4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Bisoprolol Apotex® 1,25 mg, comprimés
Bisoprolol Apotex® 2,5 mg, comprimés
Bisoprolol Apotex® 3,75 mg, comprimés
Bisoprolol Apotex® 5 mg, comprimés
Bisoprolol Apotex® 7,5 mg, comprimés
Bisoprolol Apotex® 10 mg, comprimés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Bisoprolol Apotex 2,5 mg : Chaque comprimé de 1,25 mg contient 1,25 mg de bisoprolol fumarate.
Bisoprolol Apotex 2,5 mg : Chaque comprimé de 2,5 mg contient 2,5 mg de bisoprolol fumarate.
Bisoprolol Apotex 3,75mg : Chaque comprimé de 3,75 mg contient 3,75 mg de bisoprolol fumarate.
Bisoprolol Apotex 5 mg : Chaque comprimé de 5 mg contient 5 mg de bisoprolol fumarate.
Bisoprolol Apotex 7,5 mg : Chaque comprimé de 7,5 mg contient 7,5 mg de bisoprolol fumarate.
Bisoprolol Apotex 10 mg : Chaque comprimé de 10 mg contient 10 mg de bisoprolol fumarate.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Bisoprolol Apotex 1,25 mg : comprimé de blanc à blanc cassé, rond, biconvexe, « 1.25 » étant
gravé d’un côté et lisse de l’autre côté.
Bisoprolol Apotex 2,5 mg : comprimé de blanc à blanc cassé, rond, biconvexe, « 2 » et « 5 »
étant gravés d’un côté, avec une ligne séparatrice entre les deux chiffres, et lisse de l’autre côté.
Bisoprolol Apotex 3,75 mg : comprimé de blanc à blanc cassé, rond, biconvexe, « 3.75 » étant
gravé d’un côté et lisse de l’autre côté.
Bisoprolol Apotex 5 mg : comprimé de blanc à blanc cassé, rond, biconvexe, « 5 » étant gravé
d’un côté, à gauche d’une ligne de cassure, et lisse de l’autre côté.
Bisoprolol Apotex 7,5 mg : comprimé de blanc à blanc cassé, rond, biconvexe avec ligne de
cassure d’un côté.
Bisoprolol Apotex 10 mg : comprimé de blanc à blanc cassé, rond, biconvexe, « 10 » étant
gravé d’un côté, à gauche d’une ligne de cassure, et lisse de l’autre côté.
Seuls les comprimés Bisoprolol Apotex de 5 mg, 7,5 mg et 10 mg peuvent être divisés en deux
parties égales.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Bisoprolol est indiqué chez l’adulte.
•
Traitement de l’hypertension essentielle.
1
•
•
Traitement de l’angine de poitrine chronique stable
Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique associée à une diminution de la fonction
ventriculaire systolique gauche, en plus d’inhibiteur de l’ECA, de diurétiques et, éventuellement, de
glucosides cardiotoniques (voir la rubrique 5.1 pour plus d’informations).
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
La dose doit être adaptée personnellement.
Adultes :
Hypertension essentielle
La dose doit être adaptée personnellement. La dose initiale est habituellement de 5 mg une fois par
jour. Chez certains patients, 5 mg par jour peuvent s’avérer adéquats. En fonction de la réponse
clinique, la dose peut être portée à 10 mg une fois par jour ou à un maximum de 20 mg une fois par
jour. Si une réponse clinique satisfaisante ne peut être atteinte par monothérapie, un autre
antihypertenseur peut être associé au traitement, par exemple un diurétique.
Angine de poitrine chronique stable
La dose recommandée est de 5 mg une fois par jour. Le cas échéant, cette dose peut être portée à
10 mg une fois par jour. Dans des cas exceptionnels, cette dose peut être portée à un maximum de 20
mg une fois par jour.
Insuffisance cardiaque chronique
Le traitement standard de l’ICC est constitué d’un inhibiteur de l’ECA (ou d’un antagoniste des
récepteurs de l’angiotensine en cas d’intolérance aux inhibiteurs de l’ECA), d’un bêta-bloquant, de
diurétiques et, le cas échéant, de glucosides cardiotoniques. Les patients doivent être stabilisés (pas
d’insuffisance aiguë) quand le traitement par bisoprolol est initié.
Il est recommandé que le médecin traitant soit spécialisé en gestion de l’insuffisance cardiaque
chronique.
L’aggravation temporaire de l’insuffisance cardiaque, l’hypotension ou la bradycardie peuvent
survenir au cours de la période d’adaptation posologique ou après celle-ci.
