans chez la fille, 2
ans chez le garçon, part importante de la croissance totale. Le pic pubertaire peut apparaître précocément
ou au contraire tardivement. Selon le cas, il existe une compensation. Si le pic est précoce le pic sera plus
long dans le temps, inversement s’il est tardif.
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S'ensuit l'âge adulte.
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• La vitesse de croissance post-natale se décompose aussi en 3 phases
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Chaque phase repose sur des facteurs majeurs :
- Période anténatale : nutrition.
- Enfance : hormone de croissance et thyroïde.
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- Puberté : stéroïdes sexuels (testostérone chez le garçon et œstrogènes chez la fille) et hormone de
croissance.
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Courbe d’IMC
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En kg/m2, cette courbe permet d'apprécier la pression pondérale qu'on voit beaucoup mieux sur cette
courbe car on enlève ''l'effet taille''. Cette courbe a une évolution parallèle à la masse grasse.
En noir sont représentées les courbes de références françaises :
- La 1er courbe correspond au 3e percentile (taille) en fonction de l’IMC,
- La 2e au 50e percentile en fonction de l’IMC,
- La 3e, au 97e percentile en fonction de l’IMC.
Entre la 3e courbe et la ligne qui correspond à l’IMC 25 : obésité de degré I.
Entre la ligne d’IMC 25 et la ligne d’IMC 30 : obésité de degré II.
En dessous de la courbe du 3e percentile : maigreur.
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➢ En rouge la courbe internationale IOTF (International Obesity Task Force) :
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- La 1ère courbe correspond à l’IOTF-25,
- La 2eme courbe correspond à l’IOTF-30.
Entre la 1e et 2eme courbe : surpoids (alors que obésité de degré I pour les français).
Au-dessus de la 2eme courbe : obésité (alors que obésité de degré II pour les français).
Les courbes d’IMC sont importantes dans la détermination du statut pondéral chez les enfants car ils
sont en croissance, contrairement à l’adulte où les valeurs sont prédéfinies par des valeurs.
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- De 0 à 1 an, bébé grossit, on a donc une montée physiologique de l’IMC. Dès lors qu’il pourra
marcher, on observera une décroissance de la courbe, il entre en activité physique.
- A 6 ans, au moment où l’IMC est le plus faible, il est normal d’avoir des enfants « maigres ».
- De 7 à 8 ans, il existe une remontée d’IMC : rebond d’adiposité. Ce rebond a une valeur
pronostic. Plus il est précoce, plus le risque d’obésité est important pour les années à venir et a de
probabilité de persister à l’âge adulte.
- A 11ans, remontée caractéristique : la puberté. Il est normal de prendre du poids pendant la
puberté et encore plus chez la fille (mécanismes hormonaux). Période à surveiller étroitement (anorexie
et autres signes d’alerte). Chez la fille, il s'agira d'un gain de masse adipeuse alors que chez le garçon, il
s'agira de masse musculaire.
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Le seul FP de cette courbe est le garçon musclé, un petit peu trapu, il faut donc inspecter !
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Ces courbes nous permettent d’établir un contrôle de la corpulence de l’enfant dès le plus jeune âge,
notamment dans le but de repérer et limiter les déviances à temps.
L'HAS recommande de mesurer l'IMC deux fois par an durant les deux premières années, puis au moins
une fois par an.
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3. Les phases de croissance
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Il existe 4 phases de croissance :
- Foetale : gain de 50cm et de 3kg en 9 mois,
- Nourrisson : 0 – 4 ans,
- Enfance,
- Puberté.
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• Période de croissance 1
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- Période foetale : phase de croissance très rapide (échographie anténatale, diamètre bi-pariétal
entre 15 et 26SA et longueur fémorale jusqu’à 30 SA)
- Courbes de Usher et Mac Lean : référence pour les RCIU.
- RCIU (Retard de Croissance Intra-Utérin) concerne 2.5% des nouveaux-nés.
