HPV Suivi lésion haut grade

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Mercredi 23 Mai 2007
Le suivi après traitement des lésions cervicales de haut grade
REVUE DU PRATICIEN GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE de mai 2007
Jean-Louis Leroy, faculté de médecine de Lille, consultant au CHG de Tourcoing.
La discussion thérapeutique d´une lésion cervicale précancéreuse est souvent présentée de façon réductrice comme une
alternative simple : si la lésion est diagnostiquée comme étant de « bas grade », on propose une destruction ; en cas de «
haut grade », une exérèse est justifiée pour un contrôle histologique. En fait, la situation est bien plus complexe. Le type de
lésion, la qualité de l´investigation et l´état de la patiente sont des éléments qui vont influencer la décision thérapeutique et
sans doute la probabilité de lésion résiduelle.
Parmi les facteurs intervenant dans cette décision, on peut envisager des situations multiples selon :
– la taille de la lésion initiale,
– son siège exocervical ou partiellement voire totalement endocervical,
– son aspect colposcopique,
– le résultat de la biopsie,
– la confiance que l´on a du résultat, compte tenu d´une pénétration endocervicale et d´éventuels signes péjoratifs à la
colposcopie, – l´existence possible d´autres lésions HPV induites,
– les données de la virologie, mais un test positif pour les HPV oncogènes ne représente pas un facteur de gravité,
– l´âge de la patiente,
– son statut hormonal,
– son statut immunitaire,
– sa décision après information complète.
Le choix du traitement (schématiquement destruction par vaporisation laser ou exérèse par conisation sous toutes ses
formes) sera un arbitrage entre une sécurité carcinologique pouvant conduire à des résections importantes et le souci de
préserver la fertilité de la patiente et sa fonction cervicale. Il reste licite de réaliser une destruction par vaporisation laser,
même en cas de haut grade lorsque la lésion est franchement exocervicale, ne mesure pas plus de 2 cm2 et ne présente
pas de signe colposcopique de gravité. On aura toujours présent à l´esprit le fait que l´on peut détruire ou enlever une zone
de développement de cellules anormales. En revanche, on n´est pas du tout certain de faire disparaître toute trace du virus
HPV.
Après traitement d´une lésion cervicale, la surveillance est capitale, car toutes les patientes, même celles qui sont
supposées guéries, ont un risque ultérieur de cancer invasif cinq fois supérieur à celui de la population générale [1].
Cette surveillance, après traitement, a pour objectif l´appréciation de l´efficacité de ce dernier ; le souci majeur étant celui de
la disparition de la lésion initiale. En effet, si le diagnostic initial a été erroné, une lésion sous-évaluée a pu ne pas recevoir
le traitement adéquat. Ce traitement incomplet laissera une lésion résiduelle, source d´évolution ultérieure. De plus, ce
traitement peut entraîner des séquelles susceptibles de gêner la surveillance.
Enfin, à plus long terme, il peut y avoir récidive vraie après réinfestation virale et nouvelle perturbation du cycle cellulaire.
Reste le problème non résolu de la permanence d´une infestation virale et du risque que cela représente.
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Échecs thérapeutiques
Ils sont de 3 types.
L´invasion méconnue correspond à l´absence de diagnostic d´invasion ou de micro-invasion avant une thérapeutique qui
aura été incomplète.
En cas d´exérèse, on ne peut pas parler d´échec. La conisation est justement proposée pour éliminer toute invasion ou
micro-invasion : une micro-invasion est découverte à l´examen histologique d´environ 10 % des pièces de conisation.
L´invasion franche ne devrait pas être découverte dans plus de 1 % des pièces de conisation.
Le problème se situe dans toute sa gravité en cas de traitement destructeur par laser. Il n´y a pas de contrôle histologique
de la pièce opératoire. Le diagnostic d´invasion sera posé avec retard lors des contrôles ultérieurs, entraînant une perte de
chance [2].
La lésion résiduelle : on considère dans cette rubrique toutes les lésions pré-invasives retrouvées dans les suites précoces
d´un traitement, en général au cours de la première année après traitement.
La persistance d´un frottis positif au cours des premiers contrôles avec colposcopie plus ou moins évocatrice va nécessiter
une biopsie pour préciser la nature de la lésion. Dès lors, il faut envisager un nouveau traitement puisqu´on se retrouve
dans la situation antérieure de risque d´évolution d´une lésion pré-invasive. Signalons la possibilité de lésion vaginale
méconnue à l´origine d´une positivité persistante de la cytologie. Il n´est pas inutile de rappeler ici l´importance d´une
évaluation complète des parois vaginales, en particulier les parois antérieure et postérieure masquées par les valves du
spéculum.