Adaptation posologique
Le traitement par bisoprolol de l’insuffisance cardiaque chronique stable exige une phase d’adaptation
posologique.
Le traitement par bisoprolol doit être commencé par une augmentation progressive de la dose,
conformément aux étapes suivantes :
- 1,25 mg une fois par jour pendant 1 semaine ; si la dose est bien tolérée, passer à
- 2,5 mg une fois par jour pendant une deuxième semaine ; si la dose est bien tolérée, passer à
- 3,75 mg une fois par jour pendant une troisième semaine ; si la dose est bien tolérée, passer à
- 5 mg une fois par jour pendant les 4 semaines suivantes ; si la dose est bien tolérée, passer à
- 7,5 mg une fois par jour pendant les 4 semaines suivantes ; si la dose est bien tolérée, passer à
- 10 mg une fois par jour pendant le reste de la thérapie.
2
La dose maximale recommandée est de 10 mg une fois par jour.
Une surveillance étroite des signes vitaux (fréquence cardiaque, pression artérielle) et des symptômes
d’une éventuelle aggravation de l’insuffisance cardiaque est recommandée au cours de la phase
d’adaptation posologique. Les symptômes peuvent se produire le premier jour consécutif au début de
la thérapie.
Modification du traitement
Si la dose maximale recommandée n’est pas bien tolérée, une diminution progressive de la dose peut
être envisagée.
En cas d’aggravation de l’insuffisance cardiaque, de l’hypotension, ou de la bradycardie, un réexamen
de la posologie du traitement concomitant est recommandé. Il peut également s’avérer nécessaire de
diminuer temporairement la dose de bisoprolol ou d’envisager l’arrêt du traitement.
La réintroduction et/ou l’augmentation de la dose de bisoprolol doit toujours être envisagée quand le
patient redevient stable.
Si l’arrêt est envisagé, une diminution progressive de la dose est recommandée, étant donné qu’un
arrêt brutal peut entraîner une détérioration aiguë de l’état du patient.
Le traitement par bisoprolol de l’insuffisance cardiaque chronique stable est généralement un
traitement à long terme.
Population pédiatrique
En l’absence de données disponibles relatives à l’utilisation du bisoprolol dans la population
pédiatrique, l’utilisation du bisoprolol n’est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.
Patients âgés :
L’âge n’affecte pas le dosage, sauf si le patient souffre d’insuffisance rénale ou hépatique ; voir cidessous.
Insuffisance rénale ou hépatique :
Chez les patients atteints de troubles hépatiques ou rénaux de légers à modérés, aucune adaptation
posologique n’est habituellement nécessaire. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère
pas(clairance de la créatinine < 20 ml/min) et chez les patients atteints de troubles sévères de la
fonction hépatique, il est recommandé de ne pas dépasser une dose journalière de 10 mg de bisoprolol
fumarate.
Les données relatives à l’utilisation du bisoprolol chez les patients sous dialyse rénale sont limitées ;
toutefois, il n’y a aucune preuve de la nécessité d’un changement du schéma posologique.
Il n’y a aucune information concernant la pharmacocinétique du bisoprolol chez les patients qui
souffrent d’insuffisance cardiaque chronique et de troubles de la fonction rénale ou hépatique. Pour le
traitement de ces patients, l’augmentation de la posologie sera faite avec une prudence particulière.
Mode d’administration:
Les comprimés de bisoprolol doivent se prendre le matin avec ou sans nourriture. Les comprimés sont
avalés avec du liquide et ne peuvent pas être mâchés.
Arrêt du traitement :
3
Le traitement par Bisoprolol ne doit pas être arrêté brutalement, particulièrement quand un patient
souffre de cardiopathie ischémique ; la dose sera réduite peu à peu, par exemple pendant une période
de 1 à 2 semaines, pour éviter que les symptômes de la maladie cardiaque ne s’aggravent.
4.3
Contre-indications
-
hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,
-
insuffisance cardiaque non traitée, aiguë ou non compensée, nécessitant une thérapie inotrope
intraveineuse, voir rubrique 4.4,
-
choc cardiogénique,
-
syndrome du sinus malade,
-
bloc sino-atrial,
-
bloc auriculo-ventriculaire de deuxième ou troisième degré (sans stimulateur cardiaque/
pacemaker),
-
bradycardie avec moins de 60 battements de cœur/min avant le début du traitement,
-
hypotension (RR systolique < 100 mmHg),
-
phéochromocytome non traité, voir rubrique 4.4,
-
asthme bronchique sévère ou autre pneumopathie symptomatique obstructive sévère,
-
formes sévères de maladie occlusive artérielle périphérique et syndrome de Raynaud,
-
acidose métabolique.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable par bisoprolol doit débuter par une phase
spéciale d’adaptation posologique (voir rubrique 4.2).