- Les causes sont maternelles, placentaires et fœtales (facteurs utéro-placentaires). Il y a peu
d’influence des tailles parentales.
- 90% rattrapent leur retard dans les 2 à 3 premières années.
- Petite taille adulte si ne rattrapent pas.
S’écarter de la norme à cette période de la vie peut avoir des conséquences sur la taille définitive. Les
RCIU entraînent des conséquences majeures : diabète, insuffisance musculaire, infarctus…
De nouvelles courbes ont vu le jour, où désormais la taille de l’enfant n’est plus comparé à la moyenne
mais à son « potentiel » c’est-à-dire une estimation de sa taille selon des facteurs maternels, son rang de
naissance... (logiciel AUDIPOG). Il s'agit de classer le poids de naissance de l’enfant, non pas en
fonction de la moyenne de la population mais en fonction de son propre potentiel de croissance, qui
dépendrait de facteurs maternels et de la parité, puisqu'on a montré que les enfants qui arrivaient second
ou troisième ne présentent pas la meme croissance que le premier.
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RCIU : définition dynamique, qui indique que le fœtus n'a pas pu atteindre son potentiel de croissance.
Elle incombe des facteurs qui influencent des facteurs de croissance intra-utérins (la parité, le sexe de
l'enfant, l'âge ,le poids, la taille, l'IMC et l'origine etnique de la mère). Elle se distingue de l'hypotrophie
qui se base sur le poids de naissance par rapport à un poids de naissance de la population à chaque âge
gestationnel. De ce fait un bébé hypotrophe ne sera pas forcément en RCIU.
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• Période de croissance 2
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- De la naissance à 4 ans,
- Phase de croissance très rapide (25cm la première année/ 10cm la deuxième année/ 8cm la
troisième année),
- Importance des facteurs génétiques et nutritionnels,
- Taille de naissance peu influencée par les tailles parentales puis installation du canal de
croissance,
- Attention aux causes digestives (maladie cœliaque si atteinte du poids).
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• Période de croissance 3
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- Période infantile,
- Croissance quasi-stable avec ralentissement progressif de la VC autour de 5-6 cm/an,
- Importance des facteurs hormonaux (GH, Cortisol et thyroïde),
- Une cassure est évocatrice d’une affection organique (important : comme évoqué plus haut,
toute anomalie/ cassure pendant cette phase est anormale).
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• Période de croissance 4
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- Période pubertaire avec développement des caractères sexuels secondaires,
- Pic pubertaire avec accélération de la vitesse de croissance,
- Importance des stéroïdes sexuels,
- A partir de 9-10 ans chez la fille et 11-13 ans chez le garçon,
- 20 cm chez la fille (12% de la taille adulte). Après les règles environ 7cm.
- 25 cm chez le garçon (14% de la taille adulte).
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• La fin de la croissance est caractérisée par
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- Une vitesse de croissance <2cm et âge osseux (AO)>15 ans chez les filles et >16 ans chez les
garçons.
- Le pic de croissance est plus ample et plus long chez le garçon, avec différence de taille finale
entre filles et garçons de 13 cm.
- Courbes Sempé : 162 cm filles et 173 cm garçons.
- Données de 2004 sur des enfants nés en 1985 : 163,8 cm filles et 177.7 cm garçons.
-Accélération séculaire de la croissance : augmentation de la taille moyenne en 20 ans.
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• La croissance pondérale (très importante à connaître)
- La courbe de poids est parallèle à la courbe de taille. Autrement dit, on a le poids de sa taille et
non pas la taille de son poids. C’est le rapport poids/taille qui va déterminer si l’on a un retard pondéral
ou statural.
- Il faut surveiller les valeurs de courbes d’IMC (hypotrophe/mince/surpoids/obèse).
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• Le périmètre crânien
- Reflet du développement cérébral et indépendant de la taille.
- Croissance maximale pendant les 3 premières années puis régulière.