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La récidive vraie : elle concerne la réapparition d´une lésion qui n´était plus détectée aux contrôles après traitement. Cela
correspond à la positivité d´un frottis après deux contrôles cytologiques négatifs. Une investigation cervicale complète
précisera la nature exacte de cette récidive, dont la nature est très variable. Elle peut être de grade différent de la lésion
initiale, soit plus sévère, soit moins grave.
D´après notre expérience, on peut avancer le chiffre de 8 % de récidives à cinq ans avec possibilité de découvertes
tardives, au-delà de dix ans. Dans la littérature, on trouve des fréquences de récidives allant de 2 à 10 % [3, 4].
Principes de la surveillance
Éléments de la surveillance
Les moyens dont on dispose pour surveiller un col après traitement ne sont pas différents de ceux qui sont utilisés pour le
diagnostic initial [5, 6] :
– cytologie pour le dépistage [7, 8],
– colposcopie pour le repérage,
– histologie par biopsie des zones suspectes,
– virologie : la recherche de papillomavirus oncogènes est en cours d´évaluation et n´est pas recommandée en France. On
connaît son excellente valeur prédictive négative. On redoute sa mauvaise valeur prédictive positive, source d´angoisse de
la patiente, avec comme conséquence la possibilité de traitements abusifs [9, 10].
Date du premier contrôle
Que le premier traitement ait été destructeur ou d´exérèse, il ne faut pas se précipiter pour le premier contrôle [11].
La préoccupation immédiate est l´obtention d´une bonne cicatrisation. L´infection et le retard de cicatrisation sont
responsables d´une hémorragie précoce, au cours des deux à trois premières semaines. Après cette date, il n´y a plus de
risque hémorragique, mais le processus cicatriciel est actif avec aspect colposcopique de métaplasie évolutive.
L´expérience montre qu´il faut attendre deux, voire trois mois, le temps de la cicatrisation complète, pour que l´investigation
cervicale puisse se faire valablement.
Ce délai doit être expliqué à la patiente pour apaiser son éventuelle inquiétude. La colposcopie faite trop précocement est
difficilement interprétable. En particulier, la métaplasie cicatricielle acidophile peut être confondue avec un tissu dysplasique
résiduel. La cytologie rencontre la même difficulté dans un délai à peu près identique. Ces deux moyens de dépistage
doivent être utilisés sur un col complètement cicatrisé.
Facteurs de mauvais pronostic
La présence d´un ou de plusieurs de ces facteurs ne modifie pas le type de surveillance mais rend cette dernière encore
plus nécessaire en raison d´un risque supérieur d´échec thérapeutique [3, 4]. Ce sont un âge élevé, des lésions
multifocales, un déficit immunitaire et bien sûr les critères histologiques.
Histologie de la pièce de conisation
Il est bien évident que la conisation peut être l´occasion de découverte de lésions plus graves, comme les micro-invasions
ou les adénocarcinomes in situ. La prise en charge en est particulière, mais le suivi est identique à celui des lésions de haut
grade avec un peu plus d´appréhension.
Histologie des berges de résection
Lorsqu´il y a eu traitement d´exérèse, il y a contrôle histologique de la pièce. On confirme la nature exacte de la lésion
enlevée. On recherche également la négativité histologique des berges de la conisation pour confirmer la radicalité de cette
exérèse.
En théorie, on peut imaginer que toute conisation avec berges positives donc déclarée « non in sano » est synonyme de
lésion résiduelle. En fait, il n´en est rien, et une exérèse itérative immédiate ne retrouve de lésion résiduelle que dans 20 à
40 % des cas [12, 13]. En effet, surtout pour les conisations électriques, il y a destruction tissulaire au-delà de la ligne de
section, la dépassant de quelques millimètres.
Ainsi, même si la conisation déclarée « non in sano » est un facteur de mauvais pronostic de lésion résiduelle, il est
impératif d´avoir une confirmation histologique mais peut-être seulement cytologique avant d´envisager une reprise
thérapeutique.
Recommandations de l´ANAES
L´ANAES 2002 [14] a précisé les moyens et la modalité de la surveillance post-thérapeutique des lésions CIN. On trouvera
ci-après la recommandation :
Modalités de surveillance post-thérapeutique des lésions CIN Les modalités de surveillance post-thérapeutique des lésions
CIN doivent tenir compte de la sensibilité imparfaite du frottis et de la colposcopie postopératoires, et du risque d´abandon
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de la surveillance (qui augmente avec le recul postopératoire, passant de 7-11 % à six mois à plus de 20 % après deux
ans).