Le bisoprolol sera utilisé avec prudence chez les insuffisants cardiaques présentant une hypertension
ou une angine de poitrine.
Il n’y a aucune expérience thérapeutique du traitement par bisoprolol de l’insuffisance cardiaque chez
les patients présentant les maladies et affections suivantes :
- diabète sucré insulino-dépendant (type I),
- troubles sévères de la fonction rénale (créatinine sérique supérieure à 300 mmol/l),
- troubles sévères de la fonction hépatique,
- cardiomyopathie restrictive,
- maladie cardiaque congénitale,
- valvulopathie organique significative du point de vue hémodynamique,
- infarctus du myocarde au cours des trois derniers mois.
Le bisoprolol sera utilisé avec prudence dans les cas suivants :
•
insuffisance cardiaque chronique stable (le bisoprolol est indiqué comme traitement après une
phase d’adaptation posologique),
•
•
bronchospasmes (asthme bronchique, maladies obstructives des voies respiratoires),
diabète sucré présentant de fortes fluctuations des taux de glycémie. Les symptômes
d’hypoglycémie (par ex. tachycardie, palpitations ou transpiration) peuvent être masqués,
4
•
•
jeûne strict,
thérapie de désensibilisation en cours. Comme les autres bêta-bloquants, le bisoprolol peut
augmenter la sensibilité aux allergènes et la sévérité des réactions anaphylactiques. Le
traitement par épinéphrine ne fournit pas toujours l’effet thérapeutique attendu,
•
•
•
bloc auriculoventriculaire du premier degré,
angor de Prinzmetal
maladies artérielles occlusives périphériques. L’aggravation des symptômes peut se produire
surtout au début de la thérapie.
•
anesthésie générale
Chez les patients sous anesthésie générale, le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques réduit
l’incidence des arythmies et de l’ischémie myocardique pendant les périodes d’induction, d’intubation
et post-opératoire. On recommande actuellement de continuer le traitement par bêta-bloquants pendant
la période péri-opératoire. L’anesthésiste doit savoir que des bêta-bloquants sont utilisés en raison du
risque d’interactions avec d’autres médicaments, ce qui pourrait provoquer la survenue de
bradyarythmies, une baisse de la tachycardie réflexe et la diminution de la capacité réflexe de
compensation en cas de perte de sang. Si on juge nécessaire d’arrêter la thérapie par bêta-bloquants
avant la chirurgie, ceci doit être fait progressivement et être achevé environ 48 heures avant
l’anesthésie.
L’association de bisoprolol et d’antagonistes calciques de type verapamil et diltiazem avec des
médicaments antiarythmiques de classe I et des médicaments antihypertenseurs à action centrale n’est
pas recommandée ; pour les détails, se référer à la rubrique 4.5.
Dans les cas d’asthme bronchique ou d’autres pneumopathies obstructives chroniques qui pourraient
causer des symptômes, une thérapie bronchodilatatrice concomitante est recommandée. Il arrive
qu’une augmentation de la résistance des voies respiratoires survienne chez les patients souffrant
d’asthme ; dans ce cas, la dose des bronchodilatateurs bêta-2 stimulants peut devoir être augmentée.
Le traitement par bisoprolol peut masquer les symptômes de thyréotoxicose.
Comme les autres bêta-bloquants, le bisoprolol peut augmenter à la fois la sensibilité envers les
allergènes et la sévérité des réactions anaphylactiques. Un traitement à l’adrénaline ne donne pas
toujours l’effet thérapeutique attendu.
Chez les patients atteints de phéochromocytome, le bisoprolol doit être administré jusqu’après le
blocage des alpha-récepteurs.
Les patients atteints de psoriasis ou ayant des antécédents de psoriasis ne doivent recevoir des bêtabloquants (par ex. le. bisoprolol) qu’après une évaluation minutieuse du rapport bénéfices/risques.
L’initiation et l’arrêt du traitement de l’insuffisance cardiaque chromique stable nécessitent une
surveillance régulière. Pour la posologie et le mode d’administration, voir rubrique 4.2.