- 35 cm à la naissance, 50 cm à 3 ans et 55 cm adulte femme, 57 cm adulte homme.
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II. Surveillance clinique de la croissance
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1. La surveillance de la croissance
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Il faut :
- Prendre les mensurations d’un enfant avec précision,
- Renouveler au cours de la croissance (rythme défini par les périodes de croissance de l’enfant à
connaître +++),
- Avoir à sa disposition des courbes de références.
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En pratique :
- Il faut peser les petits avec une balance électronique précise (à 100g près).
- Mesurer avec une toise : en position allongée jusqu’à 3 ans et debout après cet âge. Important pour les
RCIU.
- Y ajouter toujours le périmètre crânien surtout avant 3 ans.
- Mais aussi l’indice de masse corporelle (IMC).
- Réaliser une courbe de croissance systématique. On peut passer à côté d’une tumeur cérébrale sinon
ne fait pas cette courbe.
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Il permet de :
- Chiffrer le déficit statural en DS (déviation standard),
- Chiffre le déficit pondéral : poids en accord avec la taille ou excès de poids ou déficit poids/taille,
- Estimer la taille cible génétique (90% héritabilité).
- Estimer la vitesse de croissance.
Calcul de l’estimation de la taille cible génétique :
(Moyenne des tailles parentales) - 6.5 chez la fille et + 6.5 chez le garçon.
Exemple : Chez une fille dont le père mesure 1m79 et la mère mesure 1m62.
Taille cible génétique = (179+162)/2 - 6.5 = 164 cm.
Il faut examiner la courbe, à la recherche d'un retard statural (-2 DS/âge), regarder la vitesse de
croissance, la croissance statural (et rechercher ce qui a été touché en 1er, la taille ou le poids?)
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2. L’examen clinique
A. L’interrogatoire
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Il faut rechercher :
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- La taille cible.
Taille cible corrigée = [(Taille père en cm + taille mère en cm)/2] + 6,5 cm (chez le garçon)/ -6,5 cm
(chez la fille). S'il y a une trop grande différence entre la taille des parents, c'est plus difficile d'être
précis
Les facteurs intervenant dans la croissance sont constitutionnels, énergétiques, nutritionnels, digestifs,
hépatiques, rénaux, pulmonaires, cardiaques, endocriniens et psychologiques (nanisme psycho-affectif).
Par conséquent, toutes les maladies ont un retentissement sur la croissance.
- Arbre généalogique/ consanguinité,
- Les pathologies familiales (consanguinité),
- Le contexte socio psychologique : il existe de vrais « nanismes psycho-affectifs ».
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Il faut questionner sur les ATCD personnels :
- Grossesse/ naissance/ souffrance fœtale/ mensurations de naissance/ restriction de croissance intrautérine,
- Pathologies néonatales : hypoglycémies, micropénis = signes indirects de déficit en GH,
- Pathologies chroniques, traitements (chimiothérapie, radiothérapie entrainant un cancer, corticoïdes
entrainant asthme sévère),
- Développement psychomoteur/ scolarité.
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Il faut rechercher les signes fonctionnels :
- Céphalée, troubles visuels : signe d’HTIC,
- Asthénie,
- Signes de polyuro-polydipsie diabète type I+++ (perde de poids, polyphagie, polydipsie, polyurie),
- Développement psychomoteur/ scolarité,
- Anorexie, troubles digestifs : pour les maladies cœliaques.
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B. A l’examen clinique
Quand on examine un enfant, il faut le déshabiller.
- Examen complet : cardiaque, pulmonaire, abdominal, neurologique, osseux, aires ganglionnaires,
- Existence ou non de signes dysmorphiques : dysharmonie (petits membres/ petit tronc),
- Anomalies de la ligne médiane, fente palatine, labiale, hypertélorisme,
- Palpation de l’aire cervicale (thyroïde, adénopaties),
- Evaluation de la corpulence (IMC),
- Evaluation de la puberté.