Habituellement, une surveillance régulière peut être proposée, avec un premier contrôle entre trois et six mois. Compte tenu
de la sensibilité imparfaite de la cytologie, cette surveillance devrait associer la colposcopie au frottis utérin avec des
biopsies dirigées et/ou un curetage endocervical selon l´aspect colposcopique et la situation de la jonction squamocylindrique.
Les examens normaux méritent d´être répétés, dans un délai de six mois à un an, avant d´envisager une surveillance
cytologique annuelle.
À l´inverse, en cas d´anomalies, le traitement des lésions résiduelles confirmées par l´histologie devrait dépendre de leur
sévérité et de leur situation sur le col.
L´expectative ou un traitement destructeur est possible pour les lésions CIN de bas grade entièrement visibles à la
colposcopie. Une nouvelle exérèse est nécessaire pour les lésions CIN de haut grade et les lésions non complètement
visibles à la colposcopie. Parfois, une nouvelle exérèse est indiquée en cas d´exérèse incomplète d´une lésion microinvasive et en cas d´exérèse endocervicale incomplète d´une lésion CIN lorsqu´une sténose post-thérapeutique empêche
une surveillance cytologique et colposcopique fiable.
L´ANAES 2004 [15] a évalué l´intérêt du test HPV dans le dépistage des lésions précancéreuses et cancéreuses du col de
l´utérus. L´utilisation du test HPV n´a pas été recommandée dans le suivi, faute d´études scientifiques suffisantes qui
faisaient défaut à l´époque. Actuellement, les donnés disponibles sont concordantes et plaident en faveur de l´utilisation de
ce test dans le suivi des patientes traitées.
Utilisation du test HPV
Des techniques de biologie moléculaire passées en routine permettent la détection de l´ADN viral d´HPV.
Les techniques actuellement disponibles sont :
– la PCR réalisée soit avec amorces consensus pour le diagnostic de groupe, soit avec des séquences spécifiques pour le
diagnostic de type,
– l´hybridation en phase liquide : hybrid capture 2 (HC 2), méthode de réalisation simple, rapide, reproductible, qui utilise
des sondes ARN capables de mettre en évidence 18 types d´HPV : 5 à bas risque (6, 11, 42, 43, 44) et 13 à haut risque
(16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68),
– plus récemment est apparu le test AMPLICOR.
Ces méthodes permettent des recherches qualitatives mais aussi quantitatives appréciant la charge virale.
Après traitement, on peut observer des modifications cervicales plus ou moins sténosantes qui gênent l´examen cervical et
le contrôle colpocytologique. L´utilisation du test HPV a été proposée par de nombreux auteurs. On trouve une excellente
sensibilité mais une spécificité inférieure à la cytologie, comme le montre le tableau suivant [4].
D´après ces études, on confirme l´excellente valeur prédictive négative du test HPV. Si le test est négatif en postconisation, la guérison semble obtenue dans près de 100 % des cas [16]. La persistance d´un test positif incite à une
surveillance plus attentive, car la récidive semble possible sans pour autant être inéluctable.
L´utilisation de ce test en post-conisation pourrait permettre de moduler le rythme de la surveillance colpocytologique
ultérieure. Cependant, la seule indication actuellement reconnue et prise en charge par les organismes sociaux est le frottis
ASC-US [15]. Les données actuelles concordantes de la littérature laissent prévoir une extension de l´indication du test viral
au suivi des patientes traitées.
Pratique de la surveillance
Les séquelles cervicales secondaires au traitement sont rares. Elles dépendent de l´étendue, de la hauteur de l´exérèse et
de la qualité de la cicatrisation.
Elles peuvent être purement morphologiques sans incidence grave :
– endométriose,
– hyperkératose,
– sclérose du stroma conjonctif.
Elles peuvent être source de difficulté de diagnostic chaque fois que la jonction est devenue endocervicale avec
rétrécissement de l´orifice cervical :
– sténose ± importante,
– synéchie totale avec crypto-ménorrhée justifiant une trachéloplastie.
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Contrôles après traitement
La patiente doit être informée de la possibilité de complication précoce, en particulier hémorragique, au cours de la
quinzaine suivant le traitement. Elle doit pouvoir consulter en urgence en cas de complication, mais il n´est pas nécessaire
de la convoquer avant le 3e mois.