Tout particulièrement, chez les patients atteints de cardiopathie ischémique, l’arrêt de la thérapie par
bisoprolol ne doit pas se faire brutalement sauf si clairement indiqué, du fait que ceci peut entraîner
une aggravation transitoire de l’affection cardiaque (voir rubrique 4.2).
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
5
Associations déconseillées :
Ne s’applique qu’à l’ICC :
•
Les antiarythmiques de classe I (par ex. quinidine, disopyramide, lidocaïne,
phénytoïne, flécaïnide, propafénone) : l’effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire
peut être potentialisé et l’effet inotrope négatif peut augmenter.
S’applique à toutes les indications :
•
Les antagonistes calciques de type vérapamil et, à un moindre degré, de type diltiazem : effet
négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. L’administration
intraveineuse de vérapamil chez des patients sous bêta-bloquants peut entraîner une importante
hypotension et un bloc auriculoventriculaire.
•
Les antihypertenseurs à action centrale (par ex. clonidine, méthyldopa, moxonidine,
rilménidine) : l’usage concomitant de médicaments antihypertenseurs à action centrale peut
exacerber l’insuffisance cardiaque en diminuant le tonus sympathique central (réduction de la
fréquence cardiaque et du débit cardiaque, vasodilatation). Un arrêt brutal, particulièrement
avant l’arrêt des bêtabloquants, peut augmenter le risque de « rebond de l’hypertension ».
Associations à utiliser avec prudence :
Ne s’applique qu’à l’hypertension ou à l’angor :
•
Les antiarythmiques de classe I : l’effet sur le temps de conduction auriculoventriculaire peut
être potentialisé et l’effet inotrope négatif peut augmenter.
S’applique à toutes les indications :
•
Les antagonistes calciques, tels les dérivés de la dihydropyridine avec effet inotrope négatif
(par ex., amlodipine, félodipine et nifédipine). La nifédipine réduit la contractilité du myocarde
en affectant la quantité de calcium. Son usage concomitant chez les patients sous bêtabloquants peut augmenter le risque d’hypotension et de réduction du fonctionnement de la
pompe ventriculaire avec un développement possible de l’insuffisance cardiaque chez les
patients avec insuffisance cardiaque latente. L’effet inotrope négatif de la nifédipine peut
précipiter l’insuffisance cardiaque.
•
Les antiarythmiques de classe III (par ex. amiodarone) : l’effet sur le temps de conduction
auriculo-ventriculaire peut être potentialisé.
•
Les agents sympathomimétiques qui activent à la fois les récepteurs bêta- et alphaadrénergiques (par ex., norépinéphrine, épinéphrine) : l’association avec le bisoprolol peut
démasquer les effets vasoconstricteurs médiés par les récepteursr alpha-adrénergiques de ces
agents et entraîner une augmentation de la pression artérielle et une claudication intermittente
exacerbée. On pense que ce type d’interactions est plus susceptible de survenir avec des bêtabloquants non sélectifs.
6
•
Les bêta-bloquants à usage local (par ex. les gouttes pour les yeux, pour soigner le glaucome)
peuvent accroitre les effets systémiques de bisoprolol.
•
Les glucosides digitaliques : augmentation du temps de conduction auriculo-ventriculaire,
réduction de la fréquence cardiaque.
•
Les médicaments parasympathomimétiques : l’usage concomitant peut augmenter le temps de
conduction auriculo-ventriculaire et accroître le risque de bradycardie.
•
L’insuline et les médicaments antidiabétiques : augmentation de l’effet hypoglycémiant. Le
blocage des récepteurs bêta-adrénergiques peut masquer les symptômes d’hypoglycémie.
•
Les anesthésiques : atténuation de la tachycardie réflexe et augmentation du risque
d’hypotension (pour plus d’informations sur l’anesthésie générale, voir la rubrique 4.4).
•
Les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : les AINS peuvent réduire
l’effet hypotenseur de bisoprolol.
•
Les beta-sympathomimétiques (par ex., isoprénaline, dobutamine) : l’association avec le
bisoprolol peut réduire l’effet de ces deux agents.
•
L’usage concomitant avec des anti-hypertenseurs et d’autres médicaments susceptibles
d’abaisser la pression artérielle (par ex. antidépresseurs tricycliques, barbituriques,
phénothiazines) peut augmenter le risque d’hypotension.
•
Moxisylate : causes possibles d’hypertension orthostatique grave.