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La synthèse clinique :
- Soit il existe une affection chronique connue.
- Découverte au cours de l’examen d’une affection (souffle cardiaque).
- Le retard de croissance peut être isolé (80%) : retard simple, petites tailles familiales, petite taille
secondaire à un RCIU.
- Le retard peut être pondéral simple (pathologies digestives +++).
C. Les examens complémentaires
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Les examens complémentaires sont simples et réalisés par le médecin traitant. Ce sont les suivants :
- âge osseux : systématique,
- hémogramme, VS, CRP, électrophorèse des protides,
- ionogramme sanguin, créatinémie, calcémie, phosphorémie, fer sérique,
- anticorps anti-transglutaminase (maladie coeliaque) et dosage pondéral des immunoglobines,
- bandelette urinaire,
- test de la sueur,
- T4, TSH, IGF1,
- caryotype sanguin chez la fille (syndrome de Turner) (chez la fille <-2DS, chez le garçon si taille
<-3DS ou si très loin de sa taille bile ou si né petit pour l’âge gestationnel).
En général, s'il y a un retard statural, il faut l'envoyer chez le spécialiste à l'hôpital car tous les examens
se font en une journée.
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Il existe aussi des examens spécialisés de deuxième intention réalisés chez un spécialiste :
- Tests de stimulation de l’hormone de croissance
+/- bilan hypophysaire (prolactine, cortisol) et pubertaire (stéroïdes sexuels, test au LHRH),
- Radiographie du squelette,
- IRM de la région hypothalamo-hypophysaire si déficit hypophysaire prouvé ou cassure importante
de la VC,
- Biopsie jéjunale si anticorps maladie cœliaque positifs.
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D. Etiologies des retards staturaux (9h31)
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Le contrôle de la croissance
La croissance est sous la dépendance des hormones de croissance, qu’elles soient thyroïdiennes ou
sexuelles.
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Contrôle de la croissance : axe somatotrope dominant.
L’hypothalamus fabrique la GHRH qui stimule l’hypophyse, sécrétant elle-même l’hormone de
croissance (GH). La GH est sécrétée de manière pulsatile, notamment pendant les premiers stades du
sommeil (++ pendant le sommeil profond). Cette dernière n’est pas réellement « l’effecteur » : elle va
agir au niveau du foie et autres tissus cibles (en s’accrochant au niveau du récepteur à la GH). Son action
est de faire fabrique au foie l’IGF 1 (facteur de la croissance circulant en complexe ternaire (IGF1+
IGFBP3 (protéine porteuse) + ALS (acid labil subunit)) pour prolonger sa durée de vie).
L’hypothalamus fabrique aussi la somatostatine, un inhibiteur de la croissance.
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En plus simple :
→ = active/ produit
⊣ =inhibe
Hypothalamus → GHRH → hypophyse → GH → foie → IGF-1 → croissance.
SMS ⊣ croissance.
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L’hypophyse sécrète :
• L'ACTH : contrôle du surrénale,
• La TSH : contrôle de la thyroïde,
• FSH-LH : testicules, spermatogénèse, fertilité, virilisation et chez la fille, contrôle des follicules,
• Ocytocine = hormone de l'amour <3 (pas que pour l'accouchement ou l’allaitement),
• Modes de sécrétion :
- Paracrine : sécrétion pour les cellules de voisinage,
- Endocrine : sécrétion pour les cellules distantes,
- Autocrine : pour soi-même.
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Dernièrement, l’ocytocine a fait l’objet de nombreuses recherches. Elle est considérée comme étant
l’hormone de l’empathie.
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La GH est sous le contrôle de :
• La GHRH,
• La SIRH (Somatotropine Inhibitor Realising Hormone), elle bloque la sécrétion de somatostatine,
• La ghréline, sécrété par l'estomac, agit sur la sécrétion de GH et inhibe le facteur inihibteur ➔
stimule la sécrétion de GH.