À cette occasion, on réalisera une cytologie et une colposcopie. Le test HPV devrait bientôt rejoindre ces moyens de
surveillance. La biopsie sera pratiquée en seconde intention, à moins que l´on ait d´emblée l´attention attirée sur une lésion
surtout si la conisation antérieure a été déclarée « non in sano ».
Traitement secondaire
Il dépend du type de la lésion résiduelle. En général, il s´agit d´une lésion intra-épithéliale et on se retrouve à la situation
initiale. Il est plus rare que l´on soit confronté à une micro-invasion, voire une invasion.
L´indication sera dominée par l´histologie.
Dans les récidives, on privilégie les traitements d´exérèse avec contrôle histologique. La conisation itérative est proposée
aux patientes les plus jeunes. L´hystérectomie que l´on préférera vaginale sera la solution envisagée surtout s´il existe une
pathologie utérine associée. Le laser est uniquement réservé aux lésions externes de bas grade, ce qui est moins fréquent.
Rappelons qu´une patiente antérieurement traitée pour lésion pré-invasive a plus de probabilité de développer à long terme
un cancer invasif du col utérin.
Citons enfin le cas des dysplasies vaginales type VAIN qui peuvent être associées de façon immédiate ou décalée aux
lésions cervicales. Elles sont plus fréquentes après hystérectomie que l´indication en soit ou non une lésion dysplasique. Il
ne faut pas abandonner complètement la surveillance vaginale des patientes hysterectomisées pour dysplasie cervicale.
Conclusion
Après tout traitement d´une lésion cervicale pré-invasive, il faut effectuer une surveillance colpocytologique et sans doute
virologique avec biopsie si besoin.
L´échéance des contrôles se fera à trois, six mois, un an, puis tous les ans de façon prolongée.
La négativité virologique incite à espacer les contrôles. La positivité virologique n´est pas synonyme de récidive inéluctable
mais une indication à une surveillance rapprochée.
L´exploration d´un col traité peut être un peu plus délicate en raison des séquelles morphologiques. Le souci majeur est
celui de ne pas méconnaître une lésion invasive qui a pu passer inaperçue ou qui peut également survenir à long terme.
Il faut distinguer les récidives vraies des lésions résiduelles. Après deux contrôles négatifs, une découverte lésionnelle sera
considérée comme une récidive. L´histologie est l´argument essentiel de la réalité d´un échec de traitement en général
secondaire à une insuffisance du diagnostic initial.
Résumé
Le choix du traitement d´un CIN dépend des données de l´examen initial et des résultats histologiques. On propose une
destruction par vaporisation laser ou une exérèse par conisation sous toutes ses formes. Le but est de détruire ou d´enlever
une zone de développement de cellules anormales. En revanche, on n´est pas du tout certain de faire disparaître toute
trace du virus HPV.
La surveillance après traitement a pour objectif l´appréciation de l´efficacité de ce traitement. Le souci majeur est celui de la
disparition de la lésion initiale. En effet, surtout si le diagnostic initial a été erroné, une lésion sous-évaluée a pu ne pas
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recevoir le traitement adéquat. Ce traitement incomplet laissera une lésion résiduelle, source d´évolution ultérieure. De plus,
ce traitement peut entraîner des séquelles susceptibles de gêner la surveillance post-thérapeutique.
Après tout traitement d´une lésion cervicale pré-invasive, il faut effectuer une surveillance colpo-cytologique et sans doute
virologique avec biopsie si besoin. L´échéance des contrôles se fera à trois, six mois, un an, puis tous les ans de façon
prolongée.
La négativité virologique incite à espacer les contrôles. La positivité virologique n´est pas synonyme de récidive inéluctable.
On doit ainsi prévenir les échecs d´un traitement qui peut toujours être mal adapté et redresser une éventuelle insuffisance
du diagnostic initial. Le contrôle de l´efficacité d´un traitement de dysplasie cervicale fait appel au frottis et à la colposcopie
à commencer au cours du 3e mois post-opératoire pour attendre une cicatrisation complète. Le souci majeur est celui de ne
pas méconnaître une lésion invasive qui a pu passer inaperçue et qui peut également survenir à long terme.
Il faut distinguer les récidives vraies des lésions résiduelles. Après deux contrôles négatifs, une découverte lésionnelle sera
considérée comme une récidive. L´histologie est l´argument essentiel de la réalité d´un échec de traitement.
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