Associations dont il faut tenir compte :
•
Inhibiteurs de la monoamine oxydase (sauf les inbiteurs de MAO-B) : effet hypotenseur accru
des bêta-bloquants mais également risque de crise d’hypertension.
•
•
•
Méfloquine : risque accru de bradycardie.
Dérivés de l’ergotamine : exacerbation des troubles circulatoires périphériques.
Rifampicine : légère diminution de la demi-vie du bisoprolol possible ; due à l’induction
d’enzyme métabolisant les médicaments hépatiques. Habituellement, aucune adaptation de la
posologie n’est nécessaire.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Fertilité
Il n’y a aucune donnée disponible quant aux effets indésirables éventuels sur la fertilité masculine et
féminine (voir rubrique 5.3).
Grossesse
Le bisoprolol présente des effets pharmacologiques susceptibles d’être nocifs pour la grossesse et/ou le
fœtus/le nouveau-né. En général, les bêta-bloquants diminuent l’irrigation placentaire, ce qui est
associée à un retard de croissance, la mort intra-utérine, la fausse couche ou un accouchement
prématuré. Les effets indésirables (par ex. hypoglycémie et bradycardie) peuvent survenir chez le
fœtus et le nouveau-né. Si un traitement par récepteurs de bêta-adrénergiques s’avère nécessaire, il est
préférable d’utiliser des bloquants bêta1 sélectifs.
7
Le bisoprolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si le
traitement est jugé nécessaire, l’irrigation utéroplacentaire et la croissance du fœtus doivent être
étroitement surveillées. En cas d’effets nocifs sur la grossesse ou le fœtus, un autre traitement doit être
envisagé. Le nouveau-né doit être surveillé de près. Des symptômes d’hypoglycémie et de
bradycardie surviennent généralement au cours des trois premiers jours de vie.
Des études sur des animaux ont démontré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le
bisoprolol fumarate a causé une toxicité maternelle et embryo-fœtale avec des doses élevées mais
n’était pas tératogène.
Allaitement
Il n’existe aucune donnée sur l’excrétion du bisoprolol dans le lait maternel ni sur la sécurité de
l’exposition des nourrissons au bisoprolol. L’allaitement n’est donc pas recommandé pendant
l’administration du bisoprolol.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Lors d’une étude menée auprès de patients atteints de cardiopathies coronaires,
le bisoprolol n'a eu aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules. Toutefois, compte tenu
de la diversité des réactions individuelles au médicament, l’aptitude à conduire des véhicules
ou à utiliser des machines peut être altérée. Il faut donc en tenir compte, surtout au début du
traitement et en cas de modification de la posologie ainsi qu’en cas d’association
avec l’alcool.
4.8
Effets indésirables
La classification de la fréquence des effets indésirables est la suivante :
•
•
•
•
•
•
très fréquent (≥ 1/10)
fréquent (≥ 1/100, < 1/10)
peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)
rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
très rare (< 1/10 000)
indéterminé (ne peut être estimé sur la base des données disponibles).
Affections psychiatriques
Peu fréquent :
Dépression, troubles du sommeil
Rare :
Cauchemars, hallucinations
Affections du système nerveux
Fréquent :
Étourdissements*, céphalées*
Rare :
Syncope
Affections oculaires
Rare :
Diminution de la production lacrymale (en tenir compte si le
patient porte des verres de contact)
Très rare :
Conjonctivite
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Rare :
Troubles auditifs
Affections cardiaques
8
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent :
Bradycardie (chez les patients atteints d’insuffisance
cardiaque chronique)
Aggravation d’une insuffisance cardiaque pré-existante (chez
les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique)
Troubles de la conduction AV, aggravation d’une
insuffisance cardiaque pré-existante (chez les patients
atteints d’hypertension ou d’angor), bradycardie (chez les
patients atteints d’hypertension ou d’angor)
Affections vasculaires
Fréquent :
Sensation de froid ou d’insensibilité dans les extrémités,
hypotension (surtout chez les patients atteints d’insuffisance
cardiaque)
Peu fréquent :
Hypotension orthostatique
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent :
Bronchospasmes chez les patients souffrant d’asthme
bronchique ou ayant des antécédents de maladies
respiratoires obstructives
Rare :
Rhinites allergique
Affections gastro-intestinales
Fréquent :
Troubles gastro-intestinaux tels que les nausées, les
vomissements, la diarrhée, la constipation
Affections hépatobiliaires
Rare :
Hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rare :
Réactions d’hypersensibilité comme les démangeaisons, les
rougeurs, les éruptions cutanées
Très rare :
Alopécie. Les bêta-bloquants peuvent provoquer ou
aggraver le psoriasis ou induire une éruption cutanée de type