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La protéine qui porte 50% de l'hormone de croissance est la GHBP, qui est en fait la partie extracellulaire du récepteur de la GH, qui se situe sur les tissus cibles.
Lorsque la GH se fixe à son récepteur, on a une dimérisation et une cascade de signalisation (JAK-2, qui
est une tyrosine kinase).
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Que fait l’hormone de croissance quand elle va sur les tissus cibles ? (important)
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Elle se lie à un récepteur de l’hormone de croissance (récepteur GH).
- Dimérisation du récepteur,
- activation de JAK2,
- cascade signalisation,
- production IGF 1intracellulaire.
Voie Ras touchée : syndrome de Noonan.
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L'IGF1, production induite par la GH, a une demi-vie très courte (<10 min), il faut que l'IGF1 se fixe à
sa protéine porteuse (IGFBP3) et à l'ALS pour pouvoir avoir une action.
Il existe une sécrétion d'IGF1 local, par exemple au niveau des cartilages de conjugaison.
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IGF2 :
- croissance foetale,
- pas d'affinité pour le récepteur de l’insuline.
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Effets de l’IGF1 :
- Facteur de croissance post-natal,
- Effet sur la différenciation et sur la survie cellulaire (effet intéressant dans les domaines du
vieillissement et de la tumorogenèse),
- Effets anabolisants, lipogéniques et hypoglycémiants,
- Protéine de liaison spécifique : IGFBP3 liée à une troisième protéine ALS (acid labile subunit),
- IGFBP3 est capable d’inhiber la prolifération cellulaire induite par IGF1 (liaison spécifique à la
membrane cellulaire et action sur la concentration de Ca libre intracellulaire).
Les mutations du gènes du récepteur de l'IGF-1, des protéines porteurses, conduisent à des retards
staturaux majeurs
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Il y a 6 protéines de liaison dont les profils d’expression sont fonction de l’environnement hormonal, de la
nutrition et la nature du tissu, du développement, ce qui montre bien que la régulation de la croissance
est extrêmement complexe.
De plus il y a deux types de récepteurs : les récepteurs pour IGF1 (ayant une affinité pour l’insuline) et
ceux pour IGF 2 (aucune affinité pour l’insuline).
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Système IGF et pathologies :
- Retard de croissance,
- Acromégalie,
- Vieillissement : diminution physiologique de l’activité de l’axe somatotrope (IGF I, IGF II, IGFBP
III),
- Tumeurs : sur-expression d’IGF II, IGFBP II et VI,
- Syndrome de croissance excessive Wiedemann Beckwith (chez le nouveau-né) avec surexpression du gène de l’IGF II sur la région 11p15 (surtout transmis par le père) (anomalie de la
paroi abdominale)
- Syndrome de Silver Russel RCIU (double manque de l’allèle paternel).
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Les empreintes parentales se font très tôt après la fécondation. Le Wiedemann Beckwith, tout comme le
Prader Willi, sont retrouvés plus fréquemment lors des PMA et des FIV puisque la fécondation n’a pas lui
dans un milieu « naturel ».
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Diapo manquante : les différents acteurs du contrôle de la croissance.
GH : liée à GHBP.
La liaison ligand-récepteur → dimérisation du récepteur → activation de la voie JAK-Stats et MAPK →
production d’IGF1.
IGF liée à IGFBP3 et ALS, ici, on voit l'action sur l'épiphyse des os (mais peut aussi être fabriquée au
niveau local).
Certains retards staturaux sont liés à des anomalies de STAT-5B (+/- associé à des déficit immunitaire,
car impliqué dans les voies de défense des lymphocytes).
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Diapo manquante.
Les exons 2 et 3 codent la partie extra-cellulaire du récepteur, une activation de l'exon 3 permet
d'augmenter la réponse cellulaire à l'hormone de croissance.
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Syndrome d'insensibilité à l'hormone de croissance : GH normale mais IGF1 bas ➔ problème avec le
récepteur ou dans la cascade de signalisation.
Déficit en hormone de croissance.
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III. Quelques maladies génétiques
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1.Syndrome de Turner
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1/2500 naissance fille.
Anomalie de l’X : monosomique ou mosaïque.
Tableau typique néonatal rare en général découverte dans l’enfance.
Petite taille, dysgénésie gonadique.
Associations malformatives : cœur, rein, des otites à répétitions avec des difficultés cognitives, QI
normal.
Taille finale adulte spontanée : 140 à 148 cm (sans traitement).
Traitement : début dès que la croissance se ralentit, en pratique entre 3 et 4 ans.
Posologie : GH 0.050 mg/kg/j en injection sous-cutanée quotidienne. Grâce au traitement, la taille adulte
sera de 1,55m.
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Féminisation débutée à l’âge physiologique de la puberté puis arrêt de la GH comme chez les déficitaires.
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Diapo différente : courbes d'évolution staturales, on voit la courbe normale et avec syndrome de Turner,
Si les parents de la patiente atteinte du syndrome de Turner sont petits, elle mesurera autour d’1,30 m à
l’âge adulte.
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Caractéristiques du Syndrome de Turner :
- Petite taille,
- Pterygium colli (cou large),
- Thorax en bouclier,
- Mamelons écartés,
- Ptosis.
Aparté : le chromosome Y est une sorte de « poubelle génétique » car à part
le gène SRY, il n’y a rien d’utile sur ce dernier. Il est donc voué à disparaitre
après la translocation de gène SRY sur un autosome.
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Anomalie génétique du Syndrome de Turner :
- Syndrome de Turner classique : 45X, 50%,
- Mosaïque,
- Délétion partielle du X : 30%,
- Recherche de reliquats de chromosome Y (SRY) : 5% (pronostique +++).
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Gain de taille sur le syndrome de Turner après 4 ans de traitement par GH.
2.Syndrome de Prader-Willi
Prévalence : 1/12000 – 15000.
Anomalie chromosome 15 paternel (2 zones maternelles, maladie de l'empreinte parentale).
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Caractéristiques majeures
- Hypotonie initiale avec difficultés alimentaires,
- Retard d’acquisitions,
- Puis hyperphagie avec obésité, pas obligatoire,
- Dérèglement hypothalamique,
- +/- déficit en GH,
- Micropénis.
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Perte de l’allèle paternel 15q11-13 :
– soit disomie maternelle (2 chromosome 15 maternel)
– soit délétion du chromosome paternel.
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Taille moyenne adulte: 142-150 cm fille et 152-162 cm chez le garçon.
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TTT à la GH depuis 2002 à 0,035mg/kg/j.
3.Syndrome de Noonan
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C’est une maladie génétique touchant les 2 sexes, sporadique ou de transmission autosomique dominante,
due à des mutations situées en aval du récepteur de l’hormone de croissance associant un phénotype
proche du syndrome de Turner et une cardiopathie spécifique (dysmorphie cardiopatique + retard staturopondéral).
Hypertélorisme,
Horizontalisation des fentes palpébrales,
Anomalies des oreilles.
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La GH est efficace chez ces enfants mais elle n’a pas vraiment d’indication.
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4.Retard statural et RCIU (retard de croissance intra-utérin)
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RCIU : 2.5% des naissances en France.
Courbes de Usher et Mac Jean Leroy et Lefort, et plus récemment courbes françaises AUDIPOG.
Normalisation de la taille dans 85% des cas avant 2 ans grâce à la prise de GH.
Persistance dans 15% des cas d’un retard statural avec petite taille adulte.
Indication d’un traitement GH sinon ils sont très petits à l’âge adulte.
Risque de puberté avancée.
Risque métabolique et cardiovasculaire : obésité, HTA, intolérance au glucose et diabète, syndrome
métabolique (aussi si le foetus a été "sous-nourris" dans la vie intra-utérine).