psoriasis
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent :
Faiblesse musculaire, crampes musculaires
Affections des organes de reproduction et du sein
Rare :
Impotence
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent :
Asthénie (chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque
chronique), fatigue*
Peu fréquent :
Asthénie (chez les patients atteints d’hypertension ou
d’angor)
Investigations
Rare :
Augmentation du taux de triglycérides, augmentation des
enzymes hépatiques (ALAT, ASAT)
S’appliquent à l’hypertension et à l’angor :
9
*Ces symptômes surviennent surtout au début de la thérapie. Ils sont généralement d’une intensité
légère et disparaissent habituellement en 1 ou 2 semaines.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration :
Belgique
Agence fédérale des médicaments et des produits de santé
Division Vigilance
EUROSTATION II
Place Victor Horta, 40/40
B-1060 Bruxelles
Site internet : www.afmps.be
e-mail : [email protected]
Luxembourg
Direction de la Santé – Division de la Pharmacie et des Médicaments
Villa Louvigny – Allée Marconi
L-2120 Luxembourg
Site internet : http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html
4.9 Surdosage
Avec le surdosage (par ex. dose quotidienne de 15 mg au lieu de 7,5 mg) on a rapporté des signes de
bloc AV, de bradycardie et d’étourdissements. En général, les signes les plus fréquents anticipés en cas
de surdosage d’un bêta-bloquant sont la bradycardie, l’hypotension, les bronchospasmes,
l’insuffisance cardiaque aiguë et l’hypoglycémie. À ce jour, quelques cas de surdosage (maximum :
2000 mg) par bisoprolol ont été rapportés chez des patients atteints d’hypertension et/ou de
coronaropathie présentant bradycardie et/ou hypotension : tous les patients se sont rétablis. La
sensibilité à une seule dose élevée de bisoprolol est très variable entre les personnes et les patients
atteints d’insuffisance cardiaque sont probablement très sensibles. Il est donc nécessaire d’initier le
traitement de ces patients en progressant par paliers, conformément au schéma posologique indiqué
sous la rubrique 4.2.
En général, en cas de surdosage, il est recommandé d’arrêter le traitement par bisoprolol et de fournir
un traitement de soutien et symptomatique.
En se basant que les effets pharmacologiques anticipés et les recommandations relatives aux autres
bêta-bloquants, on peut envisager les mesures générales suivantes quand elles sont cliniquement
justifiées.
Bradycardie: Administration intraveineuse d’atropine. Si la réponse est inappropriée, on peut
administrer avec prudence de l’isoprénaline ou un autre produit avec des propriétés chronotropes
positives. Dans certains cas, l’insertion d’un stimulateur cardiaque par voie transveineuse peut s’avérer
nécessaire.
Hypotension : Administration intraveineuse de liquides et de vasopresseurs. L’administration de
glucagon par voie intraveineuse peut être utile.
10
Bloc AV (deuxième et troisième degré) : les patients doivent être suivis de près et traités par perfusion
d’isoprénaline ou temporairement par stimulateur cardiaque (par voie transcutanée ou transveineuse).
Aggravation aiguë de l’insuffisance cardiaque : administration intraveineuse de diurétiques, d’agents
inotropes et de vasodilatateurs.
Bronchospasmes : administration de bronchodilatateurs tels que l’isoprénaline, les bêta2sympathomimétiques et/ou l’aminophylline.
Hypoglycémie : administration de glucose par IV.
Des données limitées semblent indiquer que le bisoprolol est très peu dialysable.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : bêta-bloquants sélectifs
Code ATC: C07AB07.
Le bisoprolol est un inhibiteur compétitif, puissant et sélectif des récepteurs beta 1-adrénergiques sans
l’agoniste partiel (activité intrinsèque sympathomimétique, ISA) ni les propriétés stabilisantes de
membrane. Il ne présente qu’une très faible affinité pour les récepteurs beta 2 des bronches et des
muscles lisses des vaisseaux sanguins et seulement une légère affinité pour les récepteurs bêta 2intervenant dans la régulation du métabolisme. One ne s’attend donc pas à ce que le bisoprolol affecte
la résistance de l’appareil respiratoire à l’écoulement ni les effets métaboliques produits par les
récepteurs bêta2-adrénergiques à des doses thérapeutiques. La sélectivité bêta 1- est réduite si la dose est
portée à plus de 20 mg et un blocage des récepteurs bêta 2- peut également survenir. En bloquant les
bêta1-récepteurs cardiaques, le bisoprolol réduit l’activité sympato-adrénergique. Ceci provoque un
ralentissement de la fréquence cardiaque et réduit le débit systolique, ce qui entraîne la réduction du
débit cardiaque. La consommation d’oxygène par le myocarde est réduite, ce qui est l’effet souhaité de
la thérapie de la douleur thoracique d’origine ischémique liée à l’activité.