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5.Retard statural familial constitutionnel
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Causes fréquentes : 40% des cas
C’est un diagnostic d’élimination.
Petites tailles parentales.
VC régulière après 3 ans.
Anomalies osseuses.
Examens complémentaires normaux.
Pas de ttt en France.
USA : Ttt par GH si RS <-2,5 DS.
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IV. Retard statural et maladies chroniques
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1.Les pathologies digestives
Parfois, un retard statural isolé sans signes digestif,
Principalement les pathologies digestives inflammatoires.
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Maladie cœliaque :
- Signes digestifs : diarrhée chronique, ballonnement abdominal,
- Peut se révéler par un retard statural isolé,
- Dosage des Ac anti-transglutaminases,
- Biopsie duodénale : atrophie villositaire,
- Régime sans gluten,
- Existence de formes familiales.
➔ Retard statural isolé (parfois sans signes digestifs).
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Maladie de Crohn/ RCH :
- Signes digestifs, fissure anale,
- Syndrome inflammatoire biologique,
- Echographie abdominale : épaississement des parois,
- Endoscopie digestive,
- Retard statural aggravé par corticothérapie (maintenant des modulateurs immunitaires sont prescrits
en première intention).
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Nutrition et croissance
L’alimentation est capitale pour une croissance harmonieuse. En quantité/qualité insuffisante ou en
quantité inadaptée à l’âge, elle est la première cause de retard de croissance dans le monde.
Dans nos pays développés, elle est souvent perturbée : grignoteurs, anorexie, boulimie, sportifs de haut
niveau. Une mauvaise nutrition entraine une diminution de l’IGF1, du récepteur et du transporteur à la
GH et une augmentation de la dégradation de l’IGF1.
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La nutrition intervient directement sur le taux IGF1.
Les gymnastes, notamment en Europe de l’Est, ont reçu énormément d’hormones de croissance et allaient
jusqu’à se faire mettre enceinte pour leurs compétitions car pendant les premiers mois de la grossesse, les
capacités sportives sont augmentées.
2.Les pathologies respiratoires
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Mucoviscidose :
Hypotrophie associée.
Infections respiratoires chroniques et diarrhée chronique : insuffisance pancréatique externe.
Test de la sueur.
Analyse génétique CFTR : mutation delta F508 (la plus fréquente dans le monde mais pas à La Réunion).
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3.Les pathologies rénales
Le ralentissement de la croissance dans les maladies rénales est lié au stade (+ il est avancé, + la
croissance est retardée), mais aussi à l'ostéolyse (elle a dit un truc, mais j'ai pas compris … j'ai juste
compris "ostéolyse … rénale »).
Un ralentissement de la croissance survient dans les maladies rénales de stade 4 (très avancé).
Malgré l’amélioration de la nutrition mais aussi de l’acidose des patients, ces derniers restent petits. Ils
reçoivent un traitement comportant de la GH et des hormones pubertaires.
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Physiopathologie plurifactorielle : maladie initiale, filtration glomérulaire, durée de la maladie, déficit
nutritionnel, acidose, fuite sodée, maladies osseuses (par les troubles du métabolisme phosphocalcique),
+/- anomalies de l'axe de la GH-IGF…
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RS et insuffisance rénale chronique.
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La densité des récepteurs GH des organes cibles est diminuée entrainant une moindre signalisation de la
voie JACK. Le taux d’IGF1 libre diminue et les protéines porteuses augmentent.
=> Pas de déficit en GH dans la maladie, elle est sécrétée mais plus de résistance en périphérie car moins
de récepteurs.
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Récapitulatif
* Résistance à la GH - taux normaux (ou élevés) de GH.
* IGF 1 :
- Taux normaux d’IGF1 diminuent mais excès d’IGFBP,
- Réduction de la bio activité d’IGF 1.
* Hormones sexuelles - insuffisance de sécrétion d’hormones sexuelles pendant la puberté; mauvaise
synergie d’action entre la GH et les hormones sexuelles.