Dans le cœur, le cycle de fonctionnement du nœud sinusal et sa période réfractaire sont prolongés de
manière similaire à la période réfractaire fonctionnelle du nœud auriculoventriculaire et du temps de
conduction AV. L’effet inotrope négatif est minime. La fonction systolique est préservée et la fonction
diastolique est améliorée chez les patients atteints d’hypertension et d’hypertrophie du ventricule
gauche, du fait que, sous un traitement à long terme, la masse et l’épaisseur des parois ventriculaires
sont réduites. Le bisoprolol fait baisser le taux de rénine plasmatique également si les diurétiques ou
les inhibiteurs de l’ECA sont utilisés simultanément. La résistance périphérique est progressivement
réduite.
Il a été établi dans les essais cliniques qu’une dose quotidienne de 10 mg de bisoprolol est comparable
à une dose quotidienne de 100 mg d’aténolol ou de métoprolol ou à une dose de 160 mg de
propranolol. L’effet antihypertenseur maximal quand on utilise des bêta-bloquants est habituellement
atteint en deux semaines.
Au total de 2647 patients ont participé à l’étude CIBIS-II. Parmi ceux-ci, 83 % appartenaient à la
classe III de la NYHA et 17 %, à la classe IV de la NYHA. Les patients présentaient une insuffisance
cardiaque systolique symptomatique stable (avec une fraction d’éjection ≤ 35 %, déterminée par
11
échocardiographie). Le taux global de mortalité est descendu de 17,3 % à 11,8 % : réduction relative
de 34 %. On a également observé une diminution du nombre de morts subites (3,6 % par rapport à
6,3 % : réduction relative de 44 %) et une baisse des incidences d’insuffisance cardiaque nécessitant
l’hospitalisation (12 % par rapport à 17,6 % : réduction relative de 36 %). En outre, on a relevé une
amélioration significative de l’indice de performance fonctionnelle des patients selon la classification
de la NYHA. Au début du traitement par bisoprolol et pendant sa phase d’adaptation posologique, on
a observé quelques cas de bradycardie (0,53 %), d’hypotension (0,23 %) et de décompensation
cardiaque aiguë (4,97 %) mais le nombre de ces cas n’était pas supérieur à celui du groupe sous
placebo (0 %, 0,3 % et 6,74 %). Pendant les essais, le nombre d’accidents vasculaires entraînant la
mort ou l’insuffisance de la performance était de 20 dans le groupe sous bisoprolol et de 15 dans le
groupe sous placebo.
L’étude CIBIS III a inclus 1010 patients de 65 ans atteints d’insuffisance cardiaque chronique de
légère à modérée (ICC ; classe II ou III de la NYHA) et présentant une fraction d’éjection du
ventricule gauche de 35 %, qui n’avaient pas été traités au préalable par des inhibiteurs de l’ECA, des
bêta- bloquants ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine. Les patients ont été traités par
une association de bisoprolol et d’enalapril pendant 6 à 24 mois, après un traitement initial de 6 mois
par bisoprolol ou enalapril. L’aggravation de l’insuffisance cardiaque chronique semblait plus
fréquente quand le bisoprolol était utilisé comme traitement initial de 6 mois.
La non-infériorité du bisoprolol comme premier traitement, par rapport à l’enalapril comme premier
traitement, n’a pas été prouvée dans l’analyse per-protocole, bien que les deux stratégies de traitement
initial de l’ICC aient présenté un taux analogue du critère combiné d’évaluation primaire, mort et
hospitalisation, à la fin de l’étude (32,4 % dans le groupe sous bisoprolol (traitement initial) par
rapport à 33,1 % dans le groupe sous enalapril (traitement initial), population per-protocole). L’étude a
démontré que le bisoprolol peut également être utilisé chez les patients âgés atteints d’insuffisance
cardiaque chronique de légère à modérée.
Le bisoprolol est déjà utilisé pour le traitement de l’hypertension et de l’angor. Comme avec les autres
bêta1-bloquants, le mode d’action de l’hypertension n’est pas clair mais on sait que le bisoprolol
abaisse considérablement les taux de rénine plasmatique.
Lors de l’administration aiguë chez les patients atteints de coronaropathie sans insuffisance cardiaque
chronique, le bisoprolol réduit la fréquence cardiaque et le débit systolique et, de ce fait, la
consommation en oxygène. Lors de l’administration chronique, la résistance périphérique élevée au
départ diminue. Le bisoprolol s’avère donc efficace pour éliminer ou réduire les symptômes.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le bisoprolol est absorbé et présente une biodisponibilité de quelque 90 % après l’administration
orale.
Distribution
La liaison du bisoprolol aux protéines plasmatiques est de quelque 30 %. Le volume de distribution est
de 3,5 l/kg. La clairance totale est de 15 l/h environ. La demi-vie plasmatique de 10 à 12 heures fournit
un effet pendant 24 heures après l’administration de la dose une fois par jour.
Métabolisme et élimination
Le bisoprolol est excrété du corps par deux voies : 50 % sont transformés par le foie en métabolites
inactifs et sont ensuite éliminés par les reins ; les autres 50 % sent excrétés par les reins sous une
forme non métabolisée. Étant donné que l’élimination se fait par les reins et le foie à un taux analogue,
une adaptation de la dose n’est pas nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique
12
ou rénale. La pharmacocinétique chez les patients atteints d’une insuffisance cardiaque chronique
stable et d’une insuffisance hépatique ou rénale n’a pas été étudiée.
La cinétique du bisoprolol est linéaire et indépendante de l’âge.
Chez les patients atteints d’une insuffisance cardiaque chronique (NYHA stage III) les concentrations
plasmatiques de bisoprolol sont plus élevées et la demi-vie est prolongée par rapport aux volontaires
en bonne santé. La concentration plasmatique maximale, à l’état stable, est de 64±21 ng/ml à une dose
quotidienne de 10 mg et la demi-vie est de 17±5 heures.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données précliniques ne révèlent aucun danger particulier pour l’être humain, d’après des études
classiques de pharmacologie sur la sécurité, la toxicité des doses répétées, la génotoxicité ou la
carcinogénicité. Comme les autres bêta-bloquants, le bisoprolol fumarate a causé une toxicité
maternelle (baisse de l’ingestion alimentaire et perte de poids) et embryo/fœtale (incidence accrue des
résorptions, poids inférieur de la progéniture à la naissance, retard du développement physique) à
doses élevées, mais pas tératogène.
6.
6.1
6.2
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Cellulose microcristalline
Silice colloïdale anhydre
Croscarmellose sodique
Glycolate d’amidon sodique (type A)
Stéarate de magnésium
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Pas d’exigences particulières.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes en PVC/PVDC 250/60 ou PVC/PCTFE (blanc opaque, 191μ/76μ) – scellées avec des
feuilles d’aluminium de 20 µm.
Emballages comprenant 20, 21, 28, 30, 50, 56, 60, 90 et 100 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
13
Apotex Europe B.V., Darwinweg 20, 2333 CR Leiden, Pays-Bas
8.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bisoprolol Apotex 1,25 mg (PVC/PCTFE): BE458915
Bisoprolol Apotex 1,25 mg (PVC/PVDC): BE458924
Bisoprolol Apotex 2,5 mg (PVC/PCTFE): BE458933
Bisoprolol Apotex 2,5 mg (PVC/PVDC): BE458942
Bisoprolol Apotex 3,75 mg (PVC/PCTFE): BE458951
Bisoprolol Apotex 3,75 mg (PVC/PVDC): BE458960
Bisoprolol Apotex 5 mg (PVC/PCTFE): BE458977
Bisoprolol Apotex 5 mg (PVC/PVDC): BE458986
Bisoprolol Apotex 7,5 mg (PVC/PCTFE): BE459004
Bisoprolol Apotex 7,5 mg (PVC/PVDC): BE459013
Bisoprolol Apotex 10 mg (PVC/PCTFE): BE459022
Bisoprolol Apotex 10 mg (PVC/PVDC): BE459031
9.
DATE
DE
PREMIERE
L’AUTORISATION
AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT
DE
Date de première autorisation : xx/xxxx
Date du dernier renouvellement : xx/xxxx
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Date de mise à jour du texte : xx/xxxx
Date d’approbation du texte : 05/2014
14