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4.Les pathologies endocriniennes
Déficit GH : congénital ou acquis important.
Retard de croissance isolé, VC ralentie,
Diagnostic sur test de stimulation d’hormones de croissance (aux EU on n’en fait plus),
Causes : génétique/ malformative/ idiopathique/ 2ndaires : tumorale, TC, infections, radiothérapie.
1/3500-4000 voir 10 000 naissances (assez fréquentes),
3% à 30% sont familiaux.
Idiopathique : 70%, organique : 30%.
Partiel ou transitoire : 70%.
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+ de 60 mutations sur le gène de la GH = mauvaise production.
+ de 21 mutations sur le gène du récepteur du GHRH = déficit en GH.
Mutations sur les gènes de facteurs de transcription de l’hypophyse.
⇨ Toute anomalie de l'hypophyse qui conduit à un déficit en hormone de croissance doit faire suite à
une étude génétique sur ces gènes.
Anomalies génétiques chez 11% des patients et 34% si cas familiaux ou retards staturaux majeurs.
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Clinique d'un déficit en GH :
- Retard de croissance,
- Visage poupin,
- Petit nez,
- Ensellure nasale accentuée,
- Bosses frontales proéminentes,
- Cheveux fins,
- Obésité tronculaire,
- Micropénis,
- Hypoglycémies néo-natales fréquentes.
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On pense qu'il y a un continuum dans le défaut de l'axe GH-IGF1
• Le syndrome de Laron qui est le vrai syndrome d'insensibilité à la GH,
• Les syndromes de résistances avec des déficiences en l’IGF1,
• Les petites tailles consitutionnelles idiopathiques,
• Les anomalies de sécrétion de la GH et les enfants déficitaires en GH.
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On a mis en évidence des facteurs de transcription liés à une anomalie hypophysaire le plus souvent.
Exemple : hypoplasie hypophyse, tige pituitaire interrompue.
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Craniopharyngiome :
10% des tumeurs cérébrales à connaître absolument,
50% des tumeurs sellaires (de la région de la selle turcique, là où y'a l’hypophyse).
Tumeur embryonnaire : poche de Rathke non maligne mais complications locales et fort potentiel
récidive (n'est pas une tumeur maligne).
Signes neurologiques, panhypopituitarisme (déficit touchant toutes les hormones de l’ante hypophyse),
Ttt : chirurgical +/- radiothérapie,
Complications post-chirurgicales : obésité +++, troubles du comportement.
Ces enfants ne grandissent pas; la tumeur n’est pas facile même si elle n’est pas maligne.
Parfois on doit faire le diagnostic juste sur un retard de croissance
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Hypothyroïdie
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Ce n’est pas l’hypothyroïdie congénitale, puisqu’elle est diagnostiquée et traitée. Ici on parle
d’hypothyroïdie acquise par des thyroïdites auto-immunes (Hashimoto).
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On voit que la croissance est nettement ralentie.
S'il y a un traitement, l'enfant continue sa croissance.
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Thyroïdite d’Hashimoto (AC et écho)
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Les signes d’hypothyroïdie sont souvent sous-estimés :
- Obésité,
- Fatigue,
- Frilosité,
- Constipation,
- Peau et cheveux secs,
- +/- Goitre.
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Hypercorticisme
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Obésité du corps avec bosse de bison,
Faciès « lunaire »,
Hypertension artérielle,
Vergetures/ atrophie musculaire,
Ralentissement de la croissance.
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L'enfant prend du poids, mais ralentit sa vitesse de croissance !
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Maladie de cushing/ corticosurrénalome, iatrogène/ CLU/ rythme circadien cortisol).
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Prise de poids + cassure/ralentissement de la croissance = maladie endocrinienne
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5.Nanisme psychosocial
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Il touche le nourrisson et le petit enfant. C’est un diagnostic d’élimination.
Placement de l’enfant !
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Conclusion
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